MX2007004480A - Quinoxalinas como inhibidores b raf. - Google Patents

Quinoxalinas como inhibidores b raf.

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MX2007004480A
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Brian Aquila
Timothy Pontz
Mei Su
Paul Lyne
Les Dakin
Stephanos Ioannidis
Stephen Lee
Tracey Deegan
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos quimicos de la formula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora B Raf y por consiguiente son utiles por su actividad anti-cancer, y por lo tanto en metodos para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal. La presente invencion tambien se refiere a procesos para la fabricacion de compuestos quimicos, a composiciones farmaceuticas que los contienen, y a su uso en la fabricacion de medicamentos para utilizarse en la produccion de un efecto anti-cancer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Description

QUINOXALINAS COMO INHIBIDORES B RAF Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos químicos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora B-Raf y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cáncer, y en métodos de tratamiento del cuerpo humano o de un animal. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos compuestos químicos, o composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Antecedentes de la Invención La trayectoria de la cinasa regulada por cinasa de proteína Ras, Raf, MAP/señal extracelular (MEK) clásica, cinasa regulada por señal extracelular (ERK) juega un papel importante en la regulación de una variedad de funciones celulares que dependen del contexto celular, incluyendo proliferación, diferenciación, supervivencia, inmortalización y angiogénesis (tal como se puede apreciar en la publicación Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62). En esta trayectoria, elementos de la familia Raf son reclutados en la membrana de plasma al momento del enlace a Ras cargada con trifosfato de guanosina (GTP) que da como resultado la fosforilación y activación de proteínas Raf.
Las Rafs activadas posteriormente fosforilan y activan MEKs, las cuales a su vez fosforilan y activan ERKs. Al momento de la activación las ERKs se transubican del cictoplasma al núcleo dando como resultado la fosforilación y regulación de la actividad de factores de transcripción tales como Elk-1 y Myc. La trayectoria Ras/Raf/MEK/ERK ha sido reportada como que contribuye al fenotipo tumorigénico induciendo a la inmortalización, crecimiento independiente de factor de crecimiento, insensibilidad a señales de inhibición de crecimiento, capacidad de invadir y metástasis, estimulación de angiogénesis e inhibición de apoptosis (tal como se puede apreciar en la Publicación Kolch y asociados, Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 de Abril, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm). De hecho, la fosforilación ERK se mejora en aproximadamente 30% de todos los tumores humanos (Hoshino y asociados, Oncogene, 1999, 18, 813-822). Este puede ser un resultado de la sobre-expresión y/o mutación de los elementos clave de la trayectoria. Se han reportado tres isoformas de cinasa de proteína de serina/treonina Raf, Raf-1 /c-Raf, B-Raf y A-Raf (está revisado en la Publicación de Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40), cuyos genes se considera que tienen surgimiento a partir de la duplicación del gen. Los tres genes Raf se expresan en la mayoría de los tejidos con una expresión de alto nivel de B-Raf en tejido neuronal y A-Raf y en tejido urogenital. Los elementos de la familia Raf altamente homólogos tienen traslape, aunque distintas actividades bioquímicas y funciones biológicas (Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). La expresión de los tres genes Raf es requerida para un desarrollo de múrido normal sin embargo se requiere que tanto c-Raf y B-Raf completen la gestación. Los ratones B-Raf -/-mueren en E12.5 debido a la hemorragia vascular originada por la apoptosis incrementada de células endoteliales (Wojnowski y asociados, Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf se reporta como la isoforma importante implicada en la proliferación celular y el objetivo primario del Ras oncogénico. La activación de las mutaciones sin sentido somáticas, han sido identificadas exclusivamente para B-Raf, las cuales ocurren con una frecuencia del 66% en melanomas cutáneos malignos (Davies y asociados, Nature, 2002, 417, 949-954) y también se encuentran en un amplio rango de cánceres humanos, incluyendo pero sin limitarse a tumores de tiroides papilar (Cohén y asociados, J. Nati. Cáncer Inst., 2003, 95, 625-627), colangiocarcinomas (Tannapfel y asociados, Gut, 2003, 52, 706-712), cánceres de colon y ovario (Davies y asociados, Nature, 2002, 417, 949-954). La mutación más frecuente en B-Raf (80%) es un ácido glutámico para la sustitución de valina en la posición 600. Estas mutaciones incrementan la actividad de cinasa basal de B-Raf y se considera que desacoplan la señalización Raf/MEK/ERK de la transmisiones de proliferación de corriente ascendente, incluyendo Ras y la activación del receptor de factor de crecimiento que da como resultado la activación constitutiva de ERK. Las proteínas B-Raf mutadas se transforman en células NIH3T3 (Davies y asociados, Nature, 2002, 417, 949-954) y melanocitos (Wellbrock et al., Cáncer Res., 2004, 64, 2338-2342) y también han mostrado ser esenciales para la viabilidad y transformación de célula de melanoma (Hingorani y asociados, Cáncer Res., 2003, 63, 5198-5202). Como un conductor clave de la cascada de señalización Raf/MEK/ERK, B-Raf representa probablemente el punto de intervención en los tumores que dependen de esta trayectoria. La Solicitud de AstraZeneca No. WO 00/07991 describe ciertos compuestos de benceno-1 ,3-aminocarbonilo, los cuales son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y varias interleucinas, en particular IL-1. Los inventores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que ciertos compuestos benceno-1,3-aminocarbonilo son potentes inhibidores B-Raf y por consiguiente se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásticas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un substituyente sobre carbono, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilod.6, alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxid.ß, alcanoilod.6, alcanoiloxiC?.6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N- (alquilod^amino, alcanoilaminoC?.6, N-(alquiloC1.6)carbamoilo, N.N-íalquilod.ß carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, C?.6alcoxicarbonilo, C?.6alcoxicarbonilamino, N-(alquiloC?. 6)sulfamoilo, N,N-(alqu¡loC?.6)2sulfamoilo, d.6 alquilsulfonilamino, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 puede ser substituido opcionalmente en carbono por uno o más de R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; n es seleccionado de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Z es -C(0)NH-, -NHC(O)- ó -CH2NH-; R2 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6, alqueníloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxiC?-6, alcanoiloC?_6, alcanoiloxiC-i-ß, N-(alqu¡loC?.6)amino, N,N-(alquiloC?.6)2amino, alcanoilaminod-6, N-(alquiloC1.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, . 6alcoxicarbonilo, N-(alquilod.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2sulfamoilo, d-ßalquilsulfonilamino, carbociclilo-R14- c heterociclilo-R 15 en donde puede ser substituido opcionalmente sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; R3 es seleccionado de halo, hidroxi, metilo, metoxi o hidroximetilo; X es -NR18C(O)-, -NR19- ó -NR20CH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6, alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxiC?.6l alcanoilod.6l alcanoilox¡d-6. N-(alquiloC1.6)amino, N,N-(alquiloC1.6)2amino, alcanoilaminoC?.6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC-|. 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, d. 6alcoxicarbonilo, N-(alquilod.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2sulfamoilo, d.6 alquilsulfonilamino, carbociclilo-R 21 heterocíclilo-R .2'2 en donde R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno del otro opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R23; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R24; R18, R 9 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilod-6, alcano¡loC?_6 alquilsulfoniloC?.6, alcoxicarboniloCi.ß, carbamoilo, N-(alquiloC?-6)carbamoilo, y N,N-(alquilod-6)carbamoilo, en donde R18, R19, R20, pueden ser independientemente uno del otro opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R25; R12, R16, R23 y R25 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloCi.ß alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxid-6, alcanoiloC?.6, alcanoiloxiC?.6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquiloC?.6)2amino, alcanoilaminoC?.6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC1.6)2carbamoilo, alquiloS(O)aC?-6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilod.6, N-(alquiloC?.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?.6)2Sulfamoilo, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R26- o heterociclilo-R27-; en donde R12, R16, R23 y R25 pueden ser cada uno independientemente substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R28, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R 0, R11, R14, R15, R21, R22, R26 y R27 son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -N(R31)C(O)-, -C(O)N(R32)-, -S(O),-, -SO2N(R33)- o -N(R3 )SO2-; en donde R30, R3 , R32, R33, y R34 son hidrógeno y alquilod.6 y s es 0-2; Rs R 13 R 17 R 24 29 son seleccionados independientemente de alquiloCi-ß, alcanoiloC?.6, alquilsulfoniloC?-6, alcoxicarbonilod.6, carbamoilo, N-(alquiloC?. 6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)carbamoilo, bencilo, nciloxicarbonilo, benzoilo fenilsulfonilo; R28 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfam oilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticame nte aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea N-(5-{[3- (dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenilo)quinaxolina-6-carboxamida. Por consiguiente, la presente invención proporciona un comp uesto de la fórmula (I) la cual es un compuesto de la fórmula (la): (la) en donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6 alqueniloC2.6, alquiniloC2-6, alcox¡d.6, alcanoiloC?-6, alcanoiloxid-6- N-(alquiloC?-6)amino, N,N- (alquilod.6)2amino, alcanoilaminoC?.6, N-íalquilod-ßJcarbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)2carbamoilo, alquiloS(O)ad-6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarboniloC?.6, alcoxicarbonilam¡noC?.6, N-(alquilod-6)sulfamoilo, N,N-(alquilod.6)2sulfamoilo, alqu¡lsulfonilaminoC?.6, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R13; n es seleccionado de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -C(O)- ó -CH2-; R2 es seleccionado de hidrógeno halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilod-6, alqueniloC2.6l alquiniloC2.6, alcoxiCi.e, alcanoilod.6, alcanoilox¡d-6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquilod-6)2amino, alcanoilaminoC?-6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarboniloC?-6, N-(alquiloC1.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2sulfamoilo, alquílsulfonilaminod-6, carbociclilo-R14- o heterociclilo-R15-; en donde R2 puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R17; R3 es seleccionado de halo, hidroxi, metilo, metoxi o hidroximetilo; X es -NR18C(O)-, -NR19- ó -NR20CH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilod-6, alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxiC .6, alcano¡lod_6, alcanoiloxiC?-6, N-(alquilod_6)am¡no, N,N-(alquilod.6)2amino, alcanoilaminoCi-e, N-(alquilod.6)carbamoilo, N,N-(alquilod- 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilod.6, N-(alquiloC?.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC . 6)2sulfamoilo, d-ßalquilsulfonilamino, carbociclilo-R 21 heterociclilo-R 22 . en donde R R£ Re R' R£ son independientemente uno del otro opcíonalmente substituido sobre carbono por uno o más de R23; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R24; R18, R19 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilod.6, alcanoilod.6 alquilsulfoniloCi.ß, alcoxicarboniloC?-6, carbamoilo, N-íalquilod-ßJcarbamoilo, y N,N-(alqu¡lod-6)carbamoilo, en donde R18, R19, R20, pueden ser independientemente cada uno opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R25; R12, R16, R23 y R25 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6 alqueniloC2.6, alquiniloC2-6> alcoxiC?.6, alcanoiloC?.6, alcanoiloxid-6- N-(alquiloC1.6)amino, N,N-(alquiloC?-6)2amino, alcanoilaminoC?.6, N-(alqu¡lod-6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)2carbamoilo, alquiloS(O)aC1.6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilod.6, N-(alquiloC?.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC1.6)2sulfamoilo, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R - o heterociclilo-R ,2'7 en donde R ¿, R1b, R¿ y R" pueden ser cada uno independientemente substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R28, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R 0, R11, R14, R15, R21, R22, R26 y R27 son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -N(R31)C(O)-, -C(O)N(R32)-, -S(O)s-, -SO2N(R33)- o -N(R34)SO2-; en donde R30, R31, R32, R33, y R34 son hidrógeno y alquilod.6 y s es 0-2; Rs R 13 ,17 R 24 R 29 son seleccionados independientemente de alquiloC?.6, alcanoilod.6, alquilsulfoniloC?.6, alcoxicarboniloC?.6, carbamoilo, N-(alquilod. 6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo fenilsulfonilo; R28 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, eti Isulfon ilo , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea N-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenilo)quinaxol¡na-6-carboxamida. Los compuestos de la fórmula (la) son compuestos de la fórmula (I), por consiguiente, a menos que se manifieste lo contrario todos los aspectos de la presente invención que se refieren a compuestos de la fórmula (I) también se refieren a compuestos de la fórmula (la). En la presente especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas únicamente para la versión de cadena recta, y las referencias a grupos de alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo" son específicos únicamente para la versión de cadena ramificada. Por ejemplo, el término "alquiloCi-6" incluye alquiloC?_4, alquiloC?.3, propilo, isopropilo y t-butilo. Aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilod-ß" que incluye fenilalquiloC?.4, bencilo, 1 -feniletilo y 2-fen iletilo . El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Cuando se eligen substituyentes opcionales de "uno o más" grupos, quedará entendido que la presente definición incluye todos los substituyentes que son elegidos de uno de los grupos específicos o los substituyentes que son elegidos de dos o más grupos específicos. Un "heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 4 a 12 átomos de los cuales al menos se elige un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual, al menos que se especifique lo contrario, puede ser carbono o nitrógeno enlazado con nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por -C(O)-, y un átomo de azufre de anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar S-óxidos. Los ejemplos de valores adecuados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolid inilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido. Un ejemplo particular del término "heterociclilo" es pirazolilo. En un aspecto de la presente invención un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, y puede a menos que se especifique lo contrario ser un carbono o nitrógeno enlazado, un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los óxidos-S. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene de 3 a 12 átomos; en donde un grupo -CH2- puede ser reemplazado opcionalmente por -C(O)-. Particularmente, el término "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene de 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores adecuados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetral inilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Un ejemplo particular de "carbociclilo" es fenilo.
Un ejemplo de "alcanoiloxid_6" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarboniloC?.6" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxid.6" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilaminoC?.6" incluyen formamido, acetamido, y propionilamido. Los ejemplos de "alquilS(O)aC -6 en donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metiisulfinilo, eti Isulf in i lo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos "alcanoiloC?.6" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(alquiloC?-6)amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquiloC1.6)2amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilod.6" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquiníloC2.6" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquiloC?. 6)sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "N-(alquiloC?.6)2Sulfamoilo son N,N- (dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "N-(alquiloC?.6)carbamoilo" son N-(alquiloC?. )carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquiloC?.6)2carbamoilo" son N,N-(alquiloC1.4)2carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "alquilsulfoniloCiV son mesilo, eti Isu Ifoni lo e isopropilsulfonilo. Los ejemplos de "alquilsulfonilaminod.6" son mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonilamino. Los ejemplos de "alcox¡carbonilaminoC?-6" son metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención, es por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención, el cual es lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácido, por ejemplo, con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención, la cual es lo suficientemente acida, es una sal de metal álcali, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que produce un catión fisiológicamente aceptable por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirálicos y/o centros isoméricos geométricos (E- y Z- isómeros), y quedará entendido que la presente invención comprende todos de dichos diastereoisómeros ópticos e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora B-Raf. La presente invención se refiere además a cualesquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora B-Raf. Y también quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Quedará entendido que comprende todas de dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora B-Raf. Los valores particulares de grupos variables son como se indica a continuación. Dichos valores pueden utilizarse cuando es apropiado con cualesquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o en lo sucesivo. Quedará entendido posteriormente que, cuando se describen valores particulares, con la excepción de Y y Z, las cuales se refieren a la fórmula (la) y (I) respectivamente, estos valores particulares se refieren tanto a compuestos de la fórmula (I) y la fórmula (la). El anillo A es carbociclilo. El anillo A es heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R9. El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de alquiloC?.6. El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de metilo o t-butilo. El anillo A es fenilo, pirazolilo, benzimidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodíoxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, pirimidinilo, imidazolilo, indolilo, pirrolilo o pirazinilo; en donde dicho pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo pueden ser substituidos opcionalmente sobre nitrógeno mediante un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de alquilod-6- El anillo A es fenilo, pirazolilo, benzimidazolilo, piridilo, tienilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 2, 3-dihidro- 1 -benzofuranílo, pirimidinilo, ¡midazolilo, indolilo, pirrolilo o pirazinilo; en donde dicho pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo pueden ser substituidos opcionalmente sobre nitrógeno mediante un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de alquilod-6- El anillo A es fenilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, 2, 3-dih id ro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-ilo, pirimidin-4-ilo, pi ri midin-5-i lo , imidazol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, pi rrol-2-i I o o pirazin-2-ilo; en donde dicho pirrol-2-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo o ¡midazol-2-ilo pueden ser substituidos opcionalmente sobre nitrógeno mediante un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de metilo o t-butilo. El anillo A es fenilo, pirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-ilo, pirimidin-5-ilo, imidazol-2-ilo, ¡ndol-4- ¡lo, indol-7-ilo, pirrol-2-i lo o pirazin-2-ilo; en donde dicho pirrol-2-ilo, pirazol-5-ilo o ímidazol-2-ilo pueden ser substituidos opcionalmente sobre nitrógeno mediante un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de metilo o t-butilo. El anillo A es fenilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, metilpirazol-5-ilo, 1 -t-butilpirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, 2 , 3-d i hidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, pirimidin -4 -ilo, pirimidin-5-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, metilpirrol-2-ilo o pirazin-2-ilo. El anillo A es fenilo, 1 -t-butilpirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2, 3-d ihidro- 1 -benzofuran-7-ilo, pirimidin-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, metilpirrol-2-ilo o pirazin-2-ilo. R1 no es N,N-(alquiloC?.6)2amino. R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquiloC?-6 alquiniloC2.6, alcox¡C?.6, alcanoiloC?-6, N, N-(alquilod.6)2amino, alcanoilaminod-6, alquiloS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, alcoxicarboniloC?-6, N,N-(alquiloC?.6)2Sulfamoilo, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; R ,12 es seleccionado de halo, ciano, hidroxi, alquiloC 1-6> alcoxid.e, carbociclilo-R26- o heterociclilo-R27-; en donde R12 puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R28; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; ,10 D R11 , D R2"6 y R¿' son un enlace directo; R29 es alquiloC?.6; R28 es seleccionado de hidroxi y metilo. R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquilod.6 alcox¡d_6, alcanoiloC?.6, N,N-(alquiloC?.6)2amino, alcanoilaminod.6, alquiloS(O)aC?.6 en donde a es 0, alcoxicarbonilaminoC?.6, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; en donde R12 es seleccionado de halo, ciano, alquilod.6 o carbociclilo-R26-; R10, R11, y R26 son un enlace directo; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, yodo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etinilo, propinilo, 3,3-dimetilprop-1 -in-1 -ilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, acetilo, 2,2-dimetilpropionilamino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, metiltio, mesilo, N,N-dimetilsulfamoilo, mesilamino, t-butoxicarbonilamino, ciclopropilo-R10, ciclobutilo-R10-, tienilo-R 1-, pirrolilo-R11, piridilo-R11, pi perid i nilo-R11 - , morfolino-R11-, tiazolilo-R11- o tetrahidro-2H-piranilo-R11; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; R12 es seleccionado de fluoro, ciano, hidroxi, metilo, metoxi, ciclopropilo-R26-, ciclopentilo-R26-, fenilo-R26-, pirrolidinilo-R27-, piperazinilo-R27 - o pirazolilo-R27-; en donde R12 puede ser substituido opcionalmente sobre carbono por uno o más R28; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R10, R11, R26 y R27 son un enlace directo; R29 es metilo; R28 es seleccionado de hidroxi y metilo. R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, acetilo, dimetilamino, acetilamino, metiltio, t-butoxicarbonilamino, mesilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, tiazolilo o tetrahidropiranilo; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; en donde R12 es seleccionado de fluoro, ciano, metilo o fenilo. R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, yodo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, 3, 5-dimetilpirazol-1 -ilmetilo, etilo, 1- metil-1 -cianoetilo, propilo, isopropilo, t-butilo, (1-hidroxiciclopentil)etinilo, ciclopropiletinilo, 3-hidroxiprop-1-in-1-il, 3-(1 -metilpiperazin-4-il)prop-1 -in-1 -il, 3-(ciclopentil)prop-1-in-1-ilo, 3,3-dimetilprop-1 -in-1 -il, benciloxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, metiltio, difluorometiltio, mesilo, dimetilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, acetilo, N,N-dimetilsulfamoilo, acetilamino, t-butoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropionilamino, mesilamino, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, 1 -cianociclobutilo, 1-ciano-tetrahidro-2H-piran-4-i lo , tien-2-ilo, pi r rol- 1 -ilo, 2,5-dimetilpirrol-1 -ilo, pirid-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, morfolíno y piperidin-1 -ilo. R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, cianometilo, 1-metil-cianoetilo, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, metiltio, acetilo, 1 -cianociclobutilo, 1 -cianotetrahidropiranilo, 1 -cianociclopropilo, tien-2-ilo, pirrol- 1 -¡lo, pirid-3-i lo , 2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilo, benciloxi o acetilamino, mesilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino. n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. n es 0. n es 1. n es seleccionado de 2; en donde los valores de R pueden ser los mismos o diferentes. Y es -C(O)-.
Y es -CH2-. Z es -C(O)NH-. Z es -NHC(O)-. Z es -CH2NH-. Z es -C(O)NH- ó -CH2NH-. R2 es seleccionado de hidrógeno o halo. R2 es seleccionado de hidrógeno o bromo. R2 es seleccionado de hidrógeno. R3 es seleccionado de halo, metilo o metoxi. R3 es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi.
R3 es seleccionado de metilo. X es -NR18C(O)-. X es -NHC(O)-. X es -NR19-. X es -NH-. X es -NR20CH2-; X es -NHCH2; X es -NHC(O)-, -NH- o -NHCH2-. R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquiloC?.6l N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquiloC1.6)2amino o heterociclilo-R22-; en donde R4, R5, R6, R7 y R8 independientemente uno del otro pueden ser substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R23; en donde R23 es seleccionado de hidroxi, amino, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquilod. examino o heterociclilo-R27-; y R22 y R27 son seleccionados de un enlace directo. R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquiloC?-6- R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, metilo, metilamino, etilamino, propilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propilamino o morfolino-R22-; en donde R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente cada uno opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más R23; en donde R23 es seleccionado de hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino, morfolino-R27- o piperidin-1 -il-R27-; R22 y R27 son seleccionados de un enlace directo. R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno o metilo. R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados de hidrógeno, cloro, metilo, 3-(piperidin-1 -il)propilamino, 2-hidroxietilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2- (morfolino)etilamino, metilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-(2-metilaminoetil)amino, morfolino, 3-aminopropilamino o N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino. R4, R5 y R6 son hidrógeno. R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo. R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, cloro, metilo, 3-(piperidin-1-il)propilamino, 2-hidroxietilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(morfolino)etilamino, metilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-(2-metilaminoetil)amino, morfolino, 3-aminopropilamino o N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino. R4, R5 y R6 son hidrógeno y R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la) en donde: El anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquilod-6 alcoxiC?.6, alcanoilod.e, N,N-(alquiloC1.6)2amino, alcanoilaminoC?-6, alquiloS(O)aC?_6 en donde a es 0, alcoxicarbonilaminoC?.6, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; R12 es seleccionado de halo, ciano, alquilod.6 o carbociclilo-R26-; R10, R11 y R26 son un enlace directo; n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -C(O)- ó -CH2-; R2 es seleccionado de hidrógeno, halo, R2 es seleccionado de hidrógeno o bromo; R3 es seleccionado de halo, metilo o metoxi; X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilod-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea N-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinazolina-6-carboxamida. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente ¡nvención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: El anillo A es un carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquiloC?.6 alquiniloC2.6, alcoxid.6, alcanoiloCi-e, N.N-íalquilod-e amino, alcanoilaminod.6, alquiloS(O)aC?.6 en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilaminod.6, N,N-(alquiloC1.6)2sulfamoilo, alquilsulfonilaminoC?-6, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 pueden ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más R12; n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Z es -C(O)NH-, -NHC(O)- ó -CH2NH-; R2 es seleccionado de hidrógeno, halo, R3 es seleccionado de halo, metilo o metoxi; X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquiloC?.6, N-íalquilod-eJamino, N,N-(alquiloC?.6)2amino o heterociclilo-R22-; en donde R4, R5, R6, R7 y R8 pueden ser independientemente cada uno substituido opcionalmente sobre carbono por uno o más R23; R9 es seleccionado de alquiloC?.6; R12 es seleccionado de halo, ciano, hidroxi, alquiloC?-6-alcoxiC?.6, carbociclilo-R26- o heterociclilo-R27-; en donde R 2 puede ser substituido opcionalmente sobre carbono por uno o más R28; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R23 es seleccionado de hidroxi, amino, N-(alquilod.6)amino, N,N-(alquiloC?.6)2amino o heterociclilo-R27-; R10, R11, R22, R26 y R27 son un enlace directo; R28 es seleccionado de hidroxi y metilo. R29 es alquiloC?.6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando el compuesto no sea N-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6- carboxamida. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la), en donde: El anillo A es fenilo, 1 -t-butilpirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tien-2-ilo, 2, 3-dih id ro- 1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-ilo, pirimidi n-5-i lo , 1-metilimidazol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, 1 -metilpirrol-2-ilo o pirazin-2-ilo; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, etilo, ispropilo, t-butilo, trifluorometilo, cianometilo, 1 -metil-cianoetilo, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, metiltio, acetilo, 1-cianociclobutilo, 1 -cianotetrahidropiranilo, 1-cianociclopropilo, tien-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirid-3-ilo, 2-metil-1 ,3-tiazol-4-ilo, benciloxi o acetilamino, mesilamino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino; n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Y es -C(O)- ó -CH2-; R2 es seleccionado de hidrógeno o bromo, R3 es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi; X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-; R4, R5, y R6 son hidrógeno y R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando el compuesto no sea N-(5-{[3- (dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida. Por consiguiente en un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (la), en donde: El anillo A es fenilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1 -t-butilpirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid -4-i I o , tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, 2 , 3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-ilo, piri midin-4-i lo , pirimidin-5-ilo, 1 -metilimidazol-2-ílo, indol-4-ilo, i ndol-7-i lo, 1-meti lpirrol-2-i lo o pirazin-2-ilo; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, yodo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, 3, 5-dimetilpirazol-1 -ilmetilo, etilo, 1-metil-1 -cianoetilo, propilo, isopropilo, t-butilo, (1-hidroxiciclopentil)etinilo, ciclopropiletinilo, 3-hidroxiprop-1-in-1-ilo, 3-(1-metilpiperazin-4-il)prop-1-in-1-ilo, 3-(ciclopentil)prop-1-i n- 1 -ilo, 3,3-dimetilprop-1 -in-1 -ilo, benciloxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, propoxi, ispropoxi, butoxi, isobutoxi, metiltio, difluorometiltio, mesilo, dimetilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, acetilo, N,N-dimetilsulfamoilo, acetilamino, t-butoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropionilamino, mesilamino, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, 1 -cianociclobutilo, 1-ciano-tetrahidro-2H-píran-4-i lo , tien-2-ilo, pirrol- 1 -ilo, 2,5-dimetilpirrol-1 -ilo, pirid-3-ilo, 2- metiltiazol-4-ilo, morfolino y piperidin-1 -ilo; n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Z es -C(O)NH-, -NHC(O)- ó -CH2NH-; R2 es seleccionado de hidrógeno o bromo, R3 es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi; X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, cloro, metilo, 3-(piperidin-1 -il)propilamino, 2-hidroxietilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2- (morfolino)etilamino, metilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-(2-metilaminoetil)amino, morfolino, 3-aminopropilamino o N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando el compuesto no sea N-(5-{[3- (dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos de la presente invención son cualesquiera de los Ejemplos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos de la presente invención son cualesquiera de los ejemplos 18, 27, 31, 36, 38, 51, 70, 71, 72, 75 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el proceso (cuando las variables son, a menos que se especifique lo contrario, tal como se define en la fórmula (I)) comprende: El proceso a) para compuestos de la fórmula (la) en donde Y es -C(O)- o un compuesto de la fórmula (I) en donde Z es -C(O)NH-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (II) con un ácido de la fórmula (lll): (III) o un derivado ácido activado del mismo; El proceso b) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR18C(O)- y R18 es hidrógeno o alquilod-ß; hacer reaccionar una amina de la fórmula (IVa) (para compuestos de la fórmula (la)) ó (IV) (para compuestos de la fórmula (I)): (IVa) (IV) con un ácido de la fórmula (V): o un derivado de ácido activado del mismo; El proceso c) para compuestos de la fórmula (la) en donde Y es -CH2- o (I) en donde Z es -CH2NH-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VI): en donde G es un grupo desplazable; El proceso d) para compuestos de la fórmula (la) en donde Y es -CH2- o (I) en donde Z es -CH2NH-; hacer reaccionar una amina de la fórmula (Vil): en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (VIII): (VIII) El proceso e) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR19- y R19 es hidrógeno o alquilod.6; hacer reaccionar una amina de la fórmula (IXa) (para compuestos de la fórmula (la)) o (IX) (para compuestos de la fórmula (I)): (IXa) (IX) con un compuesto de la fórmula (X): (X) en donde L es un grupo desplazable El proceso f) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR19- y R19 es hidrógeno o alquilod-ß; hacer reaccionar una amina de la fórmula (Xla) (para compuestos de la fórmula (la)) o (XI) (para compuestos de la fórmula (I)): ( (Xla) (XI) en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (Xll): El proceso g) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR20CH2-R20 es hidrógeno o alquilod-ß; hacer reaccionar una amina de la fórmula (Xllla) (para compuestos de la fórmula (la)) o (Xlll) (para compuestos de la fórmula (I)): (R' (Xllla) (XIII) con un compuesto de la fórmula (XIV): (XIV) en donde G es un grupo desplazable; El proceso h) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR20CH2- en donde R20 es hidrógeno o alquilod-ß; hacer reaccionar la amina de la fórmula (Xlll) (para compuestos de la fórmula (I) o (Xllla) para compuestos de la fórmula (la) con un compuesto de la fórmula (XVI): en donde L es un grupo desplazable Proceso i) para compuestos de la fórmula (I) en donde Y es -CH2-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (XVII): (XVII) Proceso j) para compuestos de la fórmula (I) (únicamente) en donde Z es -NHC(O)- haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII): o un derivado activado del mismo; con un compuesto de la fórmula (XIX): (XIX) y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. L es un grupo desplazable, en donde los valores adecuados para L son por ejemplo, un halo, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo. G es un grupo desplazable, en donde los valores adecuados para G son por ejemplo, un halo, por ejemplo, un cloro, bromo o yodo; tosilo o mesilo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como se indica a continuación. Proceso a) y Proceso b) y Proceso j) Aminas de la fórmula (II) y ácidos e la fórmula (lll) y aminas de la fórmula (IV) y ácidos de la fórmula (V) y aminas de la fórmula (XIX) y ácidos de la fórmula (XVIII), se pueden acoplar juntos en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Los reactivos de acoplamiento de péptido estándares conocidos en la técnica se pueden emplear como reactivos de acoplamiento adecuados, o por ejemplo, carbonildiimídazole y diciclohexil-carbodiimida, opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidínopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo, trietilamina, piridina, o 2,6-di-a/?fa/ -piridinas tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-fer-butilpipdina. Los solventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, benceno, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura dentro del rango de -40 a 50°C. Los derivados de ácido activados adecuados incluyen haluros de ácido, por ejemplo, cloruros de ácido, esteres activos, por ejemplo, esteres de pentaflúorofenilo. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas, es bien conocida en la técnica, por ejemplo, pueden hacerse reaccionar en la presencia de una base, tal como los que se describen anteriormente, y en un solvente adecuado, tal como los que se describen anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura dentro del rango de -40 a 50°C. Las aminas de la fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1: Esquema 1 Condiciones como Las aminas de la fórmula (IV) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2: Esquema 2 En donde L es un grupo desplazable tal como se definió anteriormente. Los ácidos de la fórmula (XVIII) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3: Esquema 3 Condiciones como Desprotección ( (XVIII) Los compuestos de la fórmula (lia), (lll), (IVa), (XVIIIa), (XIX) y (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden ser preparados a través de procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso c) y Proceso g) Compuestos de la fórmula (II) y (VI) y compuestos de la fórmula (Xlll) y (XIV) pueden hacerse reaccionar juntos en solventes tales como DMF ó CH3CN en la presencia de una base tal como K2CO3 ó Cs2CO3. La reacción normalmente requiere condiciones térmicas dentro del rango de 50°C a 100°C. El compuesto (Xlll) puede prepararse a través del proceso señalado para el compuesto (IV), pero en donde R18 se ha substituido por R20. Los compuestos de la fórmula (VI) y (XIV) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse a través de procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso d), Proceso e) y Proceso f) Compuestos de la fórmula (Vil) y (VIII) y compuestos de la fórmula (IX) y (X) y compuestos de la fórmula (XI) y (Xll) se pueden hacer reaccionar juntos mediante química de acoplamiento utilizando un catalizador y un ligando adecuado, tal como Pd2(dba)3 y BINAP respectivamente, y una base adecuada tal como rer-butóxido de sodio. La reacción normalmente requiere condiciones térmicas con frecuencia dentro del rango de 80°C a 100°C. Los compuestos de la fórmula (Vil) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 4: Esquema 4 Condiciones como El compuestos (IX) puede prepararse a través del proceso señalado para el compuestos (IV), pero en donde R18 es substituido por R19. Los compuestos de la fórmula (XI) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5: Esquema 5 Condiciones de III) proceso a) Condiciones de (Xla) (VI) proceso c) Compuestos de la fórmula (Vlla), (VIII), (X), (Xla) y (Xll) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse a través de procesos estándar conocidos en la técnica. Proceso h) y Procesos i) Compuestos de la fórmula (XV) y (XVI) y compuestos de la fórmula (II) y (XVII) son solventes tales como THF o 1 ,2-dicloroetano en la presencia de un agente de reducción tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. El compuestos (XV) puede prepararse a través del proceso señalado para el compuesto (IV) pero en donde R18 es substituido por hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (XVI) y (XVII) son compuestos comerclalmente disponibles, o son conocidos en la literatura o pueden prepararse mediante procesos estándar conocidos en la técnica. Se podrá apreciar que ciertos de los diversos substituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención, pueden introducirse mediante reacciones de substitución aromática estándar o generarse a través de modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos antes mencionados, y están incluidos en el aspecto del proceso de la presente invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un substituyente por medio de una reacción de substitución aromática, reducción de substituyentes, alquilación de substituyentes y oxidación de substituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en las artes químicas. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Fríedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones Friedel Crafts; y la introducción de un grupo de halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se podrá apreciar que en algunas de las reaccione mencionadas en la presente invención puede ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable y los métodos de protección adecuados son conocidos para los expertos en la técnica. Los grupos de protección convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver la publicación de T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente ¡nvención.
Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o r-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, o un aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores varías necesariamente con la elección del grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa se puede eliminar un grupo acilo tal como un grupo r-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o un ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario, es por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual puede eliminarse mediante tratamiento con un alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variarán con la elección de grupo de protección. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo pueden eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal álcali, por ejemplo, litio o hidróxido de sodio. Como alternativa un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación a través de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi, es por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo, un grupo de metilo o etilo, el cual puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo f-butilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como un ácido trifluoroacético, por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos de protección pueden eliminarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis, utilizando técnicas convencionales conocidas en las artes químicas. Tal como se manifestó anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad anti-cáncer la cual se considera que surge de la actividad inhibidora B-Raf del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando los procedimientos que se establecen a continuación: Ensayo ELISA B-Raf in vitro La actividad de la cinasa de proteína His-B-Raf tipo natural purificada, recombinante se determina in vitro utilizando un formato de ensayo de ensayo inmunoabsorbente enlazado por enzimas (ELISA), el cual mide la fosforilación de la MEK1 derivado de His (sin etiqueta) purificado, humano recombinante, de substrato B-Raf. La reacción utilizó 2.5 nM B-Raf, 0.15 µM MEK1 y 10 µM de trifosfato de adenosina (ATP) en 40 mM de sal hemisódica de ácido ?/-(2-Hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico (HEPES), 5 mM de 1 ,4-Ditio-DL-treitilo (DTT), 10 mM de MgCI2, 1 mM de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y 0.2 M NaCI (amortiguador 1x HEPES), con o sin compuesto en concentraciones diversas, en un volumen de reacción total de 25 µl en placas de 384 depósitos. B-Raf y el compuesto se incubaron previamente en un amortiguador 1 x HEPES durante 1 hora a una temperatura de 25°C. Las reacciones se iniciaron con la reacción de MEK1 y ATP en amortiguador 1 x HEPES y se incubaron a una temperatura de 25°C durante 50 minutos y las reacciones se detuvieron mediante la adición de 10 µl EDTA (concentraciones finales de 50 mM) en amortiguador 1 x HEPES. 5 µl de la mezcla de ensayo se eluyó posteriormente 1:20 en 50 mM EDTA en amortiguador 1 x HEPES, se transfirió a placas de enlace de proteína de alto nivel color negro de 384 depósitos que se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C. Las placas se lavaron en solución salina amortiguada con tris que contiene 0.1% Tween 20 (TBST), se bloquearon con 50 µl Superbloc (Pierce) durante 1 hora a una temperatura de 25°C, se lavaron en TBST, se incubaron con 50 µl de anticuerpo anti-fosfo-MEK policlonal de conejo (Cell Signaling) y eluido 1:1000 en TBS durante 2 horas a una temperatura de 25°C, lavado con TBST, incubado con 50 µl de anticuerpo enlazado con peroxidasa aberrada de anti-conejo de becerro (Cell Signaling) diluido en 1:2000 en TBS durante 1 hora a una temperatura de 25°C y lavado con TBST. Se agregaron 50 µl de substrato de peroxidasa fluorogénico (Quantablu-Pierce) y después de la incubación se agregó durante 45 a 60 minutos, 50 µl QuantabluSTOP (Pierce). Se detectó el producto fluorescente azul a una excitación de 325 nm y la emisión 420 nm utilizando un reactor de placa TECAN Ultra. Los datos se graficaron y se calcularon con IC50s utilizando Excel Fit (Microsoft). Cuando se probaron en el ensayo in vitro anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron actividad menor a 30 µM. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados: De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente del mismo tal como se definió anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula, inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o mediante infusión), una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o una crema o para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse en una forma conveniente utilizando excipientes convencionales.
El compuesto de la fórmula (I) normalmente será administrado a un animal de sangre caliente en una dosis de unidad dentro del rango de 1 a 1000 mg/kg, y normalmente esto proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Se emplea preferentemente una dosis diaria dentro del rango de 10 a 100 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración particular, y la severidad de la enfermedad que este siendo tratada. Por consiguiente, la dosis óptima puede determinarse a través del especialista que este tratando con cualquier paciente en particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia. Hemos descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son agentes anti-cáncer efectivos cuya propiedad se considera que surge de sus propiedades inhibidoras B-Raf. Por consiguiente se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en tratamiento de enfermedades o condiciones médicas transmitidas solas o en parte mediante B-Raf, es decir, los compuestos pueden ser utilizados para producir un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente que necesita de dicho tratamiento. Por lo tanto los compuestos de la presente invención, proporcionan un método para tratar cáncer caracterizada por la inhibición de B-Raf, es decir, los compuestos pueden utilizarse para producir un efecto anti-cáncer transmitido solo o en parte mediante la inhibición de B-Raf. Dicho compuesto de la presente invención, se espera que posea un amplio rango de propiedades anti-cáncer tal como activación de mutaciones en B-Raf que han sido observadas en muchos cánceres humanos, incluyendo pero sin limitarse a, melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cánceres de colon, ovario y pulmón. Por lo tanto se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Además se espera que un compuesto de la presente ¡nvención posea actividad contra un rango de leucemias, malignidades de linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas. En particular los compuestos de la presente invención se espera que disminuyan de manera conveniente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. Más particularmente dichos compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, se espera que inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con B-Raf, especialmente los tumores que dependen de manera significativa de B-Raf para su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, algunos tumores de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. Particularmente los compuestos de la presente invención, son útiles en el tratamiento de melanomas. Por lo tanto de acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente para utilizarse en la forma de un medicamento. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente ¡nvención, se proporciona un método para producir un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se definió en la presente invención anteriormente. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió en la presente invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de ?/-(5-{[3- (dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de ?/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ?/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ?-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de ?/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende ?/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende A/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. En un aspecto adicional de la presente ¡nvención se proporciona una composición farmacéutica que comprende A/-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenil)quínoxalina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas y tumores sólidos primarios y recurrentes de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. El tratamiento inhibidor B-Raf definido anteriormente, puede aplicarse como una terapia sola o puede comprender, además del compuesto de la presente invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Dicha quimioterapia puede ¡ncluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumor: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en oncología médica, tal como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambusil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluoroacilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosa de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo, antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tipo taxol y taxotero); e inhibidores de tspoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas tipo etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrogenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores descendentes de receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas LHRH o agonistas LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestogenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de función receptora de activador de plasminogeno de urocinasa); (iv) inhibidores de función de factor de crecimiento, por ejemplo, tales como inhibidores que incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores MEK, inhibidores de cinasa de tirosina, e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la cinasa de tirosina de la familia EGFR tales como ?/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), ?/-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, ([por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que trabajan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de vß3 de integrina y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a los objetivos descritos anteriormente, tales como ISIS, un antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia genética, incluyendo por ejemplo, métodos para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, métodos GDEPT (terapia pro-fármaco de enzimas dirigida a genes) tales como los que utilizan diaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitroreductasa bacteriana y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; (ix) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo, métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células de tumor del paciente, tal como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófago, métodos para disminuir la anérgia de célula-T, métodos que utilizan células inmune transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, métodos para utilizar líneas celulares de tumor transfectadas con citocina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos; (x) inhibidores de ciclo celular que incluyen por ejemplo, inhibidores CDK (por ejemplo, flavopiridol) y otros inhibidores de los puntos de revisión del ciclo celular (por ejemplo, cinasa de punto de revisión); inhibidores de cinasa aurora y otras cinasas implicadas en mitosis y regulación de citocinesis (por ejemplo, quinesinas mitóticas); e inhibidores de desacetilasa de histona; y (xi) antagonistas de endotelina, incluyendo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B y antagonistas de endotelina A y B; por ejemplo, ZD4054 y ZD1611 (WO 96 40681), atrasentan y YM598. Dicho tratamiento en conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, en secuencias o separada de los componentes del tratamiento individuales. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del rango de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del rango de dosificación adecuado. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vivo e in vitro para la evaluación de los efectos de inhibidores de B-Raf en animales de laboratorio tales como cabras, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. En las otras composiciones, procesos, métodos, usos y características de fabricación de medicamentos farmacéuticos anteriores, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la presente invención aquí descritos también son aplicables. Ejemplos La presente invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos sin limitación en los cuales, a menos que se manifieste lo contrario: (i) las temperaturas se proporcionan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura dentro del rango de 18 a 25°C; (ii) soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600- 4000 Pascáis; 4.5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC y los tiempos de reacción se proporcionan únicamente para ilustración; (iv) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones satisfactorias y/o datos de espectro de masa; (v) las porciones se proporcionaron únicamente para ilustración y no son necesariamente las que se pueden obtener a través de los desarrollos del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requería más material; (vii) cuando se proporcionaron, los datos RMN en la forma de valores delta para protones de diagnóstico mayores, proporcionados en parte por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, se determinaron en 400 MHz utilizando sulfóxido de dimetilo de perdeuterio (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique lo contrario; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; unidades Sl y símbolos se utilizan; (viii) las proporciones de solventes se proporcionan en términos de volumen: volumen (v/v); y (¡x) los espectros de masa se corrieron con una energía de electrones de 70 volts de electrones en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; en donde la ionización indicada se llevó a cabo mediante impacto de electrones (El), bombardeo de átomo rápidos (FAB) o electrorocío (ESP); los valores para m/z se proporcionan; generalmente únicamente se reportan los iones que indican la masa de origen; y amenos que se indique lo contrario, los iones de masa cuantificados son (MH) + ; (x) en donde se describe una síntesis como siendo análoga a la que se describe en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son los equivalentes de proporción milimolar a los que se utilizaron en el ejemplo previo; (xi) se han utilizado las siguientes abreviaturas: HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluranio hexafluorofosfato; THF tetrahidrofurano; DMF ?/,?/-dimetilformamida; EtOAc acetato de etilo; Pd2(dba)3 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) BINAP ( + /-)-2 , 2'-Bis(d if enilf osf i no)- 1,1'-bi naftilo DIEA ?/,?/-diisopropiletilamina; DCM díclorometano; y DMSO dimetiisulfóxido; (xii) "ISCO" se refiere a cromatografía de columna instantánea de fase normal utilizando cartuchos de gel de sílice empacados previamente de 12 g y 40 g utilizados de acuerdo con la instrucción de los fabricantes obtenida de ISCO, Ine, 4700 superior street Lincoln, NE, EUA; y Eiemplo 1 ?/-(2-Metil-5-([3-(metilt¡o)benzoillamino)fenil)quinoxalina-6-carboxamida Se agregaron clorhidrato de ?/-(5-Amino-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Método 4; 100 mg, 0.317 mmol), ácido 3-(metiltio)benzoico (59 mg, 0.348 mmol), HATU (145 mg, 0.380 mmol), DMF anhidro (2 ml) y DIEA (275 µL, 1.585 mmol) a un frasco de centelleo de 20 ml. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 25°C. Se agregó lentamente agua (10 ml) hasta precipitar el producto. El precipitado resultante se lavó con agua (10 ml), se aisló y secó durante la noche en un horno de vacío a una temperatura de 70°C para producir el compuesto del título 98:4 mg, (73%) en la forma de un sólido. RMN: 2.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.17 (d, 2H), 10.32 (d, 2H); m/z: 429. Ejemplos 2 a 75 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del ejemplo 1 utilizando clorhidrato ?/-(5-amino-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Método 4) y el SM adecuado. En algunos casos, se requirió purificación adicional (fluido supercrítico y/o HPLC de preparación de fase inversa).
Ejemplo 76 ?/-(5-(r3-(1-Ciano-1-metiletinbenzo¡namino)-2-fluoro fe nil)quinoxalina-6-carboxamida Una solución de ácido quinoxalina-6-carboxílico (141 mg, 0.81 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml), se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora. Los componentes volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. Al residuo resultante en DMF (3 ml), se le agregó DIEA (0.28 ml, 1.60 mmol) y ?/-(3-amino-4-fluorofenil)-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (Método 57; 118 mg, 0.40 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O y los orgánicos se lavaron con H2O y se secaron (MgSO (s)). El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC de preparación para producir 75.0 mg del compuesto del título. (42.0%) RMN (300 MHz): 10.63 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88-8.19 (m, 3H), 7.50-7.86 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 1.76 (s, 6H); m/z 454.
Ejemplos 77 a 80 Los siguientes compuestos se prepararon a través del procedimiento del ejemplo 76, utilizando el SM adecuado y el ácido quinoxalina-6-carboxílico.
Ejemplo 81 3-(1-Ciano-1-metiletil)-A/-r4-metil-3-(auinoxalin-6- ilamino)fenillbenzamida Se combinaron ?/-(3-Amino-4-metilfenil)-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (Método 60; 0.150 g, 0.51 mmol), 6-bromoquinoxalina (0.109 g, 0.51 mmol), Pd2(dba)3(0.024 g, 0.026 mmol), BINAP (0.032 g, 0.051 mmol), y rer-butóxido de sodio (0.147 g, 1.53 mmol) en tolueno (3 ml) en un tubo sellado bajo una atmósfera de argón y se calentaron a una temperatura de 100°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra diatomácea, se concentró y purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. RMN (300 MHz): 10.24 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.77-7.90 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.45 (dd, 1.98, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); m/z 422. Eiemplo 82 ?/-(2-Metil-5-fí3- (trifluorometil)bencillamino)fenil)quinoxalina-6-carboxamida Clorhidrato de ?/-(5-Amino-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Método 4; 0.080 g, 0.253 mmol), 3-(trifluorometil)benzaldehído (0.044 g, 0.253 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.059 g, 0.278 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) y se dejó agitar durante 5 horas a una temperatura de 25°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. RMN (300 MHz): 10.05 (s, 1H), 8.94-9.05 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.10-8.22 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.05 (s, 3H); m/z 437. Eiemplo 83 Se preparó el siguiente compuesto a través del procedimiento del ejemplo 82, utilizando el SM adecuado y clorhidrato de ?/-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida (Método 65).
Eiemplo 84 A/-(5-ff(1-re?-Butil-3-metil-1 -/-pirazol-5-il)carbonillamino)-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida Se combinaron clorhidrato ?/-(5-Amino-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Método 4; 0.080 g, 0.253 mmol), cloruro de 1-fer-butil-3-metil-1 H-pirazole-5-carbonilo (0.071, 0.351 mmol) y trietilamina (0.115 ml) 0.759 mmol) en 4 ml de DCM anhidro y se dejó agitar durante 1 hora a una temperatura de 25°C. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. RMN (300 MHz): 10.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.01 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.24-8.36 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); m/z 443. Eiemplo 85 2.3-Dimetil-?/-(2-metil-5-rr3-(trifluorometil)benzoillamino)fenil)quinoxalina-6-carboxamida Se trató una solución de clorhidrato de ?/-(3-amino-4-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida (Método 65; 0.080 g, 0.27 mmol), ácido 2,3-dimetilquinoxalina-6-carboxílico (0.055 g, 0.27 mmol) y diisopropiletilamina (141 µl, 0.81 mmol) en 2 ml de DMF, con HATU (0.123 g, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 50°C durante 15 horas. La reacción se extinguió con H2O y se extractó con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI (sat) y posteriormente Na2SO4 (s) y se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía de preparación de fase inversa. RMN (300 MHz): 10.45 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.14-8.28 (m, 3H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.21 (s, 3H); m/z 479. Eiemplo 86 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del ejemplo 85, utilizando el SM adecuado y el Método 65.
Ejemplo 87 A/-(2-Met?l-5-[(3-n?trobenc?l)am?nolfen?l}qu?noxal?na-6-carboxamida A una solución de 50 mg (0 18 mmol) de clorhidrato de ?/-(5-am?no-2-met?lfen?l)qu?noxal?na-6-carboxam?da (Método 4, 50 mg, 0 18 mmol) y tpetilamina (35 µl) en DMF (2 ml), se le agregó 1-(bromomet?l)-3-n?trobenceno (54 mg, 0 25 mmol) y la mezcla se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas La mezcla de reacción se vertió sobre H2O (20 ml) y los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración y se lavaron con agua El solido se cromatografío sobre gel de sílice para producir 8 mg del compuesto del título RMN 10 09 (s, 1H), 9 06 (s, 2H), 8 71 (s, 1H), 8 32 (s, 1H), 8 22 (s, 2H), 8 09 (s, 1H), 7 84 (s, 1H), 7 63 (s, 1H), 6 96 (s, 1H), 669 (s, 1H), 642 (s, 2H), 442 (s, 2H), 3 31 (s, 2H), 2 08 (s, 3H), m/z 414 Eiemplo 88 ?/-(5-([3-Am?no-5-(1-c?ano-1-met?let?l)benzo?l|am?no)-2-met?lfen?l)qu?noxal?na-6-carboxam?da Se agitó durante 2 horas {3-(1-ciano-1 -metiletil)-5-[({4-metil-3-[(quinoxalin-6-ilcarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]fenil}carbamato de te r- butilo (ejemplo 44; 314 mg, 0.556 mmol) en 4 N HCl en dioxano (14 ml). El solvente se eliminó bajo presión reducida y se purificó el crudo color café sobre HPLC de preparación de fase inversa para producir 36 mg (14%) del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. RMN (300 MHz): 10.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.07-8.93 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.39-8.24 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H); 6.90-6.78 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.62 (s, 6h); m/z 464. Eiemplo 89 2-Cloro-A/-(5-{í3-(1-ciano-1-metiletil)benzoillamino}-2-metil fe nil)quinoxal¡na-6-carboxamida Se agregó ?/-(3-Amino-4-metilfenil)-3-(1 -ciano-1-metiletil)benzamida (Método 60; 0.694 g, 2.37 mmol) a cloruro de 2-cloroquinoxalina-6-carbonilo (Método 106; 0.537 g, 2.37 mmol) y trietilamina (1.65 ml, 11.85 mmol) en 30 ml de DCM y se agitó durante 1 hora a una temperatura de 25°C. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto resultante se utilizó sin purificación adicional; m/z 484. Eiemplo 90 ?M5-(r3-(1-Ciano-1-metiletil)benzoillamino}-2-metilf?nin-2-f(3-piperidin-1-ilpropil)aminolqu¡noxalina-6-carboxamida Se agregó 3-Piperidi n- 1 -ilpropan-1 -amina (1 ml) a una solución en agitación de 2-cloro-A/-(5-{[3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Ejemplo 89; 0.060 g, 0.123 mmol) en MeOH (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a una temperatura de 60°C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó mediante HPLC de semi-preparación de fase inversa. RMN (300 MHz): 10.35 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01-8.20 (m, 2H), 7.80-7.99 (m, 2H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.52-7.70 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.33-3.61 (m, 4H), 2.99-3.25 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.58-1.89 (m, 4H), 1.28-1.53 (m, 2H); m/z 590. Ejemplos 91-99 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del ejemplo 90, utilizando el SM adecuado y 2-cloro-?/-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida (Ejemplo 89).
Preparación de Materiales de Partida Método 1 (4-metil-3-nitrofenil)carbamato de fer-butilo A una mezcla de carbonato de potasio (172.33 g, 1.25 mol) en agua (700 ml) y THF (700 Ml) a una temperatura de 0°C, se le agregó una solución de 4-metil-3-nitroanilina (63.25 g, 0.41 mol) en THF (700 ml) seguido de la adición de dicarbonato de di-rer-butilo (99.78 g, 0.46 mol) en THF (700 ml). La mezcla de reacción se agitó posteriormente bajo nitrógeno y se dejó templar a una temperatura de 25°C durante 15 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna; m/z 251 [M-H]". Método 2 (3-amino-4-metilfenil)carbamato de fer-Butilo Se agitaron (4-metil-3-nitrofenil)carbamato de fer-Butilo (Método 1; 31.54 g, 0.125 mol) y 10% Pd/C (1.71 g, 1.6 mmol) en metanol (200 ml), bajo hidrógeno a una presión de 45 psi durante 90 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida para producir 26.62 del producto del título (96%); RMN (300 MHz): 8.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.74 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). Método 3 (4-metil-3-f(quinoxalin-6-ilcarbonil)aminolfenil)carbamato de fer-Butilo Una solución de (3-amino-4-metilfenil)carbamato de fer-Butilo (Método 2; 50.10 g, 0.23 mol), ácido de quinoxalina-6-carboxílico (50.10 g, 0.23 mol) y diisopropiletilamina (70 ml, 0.68 mol) en DMF (575 ml), se trató con HATU (94.3 g, 0.25 mol). La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 24 horas. La reacción se extinguió con H2O y se extractó con EtOAc. Los orgánicos se secaron con NaCI (sat) y posteriormente Na2SO (s) y se eliminaron bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir de DCM/hexanos produciendo el producto en la forma de cristales color café; m/z 379. Método 4 Clorhidrato de A/-(5-Amino-2-metilfen¡pquinoxalina-6-carboxamida A {4-metil-3-[(quinoxalin-6-ilcarbonil)amino]fenil}carbamato de fer-butilo (Método 3; 107.76 g, 0.29 mol) se le agregó 4 M HCl en dioxano. La reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 24 horas. Se agregó dos veces el volumen del éter dietílico resultante en precipitación del producto, el cual se recolectó mediante filtración de vacío para producir 72.11 g (79%); m/z 279. Método 5 4-f!úoro-3-meti!benzoato de Metilo A una solución en agitación de ácido 4-flúoro-3-metilbenzoico (5.0 g, 0.032 mol) y carbonato de potasio (9.0 g, 0.064 mol) en DMF (80 ml), se le agregó yodometano (2.4 ml, 0.038 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 15 horas. El DMF fue eliminado bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con EtOAc y H2O.
La capa orgánica se secó y el solvente se eliminó bajo presión reducida; m/z 169. Método 6 3-(bromometil)-4-clorobenzoato de Metilo Se trató una solución de 4-cloro-3-metilbenzoato de metilo (2.50 g, 13.54 mmol) y ?/-bromosuccinim?da (3.00 g, 16.93 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml), con azobisisobutironitrilo (500 mg). La solución se calentó a una temperatura de 80°C durante 4 horas, antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc) produciendo 2.70 g del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (76%); m/z 264. Métodos 7 a 11 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 6, utilizando el SM adecuado y N-bromosuccinimida.
Método 12 Éster metílico de ácido 3-Cianometi -benzoico Se agitó una suspensión de metil-3-(bromometil)benzoato (13 5 g, 58.9 mmol) y cianuro de sodio (4.33 g, 88.4 mmol) en DMF (25 ml) y agua (1 ml), a una temperatura de 75°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 ml) y se extractó con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para producir 7.2 g (70%) de un aceite incoloro. RMN: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175. Métodos 13 a 20 Los siguientes compuestos se prepararon a través del procedimiento del Método 12, utilizando el SM adecuado y cianuro de sodio.
Método 21 5-(benciloxi)isoftalato de Dimetilo A una mezcla de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo (17.3 gramos, 82.3 mmol) y carbonato de potasio (22.7 gramos, 164.6 mmol) en DMF (200 ml) se le agregó bromuro de bencilo (10.8 ml), 90.5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (750 ml) y se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se retuvo y se lavó con H2O posteriormente con salmuera y se secó. El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (25.5 g, 91.1%); RMN (300 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 3.87 (s, 6H). Método 22 Ácido 3-(Benciloxi)-5-(metoxicarbonil)benzoico A una solución de 5-(benciloxi)isoftalato de dimetilo (Método 21; 24.7 g, 82.2 mmol) en 200 ml de THF, 200 ml de metanol y 50 ml de agua, se le agregó NaOH (2.96 gramos, 74.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un tercio de su volumen original bajo presión reducida y se ajustó a un pH de 10 con 2 N NaOH. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc (75 ml) y la fase acuosa fue retenida. La fase acuosa fue acidificada con HCl concentrado hasta un pH de 2 y extractado con EtOAc, se secó y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (12.5 g, rendimiento 53.2%); RMN (300 MHz): 8.29 (s 1H), 7.82 (s, 2H), 7.26 - 7.40 (m,5H), 5.09 (s 2H), 3.88 (s, 3H). Método 23 3-(benziloxy)-5-(hidroximeti!o)benzoato de metilo A una suspensión agitada del acido 3-(benziloxy)-5- (metixicarbonilo)benzoico (Método 22;11.5 g, 40.2 mmol) y trietilamina (13.5 ml, 96.5 mmol) in DCM (200 ml) a una temperatura de 0° C se le agregó isobutilcloroformato (1.05 ml, 48.2 mmol) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó templar a una temperatura de 25° C. La mezcla de reacción se filtro sobre tierra diatomacea y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Al anhídrido mezclado crudo resultante en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (30 ml) se le agregó borohidruro de sodio (2.0 g, 52.9 mmol) durante 15 minutos. Después de agitar a una temperatura de 25° C durante 1 hora, se agregó borohidruro de sodio adicional (1g, 26.4 mmol) y la reacción se agito durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentro bajo presión reducida hasta un cuarto de su volumen original, posteriormente se diluyó con agua (100 ml) y se extractó con EtOAc (100 ml). La fase acuosa se extractó con EtOAc (5° ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y posteriormente se secaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para producir 2.9 g del compuesto del titulo; RMN (300 MHz): 7.14 - 7.66 (m 8H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.83 (s 3H). Método 24 3-(hidroximeti!o)-5-nitrobenzoato de metilo El método 24 se preparó siguiendo el procedimiento se describe en la publicación de J. MED. Che, 2003, Vol. 46, No. 19, 4050-4062; m/z 212. Método 25 3-fí(metilsulfonilo)oís1metilo)-5-nitrobenzoato de metilo A una solución de 3-(hidroximetilo)-5-nitrobenzoato de metilo (Método 24; 790 g, 3.74 mmol) y trietilamina (680 I, 4.87 mmol) en DCM se le agregó cloruro de metanosulfunilo (435 I, 5.62 mmol) a una temperatura de 0° C. El DCM se elimina bajo presión reducida y se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa HCl al 10%, salmuera, posteriormente se secó para producir 1.06 g (98%; RMN (300 MHz): 3.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H). Métodos 26 v 27 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 25 utilizando el SM adecuado y cloruro de metanusulfonilo Método 28 3-(benzi!oxy)-5-(cianometil)benzoato de metilo Se trató con 3-(benziloxy)-5- {[(metilsulfonilo)oxi]metilo}benzoato de metilo (Método 26; 2.14 g, 6.1 mmol) en DMF anhidro (40 ml) con cianuro de sodio (0.45 g, 9.2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a una temperatura de 25° C durante 1.5 horas. La reacción se diluyó en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se retuvo y se seco y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La cromatografía (silis: 20% EtOAc/hexano) produjo 0.5 gramos del compuesto del título (con un rendimiento al 30%); RMN (300 MHz): 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.26 -7.37 (m, 6H), 5.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H). Métodos 29 v 30 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 28 utilizando el SM adecuado y cianuro de sodio.
Método 31 Éster metílico de ácido 3-(1 -Ciano-1 -metiletilo)benzoico Una solución del ester metílico de acido 3-cianometil-benzoico (Método 12; 7.2 g, 41.1 mmol) en DMSO anhidro (80 ml) se trató con hidruro de sodio (60%, 4.9 g, 123.3 mmol). Posteriormente se agregó en gotas yoduro de metilo a una temperatura de 0° C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25 ° C durante 12 horas. Posteriormente la mezcla de reacción fue extinguida con agua (200 ml) y extractada con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo fue purificando medíante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para producir 5.5 g (66%) de un aceite incoloro; RMN: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203. Métodos 32 a 45 Se prepararon los siguientes compuestos a través de procedimiento del Método 31 utilizando el SM adecuado y yoduro de alquilo.
Método 46 2-(5-Form?l-2-t?enil)-2-met?lpropanon?tr?lo Se enfrió a una temperatura de -78° C una solución de 2-metil-2-(2-tienil)propanonitrilo (Método 35; 260 mg, 1.71 mmol) en THF (5.8 ml). A la reacción enfriada se le agregaron 1.26 ml de litio de fer-butilo (1 7 M solución en pentanos) en forma de gotas. La mezcla color amarillo brillante resultante se dejo agitar durante una hora antes de que se agregara DMF anhidro (0 330 ml, 427 mmol) La reacción se agitó durante 6 horas a una temperatura de -78° C antes de extinguirse a través de la adición de 25 ml acuoso saturado NH CI. La mezcla resultante se extractó con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuela se secó MgSO4 (s) y el excedente se eliminó bajo presión reducida para producir 271 mg del compuesto del titulo (88 %) en la forma de un aceite incoloro; m/z 180. Método 47 Se preparó el siguiente compuesto a través de procedimiento del Método 46 utilizando el SM adecuado.
Método 48 Acido 5-(1-Ciano-1-metiletilo)triofene-2-carboxílico Una solución de 2-(5-formjl-2-tienil)-2-metilpropanonitrilo (Método 46; 0.271 g, 1.51 mmol) 2-metil-2-propanol (7.5 ml) y 2-metil-2-buteno (4.5 ml) en forma de gotas con NaCIO2 (1.22 g, 13.60 mmol) y NaH2PO4 (1.45 g, 10.57 mmol) en H2O (7 ml) La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 25° C posteriormente se solvente fue eliminado bajo presión reducida. El producto fue lavado con NaHCO3 saturado (aq) y extractado con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (59 ml), se secaron con MgSO4 (s) y el solvente se elimino bajo presión reducida, para producir 0.265 del compuesto del titulo (90 %) en la forma de un sólido color blanco; m/z 196. Método 49 y 50 Se preparó el siguiente compuesto a través de procedimiento del Método 48 utilizando el SM adecuado.
Método 51 2-Metil-2-(6-metilpiridin-2-M)propanonitrilo Una solución de 2-fluoro-6-metilpiridina (1.000 g, 9.00 mmol) y 2-metilpropanonitrilo tolueno anhidro (30 ml) se trató con hexametildisilazida de potasio (13.5 mmol) y la reacción se sometió a refrigerio durante 1 hora antes se enfriarse a una temperatura de 25° C. Posteriormente la reacción se extinguió con NH CI acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se extractó con EtOAc (s) La fase orgánica combinada se secó con MgSO4 y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto fué purificado con gel de silis utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 5:1) para producir 0.990 g del compuesto del titulo (70 %) en la forma de un aceite incoloro; m/z 162.
Método 52 Acido 6-(1-Ciano-1-metiletil)piridina-2-carboxílico Una solución de 2-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)propanonitrilo (método 51; 0.850 g, 5.30 mmol) en piridina (50 ml) se trató con dióxido de selenio (2.64 g, 23.87 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 72 horas. La piridina se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se lavó con EtOAc (200ml) y H2O (100 ml). La fase orgánica se lavó con 1 N HCl y posteriormente se almido. La fase orgánica se secó con MgSO4 (s) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó sobre cromatografía de gel de silis utilizando un sistema ISCO (EtOAc/MeOH 10:1) para producir 0.313 g del compuesto del titulo (32 %) en la forma de un sólido color blanco; m/z 191. Método 53 3-(1-Ciano-1-meti!eti!)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)benzamida A una solución de en agitación de acido 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-benzoico (método 73; 200 mg, 1.06 mmol) in DMF (5 m) se le agregó 4-fluoro-3-nitroanilina (174 mg, 1.06 mmol), HATU (603 mg, 1.59 mmol) y DIEA (0.55 ml, 3.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a una temperatura de 25° C. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se lavaron con H2O, salmuera y se secaron con MgSO4 (s) y el solvente se eliminó bajo presión para producir 330 mg (95 %) del compuesto del titulo; m/z 328.
Método 54 y 56 Se prepararon los siguientes compuestos a través del procedimiento del Método 53 utilizando el SM adecuado y Método 73.
Método 57 ?/-(3-Amino-4-fluorofenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de cloruro de amonio (273 mg, 5.05 mmol) en H2O (5 ml) se le agregó 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-A/-(4-fluoro-3-n?trofen?l)benzam?da (método 53;330 mg, 1.01 mmol) en metanol (5 ml) y polvo de hierro (283 mg, 5.05 mmol. La solución se agitó a un temperatura de 78° C durante 1 hora posteriormente se filtró a una temperatura de 50° C. El filtrado fué recolectado y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se filtró. El filtrado se recolecto bajo presión reducida 163 mg del compuesto del titulo (54.7 %); m/z 298. Método 58 al 60 Se prepararon los siguientes compuestos a través de procedimiento del Método 57 utilizando el SM adecuado y polvo de hierro.
Método 61 4-Clorobenceno-1,3-diamina A una solución de cloruro de amonio (1.57 g, 29 mmol) y H2O (10 ml) se le agregó 2-cloro-5-nítronilína (1.0 g, 5.8 mmol) y polvo de hierro (1.62 g, 29 mmol). La solución se agitó a un temperatura de 78° C durante 1 hora, posteriormente se filtró a una temperatura de 50° C. El filtrado fue recolectado y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo de tomó en DCM y se filtró. El filtrado se recolectó y el solvente se eliminó mediante presión reducida para producir 337 mg del compuesto del titulo (41 %); m/z 143. Método 62 Se preparó el siguiente compuesto a través de procedimiento del Método 61 utilizando el SM adecuado y polvo de hierro.
Método 63 A/-(3-Amino-4-clorofenil)-4-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución en agitación de acido 3-(1 -ciano-1 -metiletilo)-benzoico (método 73; 268 mg, 1.41 mmol) en DMF (10 ml) se le agregó 4-clorobenzano-1 ,3-diamina (método 61; 337 mg, 2.36 mmol), HATU (808 mg, 2.13 mmol) y DIEA (0.74 ml, 4.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a una temperatura de 25° C. La mezcla se reacción se dividió entre EtOAc y H2O. Los orgánicos se lavaron con H2O, salmuera y fueron secados MgSO (s). El solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo 330 mg (98 %); m/z 314. Método 64 Se preparó el siguiente compuesto a través de procedimiento del Método 63 utilizando el SM adecuado y el método 73.
Método 65 Clorohidrato de A/-(3-Amino-4-metilfen¡ll)-3-(1- trifluorometiDbenzamida Se agitó ?/-(4-Metil-3-nitrofenil)-3-(trifluorometil)benzamida (método 103; 3.7 g, 11.41 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (370 mg) en metanol (20 ml), bajo H2O a una presión de 40 psi durante 3 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se filtró sobre tierra diatomacia y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se tomo en 30 ml 4 N HCl en dioxano y el solvente se eliminó bajo presión reducida del compuesto del titulo (3.66 g, 97 %); m/z 295. Método 66 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-5-hidrobenzoato de metilo 3-(benziloxy)-5-(1 -ciano-1 -metíletil)benzoato de metilo (método 36; 0.200 g, 0.65 mmol) y Pd sobre carbono al 10 % (0.020 mg) en metanol se agitó bajo 50 psi durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtro posteriormente sobre tierra diatomácea y el solvente se eliminaron bajo presión reducida RMN (300 MHz): 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.67 (s, 6H). Método 67 3-amino-5-(1 -ciano-1 -metiletiQbenzoato de metilo Se agitó bajo una presión de 50 psi durante 1 hora 3-(1-ciano-1-met¡letil)-5-nitrobenzoato de metilo (método 37; 0.068 g, 0.27 mmol) y Pd sobre carbono al 10 % (5 mg) en metanol. Posteriormente la mezcla de reacción se filtro sobre tierra diatomácea y el solvente se eliminó bajo presión reducida; m/z 249. Método 68 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-5-(dimetilamino)benzoato de metilo 3-amino-5-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoato de metilo (método 67; 290 g, 1.33 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con carbonato de potasio (550 mg, 3.99 mmol) y yodometano (420 I, 6.65 mmol). La solución se agitó a una temperatura de 80° C durante 15 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el resultante se tomo y se lavó en EtOAc (100 ml) y posteriormente con agua. Los orgánicos resultantes se secaron con NaCI (sat) y posteriormente Na2SO4 (s) y fue eliminaron bajo presión reducida hasta obtener 261 mg (80 %) de un aceite color naranja crudo; m/z 246. Método 69 3-[(fer-butoxicarbonil)aminol-5-(1-c¡ano-1-metiletil)benzoato de metilo Se agregó dicarbonato de Di-fer-butilo (69 mg, 0.215 mmol) a una solución agitada de 3-amino-5-(ciano-1-metiletílo)benzoato de metilo (método 67; 57 mg, 0.261 mmol) y carbonato de potasio (108 mg, 0.784 mmol) en THF:H2O (3:1). La mezcla de reacción se dejo en agitación durante 15 horas y se separó la capa de agua. La capa orgánica se reservó y el solvente se separo bajo presión reducida. El producto de purifico sobre gel de silis utilizando un sistema Isco hasta obtener (30 % EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del titulo (41 mg, 50 %) en la forma de un sólido color blanco; m/z 318.
Método 70 3-[bis(metilsulfonil)aminol-5-(1-ciano-1-metiletil)benzoato de metilo A una solución de 3-amino-5-(ciano-1-metiletilo)benzoato de metilo (método 67; 350 mg, 1.60 mmol) y DIEA (0.838 ml, 4.8 mmol) en DCM, se le agregó cloruro de metasulfonilo (0.310 ml, 4.0 mmol) y la mezcla se dejo en agitación durante 1 hora a una temperatura de 25° C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó con EtOAc y se lavó con 10 % HCl (aq). Los orgánicos se secaron con NaCI (sat) se eliminaron con Na2SO bajo presión reducida para producir el compuesto del título (430 mg, 72 %) en la forma de un sólido de color amarillo; RMN (300 MHz): 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 1.81 (s, 6H). Método 71 3-(acetilamino)-5-(1 -ciano-1-metiletil)benzoato de metilo A una solución de 3-amino-5-(ciano-1 -metiletilo)benzoato de metilo (método 67; 300 mg, 1.37 mmol) y trietilamina (0.210 ml, 1.51 mmol) en DCM se lavó cloruro de acetilo (0.108 ml, 1.51 mmol). La mezcla de reacción se dejo agitar durante 1 hora a una temperatura de 25° C. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se tomó en EtOAc y se lavó con 10 % HCl (aq). Las capas orgánicas se secaron con NaCI (sat) y se eliminaron con Na2SO4 bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (281 mg, 92 %); m/z 261.
Método 72 Ácido 3-lsopropi benzoico A una solución de 1-bromo-3-isopropilbenzoico (500 mg, 2.51 mmol) en pentano/éter (1:1, 8ml) se trató con t-butillitio (1.7 M en pentano, 3.0 ml) a una temperatura de -78° C. La mezcla se agitó a una temperatura de -78° C durante 10 minutos y posteriormente CO2 (g) se sometió a burbujeo una mezcla durante varios minutos. La reacción se extinguió con 10 % HCl y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó con NaCI (sat) y posteriormente con Na2SO4 (s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida hasta producir un color blanco sólido (379 mg, 92 %); m/z 166. Método 73 Acido 3-(1 -Ciano-1 -metiletiPbenzoato de metilo Una solución de ester metílico de acido 3-(1 -ciano-1 -metiletilo)benzoico (Método 31; 5.5 g, 27.1 mmol) en 100 ml de THF/Me/OH/H2O (3:1:1) se trató con hidróxido de litio (1.95 g) en 20 ml de agua. La mezcla se agitó durante a una temperatura de 25° C durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se diluyo con agua posteriormente se acidificó con 10 % HCl a una pH = 1.3. El sólido color blanco resultante (4.83 g, 94%) fue filtrado, lavado con agua y secado; RMN: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189.
Métodos 74 al 102 Se prepararon los siguientes compuestos a través de procedimiento del Método 73 utilizando el SM adecuado e hidróxido de litio Método 103 ?/-(4-Met?l-3-n?trofen?p-3-(tr?fluoromet?l)benzam?da Se agregó cloruro de 3-(Trifluorometil)benzoilo (2.70 g, 12.95 mmol) en 10 ml de DCM anhidro a 4-metil-3-nitroanilina (1.9 g, 12.95 mmol) y TEA (5.4 ml, 38.85 mmol) en DCM (65 ml) y la mezcla de reacción se dejo agitar a una temperatura de 25° C durante 1 hora. La mezcla resultante se lavó con 1 N HCl, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo en la forma de un sólido amarillo pálido (3.70 g, 88 %); m/z 325. Método 104 2-OXO-1.2,3, 4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo Una de 3-[(2-metoxy-2-oxoetil)amino]-4-nitrobenzoato de metilo (método 130; 0.90 g, 3.36 mmol) y Pd sobre carbono al 10 % (180 mg) en metanol (30 ml), se agitó bajo H2 a una presión de 40 psi durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla se reacción se filtro obre tierra diatomácea y el solvente se eliminó bajo presión reducida; m/z 207. Método 105 Acido 2-Oxo-1,2.-dihidroquinaxolina-6-carboxílico Se agitó a una temperatura de 100° C durante 2 horas 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina-6-carboxilato de metilo (método 104; 00.730 g, 3.54 mmol) en 10 ml 1 N NaOH y en 10 ml H2O2 al 3%. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 25° C y se acidifico con oH 4 con 1 N HCl. El producto fue recolectado mediante filtración al vacío para producir 0.450 g (67 %); m/z 191. Método 106 Cloruro de 2-cloroquinoxalina-6-carbonilo Se agitó a una temperatura de 90° C durante 3 horas acido 2-Oxo-l ,2-dihidronoxalina-6-carboxílico (método 105; .450 g, 2.37 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (3 gotas) Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto resultante se utilizó sin purificación adicional; m/z 227. Método 107 3-(3.3-dimetilbut-1 -in-il)benzoato de etilo Se trataron 3-bromobenzoato de etilo (0.500 g, 2.18 mmol), 3,3-dimetilbut-1-ina (0.27 g, 3.27 mmol y trietilamina (1.53 ml, 10.9 mmol) en acetronitilo (8.70 ml) con Pd (PPh3)4 (0.25 g, 0.21 mmol) y Cul (0.083 g, 0.436 mmol). La reacción se templó a una temperatura de 60° C durante 4 horas. Posteriormente la reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de SiO2 y se concentró en vacuo. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 10:1) para producir 45g en la forma de un aceite incoloro (91 %); m/z 231. Métodos 108 a 111 Se prepararon los siguientes compuestos a través de procedimiento del Método 107 utilizando los materiales de partida adecuados.
Método 112 5-piperidin-1-¡lnicotinato de metilo Se trató 5-bromonicotinato de metilo (0.500 g, 2.31 mmol), y piperidina (0.305 g, 3.46) en tolueno (5 ml) con carbonato de cesio (2.25 g, 6.93 mmol), acetato de paladio (II) (52 mg, 0.23 mmol), y BINAP (0.287 g, 0.46 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 80° C durante 8 horas antes de diluirse con EtOAc, se filtró a través de una almohadilla de SiO2 y se concentró en vacuo. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc) para producir 1.376n del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (74 %); m/z 221. Métodos 113 Se preparó el siguiente compuesto a través del procedimiento del Método 112 utilizando un SM adecuados y 3-bromobenzoato de etilo.
Método 114 3-ciclopropilbenzoato de metilo Se enfrió zinc de dietilo (12.3 ml, 1 M en hexanos) en DCM (20 ml) a una temperatura de 0° C posteriormente se trató con ácido trifluoroacético (1.40 g, 12.3 mmol) mediante la adición en forma de gotas. La reacción se agitó a una temperatura de 0° C durante 20 minutos y posteriormente se agregó CH2I2 (3.30 g, 12.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de que se agregara 3-vinilbenzoato de metilo (1.00 g, 6.16 mmol). Posteriormente la reacción se dejo templar a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas antes de extinguiese a través de la adición de - 50 ml de NH4CI de acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo de separación y la fase acuosa se extractó en forma adicional con DCM. El extracto orgánico combinado se secó con MgSO (s) y se concentró ¡n vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó utilizando hexanos/EtOAc 10:1 como la solución de agotamiento para producir 1.01 g 3-ciclopropilbenzoato de metilo en la forma de un aceite incoloro (94 %); m/z 177. Método 115 Ter-butilo(difenil)(3-tienilmetoxi)silano. A una solución de 3-tienilmetanol (5.0g,43.8 mmol) el imidazole (8.94 g, 131.4 mmol) en DMF (86 ml) se trató con ter-butilclorodifenilsilano (15. Og, 54.7 mmol) a una temperatura de 0°C. La reacción se agitó durante 6 horas a una temperatura de 25°C antes de extinguirse a través de la adición de 250 ml de NH4CI acuoso saturado. La mezcla resultante se extractó con EtO Ac.La fase orgánica se lavó una vez con NaCI (sat) (100 ml), se secó con MgSO4 (s), y se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción puro se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtO Ac 10:1) para producir 14.8 del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (96%);m/z 353. Método 116 [4-(frter-but¡lo(difenilo)sililoloxilmetil)-2-tienillmetanol Se disolvió 4-({[ter-butilo(difeníl)sililo]oxi}metilo)tiopene-2-carbaldehído (Método 47; 3.99g, 10,48 mmol) en MeOH (50 ml). Con agitación, se agregó en una porción NaBH4 (0.792G, 20.96 mmol). Después de una hora, la reacción se extinguió cuidadosamente con una solución de NH4CL (sat) (-250 ml). La mezcla resultante se extractó con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaCI (sat) (250 ml), se secó con MgSO4 y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó sobre 120 g SiO2 utilizando hexanos/EtOAc 5:2 como la solución de agotamiento, para producir 3.99g el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (98%);m/z 384.
Método 117 {[5-(Bromometil)-3-tienillmetoxi)(ter-butilo)difenilsilano Una solución de [4-({[ter-butilo(difenil)sililo]oxi}metilo)-2-tieniljmetanol (Método 116; 4.2 g, 10.98 mmol) en TF (5 ml) se trató con tribromuro fosforoso (3.56 g, 13.17 mmol). La reacción se agitó durante una hora a una temperatura de 25°C antes de extinguirse con NaHCO3 (10 ml) acuosa saturada. La mezcla de reacción se extractó con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó con NaHCO3 (10 ml) y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 10:1) para producir 3.70 g el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo (76%); m/z 447. Método 118 Se preparó el siguiente compuesto a través del procedimiento del Método 117 utilizando el SM adecuado.
Método 119 2-í4-(hidroximetil)-2-metilpropanonitrilo Se agregó TF anhidro (25 ml) a 2-[4-({[ter-butilo(difenil)sil¡lo]oxi}metilo)-2-tienil]-2-metilpropanonitr¡lo (Método 43; 0.880 g, 210 mmol. Una solución de 1M de fluoruro de tetrabutilamonio TF (5.25 mmol) se agregó en forma de gotas a través de una jeringa y la reacción se dejó agitar durante 12 horas a una temperatura de 25°C antes de extinguirse con NH4CL (sat). La mezcla de reacción se extractó con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 (s) y se concentró in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía de columnas utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 2:1) para producir 0.270 g del compuesto del título en la forma de un aceite ¡ncoloro(71%); m/z 182. Método 120 2-(4-formilo-2-tienilo)-2-metilopropanonitrilo Se enfrió DMSO (0.227 g, 3.55 mmol) en DCM (10 ml) a una temperatura de -78°C y se trató con cloruro de oxalilo (0.225 g, 1.78 mmol). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos a una temperatura de -78°C. Una solución 1M de 2-[4-(hidroximetilo)-2-t¡en¡lo]-2-metilpropanonitrilo (Método 119; 0.270 g, 1.48 mmol) en DCM, se agregó posteriormente en forma de gotas mediante una jeringa y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. Posteriormente se agregó trietilamina (0.718g, 7.40 mmol) y la reacción se dejó templar a una temperatura de 25°C con la agitación durante 1 hora antes de extinguirse con NaHCO3 (sat). Posteriormente la mezcla de reacción se extractó con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó con MgSO4 (s) y se concentró in vacuo.
Método 121 4-(hidroximetil)tiofene-2-carboxilato de metilo Una solución de ácido 4-({[ter-butilo(difenilo)sililo]oxi}metil)tiofene-2-carboxílico (Método 50; 0.900 g, 2.27 mmol) en MeOH (50 ml) se trató con HCL concentrado (1.0 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se lavó con NaHCO3 (100ml) acuoso saturado y se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4 (s) y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 3:1) para producir 0.190 g del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (50%); m/z 173. Método 122 2-Metilo-2-(4-metilpiridina-2-il) propanonitrilo Una solución de 2-fluoro-4-metilpiridina (1.00 g, 9.00 mmol) y 2-metilpropanonitrilo en tolueno (30 ml) se trató con hexametildisílazida de potasio (13.5 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 1 hora antes de enfriarse a una temperatura de 25°C. Posteriormente la reacción se extinguió con NH4CI (50 ml) de acuoso saturado y la mezcla se extractó con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con MgSO4 (s) y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexanos/EtOAc 5:1) para producir 0.990 del compuesto del título en la forma de un aceite incoloro (70%); m/z 162. Método 123 Ácido 2-(1-cvano-1-metiletilo)isonicotinico Un frasco de 3 cuellos de 50 ml equipado con un condensador de reflujo, se cargó con una barra de agitación magnética, 2-metil-2-(4-metilpiridina-2-il)propanonitrilo (Método 122; 0.870 g, 5.43 mmol), y agua (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C y se agregó KMnO4 (4.3 G, 27 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y posteriormente se filtró a través de una cama de Celita. El Ph se ajustó a 4 mediante la adición cuidadosa de 1N HCL y la fase acuosa se extractó con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4 (s) y se concentró in vacuo para producir el producto de reacción crudo el cual se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (EtOAc/MeOH 10:1) para producir 0.700 g del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco (68%); m/z 191. Método 124 Se preparó el siguiente compuesto a través del procedimiento del Método 123, utilizando el SM adecuado.
Método 125 3-bromo-5-(hidroximetilo)benzoato de metilo Una solución de ácido 3-bromo-5-(metoxicarbonilo)benzoico (Método 97; 1.2g, 4.6 mmol) en TF anhidro (20 ml) se trató con sulfuro BH3-dimetil (2.0 M en TF, 3.5 ml, 6.9 mmol) en forma de gotas bajo nitrógeno a una temperatura de 0°C. Posteriormente la mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos, posteriormente se calentó hasta una temperatura de 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se extinguió con ácido acético-H2O (1:2) (3 ml) y posteriormente se diluyó con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaHCO3 (sat) y posteriormente se secaron con NaCI (sat) seguido de Na2SO4. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir el producto deseado. Método 126 3-propil-5-(1-ciano-1 -metiletillbenzoato de metilo Se trató 3-(1 -ciano-1 -metiletil)-5-(3-hidroxíprop-1 -yn-1 -il)benzoato de metilo (Método 111; 78mg, 0.30 mmol) en MeOH (3 ml) con Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas bajo una atmósfera de gas de hidrógeno a una temperatura de 25°C. La mezcla se filtró a través de Celita, y el solvente se eliminó bajo presión reducida para producir el producto (26 mg, 34%); RMN (300 MHz): 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.88(s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.75-1.59 (m, 8H), 0.91 (s, 3H) Método 127 3-(1-ciano-1-metiloetilo)-5-[3-(4-metilpiperazina-1-il)proa-1-yn-1-il)benzoato de metilo Una solución de 3-(1 -ciano-1 -metiloetilo)-5-(3-hidroxiprop-1-Yn-1-il)benzoato de metilo (Método 111;115 mg, 0.447mmol) y trietilamina (81 mml, 0.581 mmol) en DCM, se trató con cloruro de metanosulfonilo (52ml, 0.671 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a una temperatura de 25°C. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera y posteriormente se secó sobre Na2SO4 (s). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida para producir 149 ng del intermediario deseado. El intermediario se disolvió con DCM (3ml) y se trató con trietilamina (190ml, 1.34 mmol) y piperazina de N-metilo (0.5 ml, 4.5 mmol. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (DCM/MeOH 10:1) para producir 50 mg del compuesto deseado (33%); m/z 339. Método 128 Ácido 3-r(d¡metilamino)sulfonilolbenzoico Una solución de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (2.60 g, 12 mmol) en DCM (20 ml), se trató con dimetilamina (2.0 M en TF, 20 ml, 40 mmol, 3.3 equiv). Después de 30 minutos, la reacción se extinguió con 10% y se extractó con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaCI (sat) y posteriormente se secaron con Na2SO4 (s). Los orgánicos se eliminaron posteriormente bajo presión reducida para producir 1.80g, 65%; m/z 229.
Método 129 Ester metílico de ácido 3-(Ciano-dimetil-metip-5-(2-pirrolidina-1-il-etoxi)-benzoico Una suspensión de 3-(1 -ciano-1 -metiloetilo)-5-hidroxibenzoato de metilo (Método 66; 200 mg, 0.91 mmol), clorhidrato 1 -(2-cloroetil) pirrolidina (233 mg, 1.37 mol, 1.5 eq), carbonato de potasio (1.26 g, 9.13 mmol, 10 eq) y yoduro de sodio (137 mg, 0.91 mmol, 1 eq) en 10 ml de acetona, se calentó a reflujo durante 12 horas. La sal se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (DCM/metanol) para producir 150 mg (57%) de un aceite incoloro. RMN: 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.65 (m, 10 H); m/z 3.16. Método 130 3-r-metoxi-2-oxoetilo)aminol-4-n¡trobenzoato de metilo Se agregó clorhidrato de éster metílico de glicina (1.82 g, 14.5 mmol) a una solución en agitación de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (0.72 g, 3.62 mmol) y DIEA (3.8 ml, 21.7 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante 4 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el producto se purificó sobre gel de sílice para producir 0.90 g del compuesto del título (93%); m/z 269.
Método 131 3-bromo-5-(ciano-1 -metiloetílolbenzoato de metilo Se trató una solución de 3-bromo-5-(cianometil)benzoato de metilo (Método 30; 600 mg, 2,36 mmol) en DMSO anhidro (12 ml) con hidruro de sodio (60%, 284 mg, 7.09 mmol). Posteriormente se agregó en forma de gotas yodometano (0.882 ml, 14.17 mmol) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 25°C durante 12 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se extinguió con agua (200) y se extracto con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando un sistema ISCO (hexano-EtOAc) para producir 635 mg (95%) de un aceite claro; RMN (300 MHz): 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Un compuesto de la fórmula (I): (I) en donde: el Anillo A es carbociclilo o heterociclilo; en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R9; R1 es un substituyente sobre carbono, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6, alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxiC?.6, alcanoiloCt.6, alcanoilox¡C?.6, N-(alquiloC1.6)amino, N,N- (alquilod.ejamino, alcanoilaminoC?.6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?-6 en donde a es de 0 a 2, Ci-ßalcoxícarbonilo, C^ßalcoxicarbonilamino, N-(alquiloC-?. 6)sulfamoílo, N.N-íalquiloCT.e^sulfamoilo, C?.6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R10- o heterociclilo-R11-; en donde R1 puede ser substituido opcionalmente en carbono por uno o más de R12; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R13; n es seleccionado de 0-4; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Z es -C(O)NH-, -NHC(O)- ó -CH2NH-; R2 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6, alqueniloC2.6, alquiniloC2_6, alcoxiC?.6, alcanoiloC?.6, alcanoiloxiCt.6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquiloC?.6)2amino, alcanoilaminoC?-6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC?.6 en donde a es de 0 a 2, d. 6alcoxicarbonilo, N-(alquiloC?.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2sulfamoilo, C?.6alquilsulfonilamino, carbociclilo-R14- o heterociclilo-R15-; en donde R2 puede ser substituido opcionalmente sobre carbono por uno o más de R16; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un grupo seleccionado de R17; R3 es seleccionado de halo, hidroxi, metilo, metoxi o hidroximetilo; X es -NR18C(O)-, -NR19- ó -NR20CH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquiloC?.6) alqueniloC2.6, alquiniloC2.6, alcoxiC?.6, alcanoiloC?.6, alcanoiloxiCt.6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquiloC?.6)2amino, alcanoilaminoC?-6, N-(alquiloC?.6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2carbamoilo, alquilS(O)aC1.6 en donde a es de 0 a 2, C?_ 6alcoxicarbonilo, N-(alquiloC1.6)sulfamoilo, N,N-(alquiloC?. 6)2sulfamoilo, d-ßalquilsulfonilamino, carbociclilo-R 21 heterociclilo-R22-; en donde R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente uno del otro opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R23; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R24; R18, R 9 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilod-6, alcanoilod.6 alquilsulfon¡lod.6, alcoxicarboniloC?-6, carbamoilo, N-(alquilod.6)carbamoilo, y N,N-(alquiloC?.6)carbamoilo, en donde R18, R19, R20, pueden ser independientemente uno del otro opcionalmente substituidos sobre carbono por uno o más de R25; R12, R16, R23 y R25 son seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alqu¡lod.6 alqueniloC2.6, alquiniloC2-6. alcox¡d.6l alcanoilod-6, alcanoiloxiC-|.6l N-(alquíloC?.6)amino, N,N-(alquíloC?.6)2amino, alcanoilam¡nod.6, N-(alqu¡lod.6)carbamoilo, N,N-(alqu¡loC?.6)2carbamoilo, alquiloSÍOJad-e en donde a es de 0 a 2, alcoxicarbon¡lod.6, N-(alquiloC-|.6)sulfamoilo, N,N-(alquilod.6)2Sulfamoilo, alquilsulfonilaminoC?.6, carbociclilo-R 26 - o heterociclilo-R' en donde R ,1'2y R ,116D, R¿J y R" pueden ser cada uno independientemente substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R28, y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R10, R11, R14, ,15 |21 ,22 y R ,27 son seleccionados independientemente de un enlace directo, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -N(R31)C(O)-, -C(O)N(R32)-, -S(O)s-, -SO2N(R33)- o -N(R34)SO2-; en donde R30, R31, R32, R33, y R34 son hidrógeno y alquilod.6 y s es 0-2; R9, R13, R17, R24 y R29 son seleccionados independientemente de alquilod.6, alcanoiloC?.6, alquilsulfoniloCi-ß, alcoxicarbonilod-6, carbamoilo, N-(alquilod. 6)carbamoilo, N,N-(alquiloC?.6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo fenilsulfonilo; R28 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, eti Isulf i n i lo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea N-(5-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-2-metilfenilo)quinaxolina-6- carboxamida. 2. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en la reivindicación 1 en donde el Anillo A es fenilo, pirazolilo, bencimidazolílo, piridilo, tienilo, furilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 2, 3-d i hid ro-1 -benzofuranilo, pirimidinilo, imidazolilo, indolilo, pirrolilo o pirazinilo; en donde dicho pirrolilo, pirazolilo o imidazolilo pueden ser opcionalmente substituidos sobre nitrógeno por un grupo seleccionado de R9; en donde R9 es seleccionado de alquiloC?.6. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de halo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, alquilod-ß, alquiniloC2.6, alcox¡d.6, alcanoiloC?.6, N,N-(alquilod.6)2amino alcanoilaminoCi. 6, alqu¡loC?.6S(O)a en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilaminod.6, N,N-(alquiloC?.6)2Sulfamoilo, alquilsulfonilaminod.ß, carbociclilo-R 0- o heterociclilo-R11-; en donde R1 puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R12; R12 es seleccionado de halo, ciano, hidroxí, alquilod_6, alcoxid-6, carbociclílo-R26- o heterociclilo-R27-; en donde R12 puede ser opcionalmente substituido sobre carbono por uno o más de R28; y en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede ser opcionalmente substituido por un grupo seleccionado de R29; R10, R1 , R26 y R27 son un enlace directo; R29 es alquíloC?.6; R28 es seleccionado de hidroxi y metilo. 4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes. 5. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque Z es -C(O)NH-. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque Z es -NHC(O)-. 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque Z es -CH2NH-. 8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno o halo. 9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque R3 es seleccionado de halo, metilo o metoxi. 10. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-. 11. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquilod.6, N-(alquiloC?.6)amino, N,N-(alquilod.6)2amino o heterociclilo-R22-; en donde R4, R5, R6, R7 y R8 independientemente uno del otro pueden ser substituidos opcionalmente sobre carbono por uno o más R23; en donde R23 es seleccionado de hidroxi, amino, N-(alquiloC1.6)amino, N,N-(alquiloC1.6)2amino o heterociclilo-R27-; y R22 y R27 son seleccionados de un enlace directo. 12. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: el Anillo A es fenilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-t-butilpirazol-5-ilo, benzimidazol-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, fur-2-ilo, 2, 3-dihidro- 1 ,4-benzodioxin-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, pirimidin -4 -ilo, pirimidin-5-ilo, 1 -metilimidazol-2-ilo, indol-4-ilo, ¡ndol-7-ilo, 1- metilpirrol-2-ilo o pirazin-2-ilo; R1 es un substituyente sobre carbono y es seleccionado de fluoro, cloro, yodo, nitro, hidroxi, amino, sulfamoilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, 3, 5-dimetilpirazol-1 -ilmetilo, etilo, 1-metil-1-cianoetilo, propilo, isopropilo, t-butilo, (1-hidroxiciclopentil)etinilo, ciclopropiletinilo, 3-hid roxiprop-1-in-1-ilo, 3-(1-metilpiperazin-4-il)prop-1-in-1-ilo, 3-(ciclopentil)prop-1-i n - 1 -ilo, 3,3-dimetilprop-1 -in-1 -ilo, benciloxi, 2-pirrolidin-1 -iletoxi, propoxi, ispropoxi, butoxi, isobutoxi, metiltio, difluorometiltio, mesilo, dimetilamino, N-metil-N-(2-metoxietil)amino, acetilo, N,N-dímetilsulfamoilo, acetilamino, t-butoxicarbonilamíno, 2,2-dimetílpropionilamino, mesilamino, ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, 1 -cianociclobutilo, 1-ciano-tetrahidro-2H-piran- 4-ilo, tien-2-ilo, pirrol-1 -¡lo, 2,5-dimetilpirrol-1 -ilo, pirid-3-ilo, 2-metiltiazol-4-ilo, morfolino y piperidin-1 -ilo; n es seleccionado de 0 a 2; en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Z es -C(O)NH-, -NHC(O)- ó -CH2NH-; R2 es seleccionado de hidrógeno o bromo, R3 es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi; X es -NHC(O)-, -NH- ó -NHCH2-; R4, R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente de hidrógeno, cloro, metilo, 3-(piperidin-1 -íl)propilamino, 2-hidroxietilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(morfolino)etilamino, metilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N- (2-metilaminoetil)amino, morfolino, 3-aminopropilamino ó N-metil-N-(3-dimetilaminopropil)amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando el compuesto no sea N-(5-{[3-(dimetílamino)benzoil]amino}-2-metílfenil)quinoxalina-6-carboxamida. 13. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: N-(5-{[3-(1-ciano-1-metíletil)-5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)benzoíl]amino}-2-metílfenil)qu¡noxalina-6-carboxamida; N-(5-{[3-(1 -ciano- 1-metiletil )benzoil]a mi no}-2-metilfenil)quinoxalína-6-carboxamida; N-[5-({3-(1-ciano-1-metilet¡l)-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-yn-1-il]benzoil}amino)-2-metílfenil]quinoxalina-6-carboxamida; N-(5-{[3-(benciloxi)-5-(1-ciano-1-metiletil)benzoil]amino}-2-metil fe nil)quínoxalina-6-carboxamida; N-{5-[(3-ter-butilbenzoil)am¡no]-2-metilfenil}quinoxalína-6-carboxamida; N-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)-5-propilbenzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida; N -(5-{[3-(1 -cia no- 1-metiletil )-5-(2-p i rro lid i n-1 -iletoxi)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida; N-(5-{[3-(1-ciano-1-metiletil)-5-metilbenzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxal¡na-6-carboxamida; N-{5-[(3,5-di-ter-butilbenzoil)amino]-2-metilfenil}quínoxalina-6-carboxamída; y N-(5-{[3-(1-cianociclobutil)benzoil]amino}-2-metilfenil)quinoxalina-6-carboxamida; o una sal farmacéuticamente de los mismos. 14. Un compuesto para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el proceso, en donde existen variables, a menos que se especifique lo contrario, tal como se define en la reivindicación 1, comprende: el Proceso a) para compuestos de la fórmula (I) en donde Z es -C(O)NH-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (II) con un ácido de la fórmula (III): (ni) o un derivado ácido activado del mismo; Proceso b) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR18C(O)- y R18 es hidrógeno o alquilod.6; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (IV): (IV) con un ácido de la fórmula (V): (V) o un derivado de ácido activado del mismo; Proceso c) para compuestos de la fórmula (I) en donde Z es -CH2NH-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (VI): en donde G es un grupo desplazable; Proceso d) para compuestos de la fórmula (I) en donde Z es -CH2NH-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (Vil): en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (VIII): Proceso e) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR19- y R19 es hidrógeno o alquiloC?.6; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (IX): (ix) con un compuesto de la fórmula (X): (X) en donde L es un grupo desplazable Proceso f) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR19- y R19 es hidrógeno o alquilod-ß; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (XI): (XI) en donde L es un grupo desplazable; con un compuesto de la fórmula (Xll): (XII) Proceso g) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR20CH2- R20 es hidrógeno o alqu¡lod.6; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (Xlll): rxpi) con un compuesto de la fórmula (XIV): en donde G es un grupo desplazable; Proceso h) para compuestos de la fórmula (I) en donde X es -NR20CH2- en donde R20 es hidrógeno o alquílod.6; haciendo reaccionar la amina de la fórmula (Xlll) con un compuesto de la fórmula (XVI): (XVI) en donde L es un grupo desplazable Proceso i) para compuestos de la fórmula (I) en donde Y es -CH2-; haciendo reaccionar una amina de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (XVII): (XVII) Proceso j) para compuestos de la fórmula (I) en donde Z es -NHC(O)- haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVIII): (xvm) o un derivado activado del mismo; con un compuesto de la fórmula (XIX): (XIX) y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ¡i) eliminar cualesquiera grupos de protección; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para utilizarse como un medicamento. 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de melanoma tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas, y tumores sólidos recurrentes y primarios de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios. 20. Un método para producir un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13. 21. Un método para producir un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13. 22. Un método para tratar melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas, y tumores sólidos recurrentes y primarios de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13. 23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en asociación con un díluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto inhibidor B-Raf en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para utilizarse en el tratamiento de melanoma, tumores de tiroides papilar, colangiocarcinomas, cáncer de colon, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, leucemias, malignidades linfoides, carcinomas y sarcomas en el hígado, riñon, vejiga, próstata, seno y páncreas, y tumores sólidos recurrentes y primarios de la piel, colon, tiroides, pulmones y ovarios, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. R E S U M E N La presente invención se refiere a compuestos químicos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad inhibidora B Raf y por consiguiente son útiles por su actividad anti-cáncer, y por lo tanto en métodos para el tratamiento del cuerpo humano o de un animal. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de compuestos químicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la producción de un efecto anticáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
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