JP5760010B2 - 1−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−B]ピリジン−7−イルオキシ)−フェニル]−尿素および関連化合物ならびに治療におけるそれらの使用 - Google Patents
1−(5−tert−ブチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[2−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−B]ピリジン−7−イルオキシ)−フェニル]−尿素および関連化合物ならびに治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
RASタンパク質は、増殖因子、サイトカインおよびホルモン受容体の下流である小分子グアニンヌクレオチド結合タンパク質である。これらの細胞表面受容体は、グアニンヌクレオチド交換因子(GNEF)と称されるタンパク質を活性化し、これはRASタンパク質上のGDPをGTPに交換し、RAS活性化を刺激する。GTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)と称される他のタンパク質は、RASの内因性GTPアーゼ活性を刺激し、それによりGTP加水分解を促進し、RASをその不活性型GDP結合状態に戻す。活性型RASは、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)、RAFファミリーのタンパク質キナーゼ、およびRalグアニンヌクレオチド交換因子をはじめとする数種類のエフェクタータンパク質に結合する。次にこれらのエフェクターが、細胞増殖、老化、生存および分化を制御するシグナル伝達経路の活性を調節する。哺乳動物には、HRAS、KRASおよびNRASと称される3種類のRAS遺伝子があり、これらは重複するが非保存的な機能を果たす。
活性型RASタンパク質は、RAFファミリーのタンパク質をはじめとする数種類の下流エフェクターを活性化する。3種類のRAFタンパク質:ARAF、BRAFおよびCRAFがある。活性型RAFは、MEKと称される第2のタンパク質キナーゼをリン酸化および活性化し、これが次にERKと称される第3のタンパク質キナーゼをリン酸化および活性化する。ERKは、多数の細胞質/核基質をリン酸化し、それにより、増殖、生存、分化および老化などの細胞プロセスを調節する。
Niculescu-Duvaz et al., 2006(WO 2006/043090 A1)には、41〜43頁に以下のクラスの化合物が記載されている。化合物は、癌の治療、特に突然変異型BRAF癌の治療に有用なBRAF阻害剤として記載されている。
一実施形態では、癌は甲状腺癌である。
一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。
一実施形態では、癌は精上皮腫である。
一実施形態では、癌は骨髄異形成症候群(MDS)である。
一実施形態では、癌は肺癌である。
一実施形態では、癌は肺腺癌である。
一実施形態では、癌は肝臓癌である。
一実施形態では、癌は白血病である。
一実施形態では、癌は急性骨髄性白血病(AML)である。
一実施形態では、癌は黒色腫である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。
一実施形態では、癌は腎臓癌である。
一実施形態では、癌は乳癌である。
一実施形態では、癌は卵巣癌である。
一実施形態では、癌は胆管癌である。
一実施形態では、癌は神経膠腫である。
(A) 1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシモチーフ:
-Rは独立に、-H、-Me、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;
-Rは、フェニル環のメタ位またはパラ位に位置する]。
一実施形態では、-RBは独立に、-Hまたは-Meである。
一実施形態では、-RBは独立に、-Hである。
一実施形態では、-RBは独立に、-Meである。
一実施形態では、-RBは独立に、-Fまたは-Clである。
一実施形態では、-RBは独立に、-Fである。
一実施形態では、-RBは独立に、-Clである。
明確にするために別々の実施形態との関連で説明されている本発明の特定の特徴はまた、単独の実施形態において組み合わせで提供することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために単独の実施形態との関連で説明されている本発明の種々の特徴はまた、別々に、またはいずれかの好適な下位組み合わせで提供することもできる。可変基(例えば、-J-、-R、-RA、-RB等)により表される化学基に関する実施形態のすべての組み合わせは、本発明により具体的に包含され、そのような組み合わせが安定化合物(すなわち、単離、特徴付け、および生物学的活性について試験することができる化合物)である化合物を包含する程度までそれぞれすべての組み合わせが個別かつ明示的に開示されているのとまったく同様に、本明細書中に開示されている。また、そのような可変基を説明する実施形態に列挙された化学基のすべての下位組み合わせもまた、本発明に具体的に包含され、それぞれすべてのそのような化学基の下位組み合わせが本明細書中に個別かつ明示的に開示されているのとまったく同様に、本明細書中に開示されている。
本発明の一態様は、実質的に精製された形態の、かつ/または実質的に混入物を含まない形態の、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。
一部の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体型、光学異性体型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型、エピマー型、アトロプ異性体型、立体異性体型、互変異性型、立体配座型、またはアノマー型で存在することができ、そのようなものとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:シス型およびトランス型;E型およびZ型;c型、t型およびr型;エンド型およびエキソ型;R型、S型およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;(+)型および(-)型;ケト型、エノール型、およびエノラート型;シン型およびアンチ型;向斜型および背斜型;α型およびβ型;軸型および赤道型;舟形、いす形、ねじれ形、封筒形、および半いす形;ならびにそれらの組み合わせ(本明細書中、以下では、「異性体」(または異性体形)と総称される)。
化合物の対応する塩(例えば、製薬上許容される塩)を調製し、精製し、かつ/もしくは取り扱うことが、都合がよいかまたは望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19で考察されている。
化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、かつ/もしくは取り扱うことが、都合がよいかまたは望ましい場合がある。「溶媒和物」との用語は、本明細書中では従来の意味で用いられ、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)および溶媒の複合体を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上水和物と称される場合がある(例えば、一水和物、二水和物、三水和物等)。
本発明の化合物の化学合成法は、本明細書中に説明されている。これらの方法および/または他の周知の方法は、本発明の範囲内に入る追加の化合物の合成を容易にするために、公知の方式で改変し、かつ/または適合させることができる。
本発明の一態様は、本明細書中に記載されたIP化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)に関する。
本明細書中に記載された化合物は、例えば、癌(例えば、突然変異型RAS癌)の治療において有用である。
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、本明細書中に記載されたIP化合物に関する。
本発明の別の態様は、治療での使用のための医薬品の製造における、本明細書中に記載されたIP化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の本明細書中に記載された治療上有効量のIP化合物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、治療方法に関する。
一実施形態では、治療は、癌の治療である。
癌、例えば、膀胱、乳房、結腸/直腸(例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌癌)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮癌)の癌;
リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、またはバーキットリンパ腫;
骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病;
間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;
中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫;
黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);角化棘細胞腫(keratoctanthoma);甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫。
一実施形態では、癌は甲状腺癌である。
一実施形態では、癌は結腸直腸癌である。
一実施形態では、癌は精上皮腫である。
一実施形態では、癌は骨髄異形成症候群(MDS)である。
一実施形態では、癌は肺癌である。
一実施形態では、癌は肺腺癌である。
一実施形態では、癌は肝臓癌である。
一実施形態では、癌は白血病である。
一実施形態では、癌は急性骨髄性白血病(AML)である。
一実施形態では、癌は黒色腫である。
一実施形態では、癌は膀胱癌である。
一実施形態では、癌は腎臓癌である。
一実施形態では、癌は乳癌である。
一実施形態では、癌は卵巣癌である。
一実施形態では、癌は胆管癌である。
一実施形態では、癌は神経膠腫である。
状態を治療することの文脈において本明細書中で用いる場合、「治療」との用語は、一般的に、いくぶんかの所望の治療効果が達成される(例えば、状態の進行の阻害)、ヒトまたは動物(例えば、獣医学での適用の場合)の治療および療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の症状の軽減、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防対策としての治療(すなわち、予防)もまた含まれる。例えば、まだ状態を発症していないが、状態を発症するリスクを有する患者との使用は、「治療」との用語に包含される。
「治療」との用語には、例えば、逐次的または同時に、2種以上の治療または療法が組み合わされる、併用治療および併用療法が含まれる。例えば、本明細書中に記載された化合物はまた、併用療法で、例えば、他の薬剤(例えば、細胞毒性薬、抗癌剤等)と組み合わせて用いることもできる。治療および療法の例としては、限定するものではないが、化学療法(例えば、薬物、抗体(例えば、免疫療法でのように)、プロドラッグ(例えば、光力学治療、GDEPT、ADEPT等でのように)をはじめとする活性薬剤の投与);手術;放射線療法;光力学治療;遺伝子治療;および食餌制限が挙げられる。
本明細書中に記載されたIP化合物はまた、例えば、候補宿主が対象となる化合物を用いた治療から恩恵を受ける可能性が高いか否かを決定するために、in vitroアッセイの一部分として用いることもできる。
本発明の一態様は、以下の要素を含むキットに関する:(a)例えば好ましくは、好適な容器中に、かつ/または好適な包装を伴って提供される本明細書中に記載されたIP化合物、または本明細書中に記載されたIP化合物を含む組成物;および(b)使用説明書(例えば、化合物または組成物を投与するやり方についての説明書面)。
IP化合物またはIP化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的または局所的(すなわち、所望の作用部位に)であるか否かにかかわらず、いずれかの便利な投与経路により被験体に投与することができる。
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ(porcine)(例えば、ブタ(pig))、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ(sheep))、ウシ(bovine)(例えば、雌牛(cow))、霊長類、サル(simian)(例えば、サル(monkey)または類人猿(ape))、サル(monkey)(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(ape)(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであり得る。
IP化合物を単独で投与することが可能であるが、当業者に周知の1種以上の他の製薬上許容される成分と共に、本明細書中に記載された少なくとも1種のIP化合物を含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)としてIP化合物を提示するのが好ましく、他の製薬上許容される成分としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、添加剤、充填剤、緩衝剤、保存料、抗酸化剤、滑沢剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤化剤)、マスキング剤、着色剤、香料、および甘味料。製剤は、他の活性薬剤(例えば、他の治療剤または予防剤)をさらに含むことができる。
IP化合物およびIP化合物を含む組成物の適切な投与量は患者毎に異なり得ることが、当業者には理解されるであろう。最適な投与量の決定は、一般的に、治療効果のレベルと、いずれかのリスクまたは有害副作用とのバランスを取ることを含むであろう。選択された投与量レベルは、限定するものではないが、以下のものをはじめとする種々の要因に依存するであろう:特定のIP化合物の活性、投与経路、投与時期、IP化合物の排出速度、治療の持続期間、組み合わせて用いる他の薬物、化合物および/または物質、状態の重症度、ならびに患者の生物種、性別、年齢、体重、状態、全般的健康状態、および既往歴。一般的に、投与量は、実質的に有害な(harmful、deleterious)副作用を引き起こさずに、所望の効果をもたらす作用部位での局所濃度を達成するために選択されるものであるが、IP化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の裁量の範囲内にあるであろう。
反応のためのすべての出発物質、試薬および溶媒は、試薬グレードであり、購入したままで用いた。クロマトグラフィー溶媒は、HPLCグレードであり、さらなる精製を行なわずに用いた。反応は、Merckシリカゲル60 F-254薄層プレートを用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によりモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(0.015〜0.040mm)またはディスポーザブルIsolute Flash SiおよびSi IIシリカゲルカラムで行なった。分離用TLCは、Macherey-Nagel [809 023]プレコーティングTLCプレートSIL G-25 UV254またはAnaltech [2015]プレコーティング分離用TLCプレート(2000μm、UV254)のいずれかで行なった。LCMS分析は、以下の溶媒系を用いて、Micromass LCT/Waters社Alliance 2795 HPLCシステムと、Discovery 5μm(C18, 50mm×4.6mm i.d.)カラム(Supelco社)で、22℃の温度にて行なった:溶媒A:メタノール;溶媒B:0.1%ギ酸(水中)、流速1mL/分。勾配は、10%A/90%B(0〜0.5分)から出発し、続いて10%A/90%Bから90%A/10%B(0.5分〜6.5分)、および90%A/10%Bで10分まで維持した。10〜10.5分で勾配を10%A/90%Bに戻し、濃度を12分まで維持した。UV検出は254nmで行ない、イオン化は陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレーであった。分子量スキャン範囲は、50〜1000であった。サンプルは、1mg/mL(DMSOまたはメタノール中)で、部分ループフィルにて3μL注入した。NMRスペクトルは、DMSO-d6においてBruker Advance 500 MHz分光計で記録した。
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-(1-N-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル尿素(AA-01)
1-(3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-(1-N-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)尿素(AA-02)
1-(3-tert-ブチル-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-(1-N-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)尿素(AA-03)
1-(3-tert-ブチル-1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-フルオロ-4-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)フェニル)尿素(AA-04)
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)ナフタレン-1-イル)尿素(BB-01)
1-(1-N-p-トリル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-N-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)ナフタレン-1-イル)尿素(BB-02)
1-(1-N-p-トリル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1-N-メチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル-オキシ)フェニル)尿素(XX-02)
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)-2-フルオロフェニル)尿素(XX-03)
1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)-フェニル]-尿素(XX-01)
1-[5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルオキシ)-フェニル]-尿素(XX-04)
生物学的方法 - アッセイA - DELFIAキナーゼアッセイ
下記のプロトコールに従って行なったキナーゼアッセイにより、化合物を評価した。
EGTA=エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(Sigma E3889)。
4950μLのDKBと50μLの2.5mg/mL GST-MEKストックを併せる(40μLあたり1mgのMEKとする)。続いて、22.5μLのB-RAFを加え、40μL当たり約0.2μLのB-RAFとする。
4950μLのDKBと50μLの2.5mg/mL GST-MEKストックを併せる(40μLあたり1mgのMEKとする)。ブローアウト(BO)および空ベクター(EV)対照のために、これを500μL用いる。
100mMストック、500μMに希釈し、アッセイ中最終濃度100μMとする。
100mMストック、薬物プレートにおいてDMSO中10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003、および0.0001mMに希釈し、アッセイ中100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、および0.001μM濃度とする。
リン酸化MEK1/2(phospho-MEK)(CST #9121S)、DELFIAアッセイバッファー(AB)にて1:1000希釈。使用前に、室温にて30分間、AB中で抗体をプレインキュベートする。
抗ウサギ-Eur標識二次抗体(Perkin Elmer #AD0105)、DELFIAアッセイバッファー(AB)にて1:1000希釈。使用前に、室温にて30分間、AB中で抗体をプレインキュベートする。(一次抗体と二次抗体とは一緒にインキュベートした)。
0.1%Tween20(水中)。
DELFIAアッセイバッファー(Perkin Elmer #4002-0010)。
DELFIA増強(enhancement)溶液(Perkin Elmer #4001-0010)。
96ウェルグルタチオンコーティング黒色プレート(Perbio #15340)。
1. 5%ミルク(TBS中)を用いて1時間、ウェルを予めブロッキングする.
2. 200μL TBSでウェルを3回洗浄する.
3. すべての阻害剤(試験化合物)、DMSO対照、および任意により他の対照化合物に対して、40μLのDKB1を加える.
4. BOウェルおよびEVウェルに、40μLのDKB2を加える.
5. 所望のプレート配置に従って、0.5μL/ウェルの阻害剤(試験化合物)を添加する.
6. ビヒクル対照ウェルに、0.5μL DMSOを添加する.
7. BOウェルおよびEVウェルに、2μL B-RAFを添加する.
8. 振盪しながら室温で10分間、阻害剤(試験化合物)と共にプレインキュベートする.
9. 500μM ATPストック(DKB中)を10μL加えて、100μMのアッセイ濃度とする.
10. TopSealを用いてプレートを密閉し、振盪しながら45分間室温でインキュベートする.
11. 200μL 0.1%Tween20/水でプレートを3回洗浄し、反応を終了させる.
12. 50μL/ウェルの抗体混合液を加え、振盪しながら室温で1時間インキュベートする.
13. 200μL 0.1%Tween20/水でプレートを3回洗浄する.
14. 1ウェル当たり100μLのDELFIA増強溶液を加え、ホイルで覆い、振盪しながら室温で30分間インキュベートする.
15. ユーロピウム法を用いて、Victorで測定する.
Y = Bottom + [ Top - Bottom ] / [ 1 + 10^((LogEC50 - X) * HillSlope) ]
(式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である)。この手順により導かれたIC50は、飽和とゼロ効果プラトーとの途中の対照蛍光値(%)をもたらす薬物濃度である。通常は、3回の独立したアッセイを行ない、平均IC50を報告する。
以下のプロトコールに従って行なった細胞ベースアッセイを用いて、化合物を評価した。
96ウェルプレートで、99μLの培地に突然変異型BRAF WM266.4細胞を16,000細胞/ウェル播種する。
1. 細胞に1μLの阻害剤(試験化合物)を加える(合計1μLの溶液).
2. 37℃で6時間、試験化合物と共に細胞をインキュベートする.
3. すべてのウェルから溶液をアスピレートして除去する.
4. ウェル当たり100μLの4%ホルムアルデヒド/0.25%Triton X-100 PBSを用いて細胞を固定する.
5. プレートを4℃にて1時間インキュベートする.
6. 固定溶液をアスピレートして除去し、300μL TBS/ウェルを加える.
7. プレートを4℃にて一晩静置する.
1. 200μL PBS/ウェルでプレートを2回洗浄する.
2. 100μLの5%乾燥ミルク(TBS中)でブロッキングする.
3. プレートを37℃にて20分間インキュベートする.
4. 0.1%Tween/H2Oを用いてプレートを2回洗浄する.
5. 50μLの3μg/mL一次抗体pERK(Sigma M8159)(5%ミルク粉末/TBSで希釈)を各ウェルに加える.
6. プレートを37℃にて2時間インキュベートする.
7. 0.1%Tween/H2Oを用いてプレートを3回洗浄する.
8. 50μLの0.45μg/mLユーロピウム標識抗マウス二次抗体(Perkin Elmer)を各ウェルに加える.
9. プレートを37℃にて1時間インキュベートする.
10. 0.1%Tween/H2Oを用いてプレートを3回洗浄する.
11. 100μLの増強溶液(Perkin Elmer)を各ウェルに加える.
12. プレートを室温で約10分間静置し、続いて穏やかに振盪する.
13. Victor2を用いて、ユーロピウム時間分解蛍光を測定する.
14. 0.1%Tween/H2Oを用いてプレートを2回洗浄する.
15. 200μL/ウェルの溶液を添加することにより、BCA(Sigma)を用いてタンパク質濃度を測定する.
16. プレートを37℃にて30分間インキュベートする.
17. 570nmでの吸光レベルをプレートリーダーで測定する.
Y = Bottom + [ Top - Bottom ] / [ 1 + 10^((LogEC50 - X) * HillSlope) ]
(式中、Xは濃度の対数であり、Yは応答である)。この手順により導かれたIC50は、飽和とゼロ効果プラトーとの途中の対照蛍光値(%)をもたらす薬物濃度である。通常は、3回の独立したアッセイを行ない、平均IC50を報告する。
細胞株(例えば、WM266.4およびA375M黒色腫細胞株;SW620結腸直腸癌細胞株)を、10%ウシ胎児血清を添加したDMEMまたはRPMI1640中、10%CO2水飽和雰囲気下で37℃にて通常通りに培養する。コンフルエントに達する前に継代培養(3〜5日間隔)することにより、培養を指数増殖相で維持する。5mLの市販のトリプシンEDTAを用いて80cm2組織培養フラスコから回収することにより、単一細胞懸濁液を調製する。5分後、剥がれた細胞を5mLの完全補充培養培地と混合し、遠心してペレットにする(1000rpm、7分間)。上清をアスピレートして除去した後、細胞ペレットを10mLの新たな培地に再懸濁し、19ゲージ注射針を通して全量を5回出し入れすることにより、細胞を完全にばらばらにする。血球計算盤を用いて、細胞濃度を測定する(1/10希釈)。細胞懸濁液を10,000〜40,000細胞/mLに希釈することにより、実施する試験の回数に対して少なくとも2倍過剰量を与える好適な体積(典型的には100〜200mL)を調製し、プログラム可能な8連ペリスタポンプを用いて96ウェルプレートに100μL/ウェルを分注して、1000〜4000細胞/ウェルとし、第12列はブランクにする。プレートをインキュベーターに24時間戻し、細胞を再び接着させる。
SW620ヒト結腸直腸癌細胞(突然変異型RAS、7×107)またはA375Mヒト黒色腫細胞(突然変異型BRAF、107)を、メスCrl:CD1-Foxn1nu無胸腺マウスの右脇腹に懸濁液(0.2mL)として皮下接種する。腫瘍体積の階層化された割り当て(allocationi)に従って、群を治療に割り振った。試験化合物を用いた治療は、細胞投与後11〜14日目に始めた。強制経口投与のために、懸濁液(DMSO:水=1:19(v/v)、10mL/kg)を投与した。対照動物には、同じ投与量のビヒクル(DMSO:水=1:19(v/v))を投与した。試験化合物を用いた治療は、1日1回24用量、継続した。
数種類の本発明の化合物、ならびに数種類の比較化合物についてのデータを、下記で説明した通りに図4〜10に示す。データにより、突然変異型BRAF細胞株もしくは突然変異型RAS細胞株についての選択性または選択性の欠如が示される。
数種類の本発明の化合物、ならびに数種類の比較化合物についての異種移植データを、図11〜19に示す。
本発明および本発明が関わる技術分野の技術水準を完全に説明ならびに開示するために、多数の特許および刊行物を本明細書中で引用している。これらの参考文献の完全な引用を、以下に提示する。これらの参考文献のそれぞれが、個々の参考文献が参照により組み入れられることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、本明細書中の開示にその全体が参照により組み入れられる。
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Claims (35)
- -R A が独立して-H、-Me、-F、または-Clである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -RAが独立に-Hである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -RAが独立に-Meである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -RAが独立に-Fである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- -RAが独立に-Clである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
- ヒトまたは動物体の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 突然変異型RAS癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 以下の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物:
膵臓癌;甲状腺癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群(MDS);肺癌;肝臓癌;白血病;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫。 - 濾胞性甲状腺癌、または未分化甲状腺乳頭癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 肺腺癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 急性骨髄性白血病(AML)の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 以下の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物:
突然変異型RAS膵臓癌;突然変異型RAS甲状腺癌;突然変異型RAS結腸直腸癌;突然変異型RAS精上皮腫;突然変異型RAS骨髄異形成症候群(MDS);突然変異型RAS肺癌;突然変異型RAS肝臓癌;突然変異型RAS白血病;突然変異型RAS黒色腫;突然変異型RAS膀胱癌;突然変異型RAS腎臓癌;突然変異型RAS乳癌、突然変異型RAS卵巣癌、突然変異型RAS胆管癌、または突然変異型RAS神経膠腫。 - 突然変異型RAS濾胞性甲状腺癌、または突然変異型RAS未分化甲状腺乳頭癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 突然変異型RAS肺腺癌の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 突然変異型RAS急性骨髄性白血病(AML)以下の腫瘍の治療方法で使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 突然変異型RAS癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 以下の腫瘍の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用:
膵臓癌;甲状腺癌;結腸直腸癌;精上皮腫;骨髄異形成症候群(MDS);肺癌;肝臓癌;白血病;黒色腫;膀胱癌;腎臓癌;乳癌、卵巣癌、胆管癌、または神経膠腫。 - 濾胞性甲状腺癌、または未分化甲状腺乳頭癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肺腺癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 急性骨髄性白血病(AML)の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 以下の腫瘍の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用:
突然変異型RAS膵臓癌;突然変異型RAS甲状腺癌;突然変異型RAS結腸直腸癌;突然変異型RAS精上皮腫;突然変異型RAS骨髄異形成症候群(MDS);突然変異型RAS肺癌;突然変異型RAS肝臓癌;突然変異型RAS白血病;突然変異型RAS黒色腫;突然変異型RAS膀胱癌;突然変異型RAS腎臓癌;突然変異型RAS乳癌、突然変異型RAS卵巣癌、突然変異型RAS胆管癌、または突然変異型RAS神経膠腫。 - 突然変異型RAS濾胞性甲状腺癌、または突然変異型RAS未分化甲状腺乳頭癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 突然変異型RAS肺腺癌の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 突然変異型RAS急性骨髄性白血病(AML)の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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