KR20100122505A - Ｒａｆ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법 - Google Patents

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카테리 에이. 아렌트
알렉산드르 제이. 부크멜터
조나스 그리나
조슈아 디. 한센
엘렌 알. 레어드
데이비드 모레노
브래드 뉴하우스
리 렌
스티븐 마크 웬글로우스키
베이니안 펭
자넷 군즈너
킴 말레스키
시몬 마티유
요아힘 루돌프
차오양 웬
웬디 비. 영
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어레이 바이오파마 인크.
제넨테크, 인크.
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Abstract

화학식 I의 화합물은 Raf 키나아제의 저해에 유용하다. 포유동물 세포에서 질환, 또는 관련된 병리학적 장애의 in vitro, in situ, 그리고 in vivo 진단, 예방 또는 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 방법이 개시된다.
[화학식 I]

Description

ＲＡＦ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법 {RAF INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 신규한 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 이들 화합물을 제조하는 공정 및 치료에서 이들 화합물의 용도에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 Raf 키나아제를 저해하고 이들에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 일정한 치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물에 관계한다.
Raf/MEK/ERK 경로는 세포 생존 (cell survival), 성장 (growth), 증식 (proliferation) 및 종양형성 (tumorigenesis)에 결정적이다. Li, Nanxin, et al. "B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinion in Investigational Drugs. Vol. 8, No. 6 (2007): 452-456. Raf 키나아제는 3가지 동종형 (isoform), A-Raf, B-Raf 및 C-Raf로서 존재한다. 연구를 통하여, 3가지 동종형 중에서, B-Raf가 일차적인 MEK 활성인자 (activator)로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. B-Raf는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 유전자 중의 하나이다. B-Raf 키나아제는 전임상 표적 검증 (preclinical target validation), 역학 (epidemiology) 및 약물가능성 (drugability)에 기초된 항암 요법(anticancer therapy)을 위한 우수한 표적을 대표한다.
B-Raf의 소형 분자 저해물질이 항암 요법 (anticancer therapy) 용으로 개발되고 있다. Nexavar® (소라페닙 토실레이트 (sorafenib tosylate))은 B-Raf의 저해를 나타내고, 진전된 신장 세포 암종 (advanced renal cell carcinoma) 및 절제불가능 간세포 암종 (unresectable hepatocellular carcinoma)을 앓는 환자의 치료용으로 승인된 다중키나아제 저해물질이다. 다른 Raf 저해물질 역시 개시되었거나, 또는 임상 시험 (clinical trial) 중에 있는데, 여기에는 예로써, SB-590885, RAF-265, PLX-4032 및 XL-281이 포함된다. 기타 B-Raf 저해물질 역시 공지되어 있으며, 예로써 U.S. 특허 출원 공개 2006/0189627, U.S. 특허 출원 공개 2006/0281751, U.S. 특허 출원 공개 2007/0049603, 국제 특허 출원 공개 WO 2007/002325 및 국제 특허 출원 공개 WO 2007/002433을 참조한다.
피롤로피리딘은 예로써, 국제 특허 출원 공개 WO 2005/062795 및 국제 특허 출원 공개 WO 2007/013896에서 개시된다.
국제 특허 출원 공개 WO 2008/079906 및 국제 특허 출원 공개 WO 2008/079909 역시 피롤로피리딘을 개시한다.
국제 특허 출원 공개 WO 2006/066913, 국제 특허 출원 공개 WO 2008/028617 및 국제 특허 출원 공개 WO 2009/012283 역시 키나아제 저해물질을 개시한다.
한 측면에서, 본 발명은 Raf 키나아제의 저해물질, 특히 B-Raf 저해물질인 화합물에 관계한다. 일정한 이상증식 질환(hyperproliferative disorder)은 Raf 키나아제 기능의 과다활성 (overactivation), 예를 들면, 상기 단백질의 돌연변이 또는 과다발현(overexpression)으로 특징된다. 따라서 본 발명의 화합물은 이상증식 질환, 예를 들면, 암의 치료에 유용하다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 한 측면에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체 (stereoisomer), 토토머(tautomer), 전구약물(prodrug) 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 한 측면에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
Figure pct00002
여기서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 다른 측면에서는 화학식 III의 중간생성 화합물을 제시한다:
[화학식 III]
Figure pct00003
여기서 R1, R2, R3, R4와 R20은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 다른 측면에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 이상증식 질환 (가령, 흑색종 (melanoma) 및 피부의 기타 암을 비롯한 암), 신경변성 (neurodegeneration), 심장 비대 (cardiac hypertrophy), 통증 (pain), 편두통 (migraine) 및 신경외상 질환 (neurotraumatic disease)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 이상증식 질환 (가령, 흑색종 (melanoma) 및 피부의 기타 암을 비롯한 암), 신경변성 (neurodegeneration), 심장 비대 (cardiac hypertrophy), 통증 (pain), 편두통 (migraine) 및 신경외상 질환 (neurotraumatic disease)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 다른 측면에서는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서는 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 포유동물에 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 (polycystic) 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서는 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암 (또는 더 나아가, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정한 암)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암 (또는 더 나아가, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정한 암)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서는 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용되는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 신장 질환 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용되는 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 암의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 다낭성 신장 질환의 치료에 이용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 측면에서는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간 생성물을 제시한다. 화학식 I의 일정한 화합물은 화학식 I의 다른 화합물에 대한 중간 생성물로서 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에는 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 그리고 정제 방법이 포함된다.
본 발명은 일정한 구체예를 참조하여 상세하게 설명되는데, 이들의 실례는 첨부된 화학구조 및 화학식에서 예시된다. 본 발명이 열거된 구체예와 관련하여 기재되긴 하지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본 발명은 이들 기술된 방법 및 물질에 결코 한정되지 않는다. 하나 이상의 편입된 문헌 및 유사 자료가 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
정의
용어 "알킬"은 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다. 한 가지 실례에서, 알킬 라디칼은 1개 내지 6개 탄소 원자 (C1-C6)이다. 다른 실례에서, 알킬 라디칼은 C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 일부 알킬 모이어티 (moiety)는 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")과 같은 약어로 표시되며, 화합물의 특정한 이성질체 (isomer), 예를 들면, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등을 표시하기 위하여 다른 약어가 이용된다. 알킬 기의 다른 실례에는 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3이 포함된다. 이들 약어는 때때로, 원소 약어 (elemental abbreviation) 및 화학구조, 예를 들면, 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")과 함께 이용된다.
본 출원 전반에 이용된 추가적인 약어에는 예로써, 벤질 ("Bn"), 페닐 ("Ph") 및 아세틸 ("Ac")이 포함된다.
용어 디메틸설폭시드는 약어 ("DMSO")로 표시된다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소 이중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, "시스(cis)" 및 "트랜스(trans)" 배향, 또는 대안으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 보유한다. 한 가지 실례에서, 알케닐 라디칼은 2개 내지 6개 탄소 원자 (C2-C6)이다. 다른 실례에서, 알케닐 라디칼은 C2-C3이다. 실례에는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 프로프-1-에닐 (-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐 (-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥사-1,3-디에닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 다시 말하면, 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 알키닐 라디칼은 2개 내지 18개 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 실례에서, 알키닐 라디칼은 C2-C3이다. 실례에는 에티닐 (-C≡CH), 프로프-1-이닐 (-C≡CCH3), 프로프-2-이닐 (프로파르길, CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "알케닐"과 "알키닐"은 또한, 적어도 하나의 불포화된 결합을 보유하는, 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 포함한다.
"시클로알킬"은 비-방향족, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭하는데, 여기서 시클로알킬 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 시클로알킬 기는 3개 내지 6개 탄소 원자 (C3-C6)이다. 다른 실례에서, 시클로알킬은 C3-C4 또는 C3-C5이다. 다른 실례에서, 시클로알킬 기는 단일환 (monocycle)으로서, C3-C6 또는 C5-C6이다. 다른 실례에서, 시클로알킬 기는 이중환으로서, C7-C12이다. 단일환형 시클로알킬의 실례에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 그리고 시클로도데실이 포함된다. 7개 내지 12개 고리 원자를 보유하는 이중환형 시클로알킬의 예시적인 정렬에는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 예시적인 브리지된 이중환형 시클로알킬에는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 그리고 비시클로[3.2.2]노난이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "헤테로환형" 또는 "헤테로환" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소와 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 포화된 또는 부분적으로 불포화된 (즉, 고리 내에서 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 보유하는) 환형 기를 지칭한다. 한 구체예에서, 헤테로시클릴에는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴 기가 포함된다. 헤테로시클릴 기는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로시클릴 기에는 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐과 1,4-디아제판 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비시코[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 그리고 아자비시클로[2.2.2]헥사닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 헤테로환에는 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 4 내지 6 원 고리가 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 원자가 질소, 산소와 황에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 방향족 환형 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 가지 실례에서, 헤테로아릴에는 5-6 원 헤테로아릴 기가 포함된다. 헤테로아릴 기의 다른 실례에는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 그리고 푸로피리디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 헤테로아릴에는 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 보유하는 5 내지 6 원 방향족 고리가 포함된다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
약어 "TLC"는 박층 크로마토그래피 (thin layer chromatography)를 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 치료적 (therapeutic), 예방적 (prophylactic), 완화적 (palliative) 또는 예방적 (preventative) 조치를 지칭한다. 한 가지 실례에서, 치료에는 치료적 조치와 완화적 조치가 포함된다. 본 발명을 위하여, 유익한 또는 원하는 임상적 결과에는 검출가능 여부에 상관없이, 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 질병 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고 질병의 소실 (부분적인 또는 완전한)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존 연장을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체에는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 개체, 그리고 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 개체가 포함된다.
어구 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 이런 치료가 필요한 포유동물에 투여될 때, (i) 본 명세서에 기술된 특정 질환, 질병, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 이런 특정 질환, 질병, 또는 장애의 한 가지 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 이런 특정 질환, 질병, 또는 장애의 한 가지 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시킬 만큼 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이런 양에 상응하는 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 상태와 이의 심각도, 치료가 필요한 포유동물의 정체 (가령, 체중)와 같은 인자에 따라 달라지긴 하지만, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 "암"과 "암성"은 전형적으로, 포유동물에서 비정상적인 또는 통제되지 않은 세포 성장으로 특징되는 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 실례에는 암종 (carcinoma), 림프종 (lymphoma), 모세포종 (blastoma), 육종 (sarcoma), 그리고 백혈병 (leukemia) 또는 림프성 악성종양 (lymphoid malignancy)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 실례에는 편평 세포암 (squamous cell cancer)(가령, 상피 편평 세포암 (epithelial squamous cell cancer)), 소형-세포 폐암 (small-cell lung cancer), 비-소형 세포 폐암 (non-small cell lung cancer, "NSCLC"), 폐의 선암종(adenocarcinoma) 및 폐의 편평 암종 (squamous carcinoma)을 비롯한 폐암 (lung cancer), 복막 (peritoneum)의 암, 간세포암 (hepatocellular cancer), 위장암 (gastrointestinal cancer)을 비롯한 위암, 췌장암 (pancreatic cancer), 아교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 난소암 (ovarian cancer), 간암 (liver cancer), 방광암 (bladder cancer), 간종양 (hepatoma), 유방암 (breast cancer), 결장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 자궁내막 (endometrial) 또는 자궁 (uterine) 암종, 타액선 암종 (salivary gland carcinoma), 신장암, 전립선암 (prostate cancer), 음문 암 (vulval cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 간 암종 (hepatic carcinoma), 항문 암종 (anal carcinoma), 음경 암종 (penile carcinoma), 그리고 두경부암 (head and neck cancer)이 포함된다. 용어 암은 다양한 유형의 암, 또는 구체적으로, 앞서 열거된 바와 같은 암을 포함하도록 포괄적으로 이용될 수 있다.
어구 "제약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제 (formulation)를 구성하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 융화성이라는 것을 지시한다.
본 명세서에서, 어구 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한, 반드시 제약학적으로 허용되는 염인 것은 아니고, 본 발명의 화합물을 제조 및/또는 정제하고 및/또는 본 발명의 화합물의 거울상이성질체 (enantiomer)를 분리하기 위한 중간 생성물로서 이용될 수 있는, 이런 화합물의 다른 염을 포함한다.
용어 "포유동물"은 본 명세서에 기술된 질환을 앓고 있거나 이러한 질환의 발병 위험이 있는 온혈 동물 (warm-blooded animal)을 의미하는데, 여기에는 기니피그, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 햄스터, 그리고 인간을 비롯한 영장류가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
B- RAF 저해물질 화합물
본 발명에서는 B-Raf에 의해 조절되는 질환, 질병 및/또는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용한 화합물, 그리고 이들의 제약학적 제제를 제시한다.
본 발명의 한 구체예에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
여기서:
R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NRnRo이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 ORg, 할로겐, 페닐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되고;
R5는
수소,
할로겐,
CN,
NRkRl,
할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐,
할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐,
할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬,
C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴,
C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는
Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R6은
수소,
할로겐,
CN,
NRkRl,
ORm,
할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬,
C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐,
C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐,
할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는
1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf는 각각, 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택되고;
Rg와 Rh는 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Rk와 Rl은 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rm은 수소 또는 C1-C4 알킬에서 선택되고;
Rn과 Ro는 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
Rn과 Ro는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; 그리고
p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물에는
R1, R2와 R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4가 C3-C4 시클로알킬; 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 NRnRo이고;
R5가 수소, 할로겐, CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R6이 수소, 할로겐, CN, NRkRl, ORm, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각 Ra가 할로겐, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb가 OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
Rc가 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
Rd가 할로겐, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf가 각각, C1-C4 알킬과 페닐에서 독립적으로 선택되고;
Rg와 Rh가 각각, 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rj가 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Rk와 Rl이 각각, 독립적으로 C1-C4 알킬이고;
Rm이 C1-C4 알킬이고;
Rn과 Ro가 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
Rn과 Ro가 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; 그리고
p가 1인 화합물이 포함된다.
본 발명의 한 구체예에서는 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
여기서:
R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 할로겐, CN; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택되고;
Rg와 Rh는 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; 그리고
p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물에는
R1, R2와 R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R4가 C3-C4 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R5가 수소, 할로겐, CN; OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R6이 수소, 할로겐, CN, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
각 Ra가 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
각 Rb가 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
Rc가 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
Rd가 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
Re와 Rf가 수소, C1-C4 알킬과 페닐에서 독립적으로 선택되고;
Rg와 Rh가 각각, 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
Rj가 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 그리고
p가 0 또는 1인 화합물이 포함된다.
일정한 구체예에서, R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R1, R2와 R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R1, R2와 R3은 수소, F, Cl 또는 메틸에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다.
일정한 구체예에서, R1은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R1은 F 또는 Cl이다.
일정한 구체예에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 일정한 구체예에서, R1은 메틸이다.
일정한 구체예에서, R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이다.
일정한 구체예에서, R2는 수소이다.
일정한 구체예에서, R2는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R2는 F 또는 Cl이다.
일정한 구체예에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 일정한 구체예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R2는 Cl이다.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R2는 수소이다.
일정한 구체예에서, R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이다.
일정한 구체예에서, R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R3은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R3은 F 또는 Cl이다.
일정한 구체예에서, R1과 R2는 F이고 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 F이고 R2는 Cl이고 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 Cl이고 R2는 F이고 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 F이고 R2와 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1과 R3은 수소이고 R2는 F이다.
일정한 구체예에서, R2와 R3은 F이고 R1은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 Cl이고 R2와 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1, R2와 R3은 F이다.
일정한 구체예에서, R1은 F이고 R2는 메틸이고 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 메틸이고 R2는 F이고 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 F이고 R2와 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R1은 Cl이고 R2와 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, R2는 F이고 R1과 R3은 수소이다.
일정한 구체예에서, 화학식 I의 잔기:
Figure pct00006
는 하기에서 선택되고, 여기서 물결선(wavy line)은 화학식 I 내에서 상기 잔기의 부착점(point of attachment)을 나타낸다:
Figure pct00007
Figure pct00008
일정한 구체예에서, R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NRnRo이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 ORg, 할로겐, 페닐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다.
일정한 구체예에서, R4는 C3-C4 시클로알킬; 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 NRnRo이다. 일정한 구체예에서, Rn과 Ro는 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된다.
일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)2, 또는 피롤리딘이다.
일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, 시클로프로필메틸, -NHCH2CH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)2, 또는 피롤리딘이다.
일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, 시클로프로필메틸 또는 -NHCH2CH2CH3이다.
일정한 구체예에서, R4는 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3 또는 시클로프로필메틸이다.
일정한 구체예에서, R4는 C3-C5 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일정한 구체예에서, R4는 C3-C5 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 C3-C4 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
일정한 구체예에서, R4는 C3-C5 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 C3-C4 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필이다.
일정한 구체예에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.
일정한 구체예에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.
일정한 구체예에서, R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CF2CF3 또는 -CF2CF2CF3이다.
일정한 구체예에서, R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CF2CF3 또는 -CF2CF2CF3이다. 일정한 구체예에서, R4는 -CH2CH2CH2F 또는 -CH2CH2CF3이다.
일정한 구체예에서, R4는 OH, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필메틸 (-CH2-시클로프로필) 또는 시클로부틸메틸 (-CH2-시클로부틸)이다. 일정한 구체예에서, R4는 시클로프로필메틸 (-CH2-시클로프로필)이다.
일정한 구체예에서, R4는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R4는 페닐메틸이다.
일정한 구체예에서, R4는 ORg, 할로겐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 할로겐 및 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐 또는 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이다.
일정한 구체예에서, R4는 ORg, 할로겐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R4는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R4는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R4는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티오페닐이다. 일정한 구체예에서, R4는 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 티오펜-2-일이다.
일정한 구체예에서, R4는 NRnRo이다. 일정한 구체예에서, Rn과 Ro는 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Ro는 수소이다. 일정한 구체예에서, Rn은 C1-C5 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rn은 에틸 또는 프로필이다. 일정한 구체예에서, R4는 -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -N(CH3)CH2CH3과 -N(CH3)2로 구성된 군에서 선택된다.
일정한 구체예에서, Rn과 Ro는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성한다. 일정한 구체예에서, Rn과 Ro는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 헤테로환형 고리는 하나의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R4는 피롤리딘이다.
일정한 구체예에서, R4는 프로필, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2F와 페닐에서 선택된다. 진전된 구체예에서, R4는 프로필, 시클로프로필메틸과 -CH2CH2CH2F에서 선택된다.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R1과 R2는 F이고 R3은 수소이고 R4는 프로필이고, 따라서 화합물은 화학식 Ia의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R1은 Cl이고 R2는 F이고 R3은 수소이고 R4는 프로필이고, 따라서 화합물은 화학식 Ia1의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ia1]
Figure pct00010
.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R1은 F이고 R2는 Cl이고 R3은 수소이고 R4는 프로필이고, 따라서 화합물은 화학식 Ia2의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ia2]
Figure pct00011
.
일정한 구체예에서, R6은 수소, 할로겐, CN, NRkRl, ORm; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, 할로겐, CN; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, CN, NRkRl, ORm; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, CN; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, R6은 CN, NRkRl, ORm; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, R6은 CN; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh와 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, -OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, -OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, -OCH3, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, Re는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐이다.
일정한 구체예에서, Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐이다.
일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rk는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rl은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rm은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, 할로겐, CN, NRkRl, ORm, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, 할로겐, CN, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, CN, NRkRl, ORm, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, CN, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 CN, NRkRl, ORm, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C2-C6 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일정한 구체예에서, R6은 CN, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, Cl, Br, F, I, CN, 디메틸아미노, 에톡시, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜테닐, 모르폴리노, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, -CH=CH2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2OCH3, 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3, CF3, 이소부티릴, -C(=O)-시클로부틸 또는 -C(=O)-시클로펜틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, Cl, Br, I, CN, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜테닐, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, -CH=CH2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2OCH3, 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3 또는 CF3이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소, Cl, Br, I, CN, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜테닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, -CH=CH2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2OCH3, 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3 또는 CF3이다.
일정한 구체예에서, R6은 수소이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R6은 Cl, Br, F 또는 I이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R6은 Cl, Br 또는 I이다.
일정한 구체예에서, R6은 CN이다.
일정한 구체예에서, R6은 NRkRl이다. 일정한 구체예에서, Rk와 Rl은 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 디메틸아미노이다.
일정한 구체예에서, R6은 ORm이다. 일정한 구체예에서, Rm은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 에톡시이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실과 시클로헥세닐에서 선택된다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 시클로펜테닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소와 산소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소와 산소에서 선택되는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리노이다. 일정한 구체예에서, R6은 모르폴리노이다.
일정한 구체예에서, R6은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,3-디옥솔란이다. 일정한 구체예에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일정한 구체예에서, m은 1이다. 일정한 구체예에서, R6은 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시이다.
일정한 구체예에서, R6은 페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Ra는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, Ra는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐 또는 3-(모르폴리노메틸)페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 1개 또는 2개의 Ra 기로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Ra는 F 또는 Cl이다. 일정한 구체예에서, Ra는 -OCH3 또는 -OCH(CH3)2이다. 일정한 구체예에서, Ra는 메틸 또는 이소프로필이다. 일정한 구체예에서, Ra는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, Ra는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노) 메틸)페닐 또는 3-(모르폴리노메틸)페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 푸란, 티오펜, 티아졸, 피라졸과 피리딘에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 피리딘-3-일이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸로 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 벤질로 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴과 피라졸릴에서 선택되는 5 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R6은 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일 또는 1-벤질-1H-피라졸-4-일이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C4 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 C2-C4 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 -CH=CH2 (비닐)이다.
일정한 구체예에서, R6은 ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알케닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 -CH=CH2 (비닐)이다.
일정한 구체예에서, R6은 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C4 알키닐이다. 일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C≡CCH2OH 또는 -C≡CCH2OCH3이다.
일정한 구체예에서, R6은 ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R6은 C≡CCH2OH 또는 C≡CCH2OCH3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rb는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rb는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페르디닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3, CF3, 이소부티릴 (-C(=O)CH(CH3)2), -C(=O)-시클로부틸 또는 -C(=O)-시클로펜틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3 또는 CF3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -CH(OH)-4-클로로페닐, 또는 CF3이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 OH, OCH3, C3-C6 시클로알킬, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, 시클로프로필메틸, -C(=O)CH3 또는 이소부티릴이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 OH 또는 OCH3이다. 일정한 구체예에서, R6은 -CH2CH2CH2OCH3 또는 -CH2CH2CH2OH이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, Rb는 Cl로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 -CH2-4-클로로페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 시클로프로필메틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 옥소이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH3 또는 이소부티릴이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 옥소이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소, -NReRf, OH, OCH3, C3-C6 시클로알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, 각 Re와 Rf는 H, C1-C4 알킬과 페닐에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3, -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-시클로부틸 또는 -C(=O)-시클로펜틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소 또는 -NReRf에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rd와 Re는 H, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3) 또는 -C(=O)N(CH3)2이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rb는 Cl로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, -CH(OH)-4-클로로페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐에서 선택된다. 일정한 구체예에서, Rb는 4-클로로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)-4-클로로페닐 또는 -C(=O)-3,4-디클로로페닐이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 선택된다. 일정한 구체예에서, Rb는 할로겐으로 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH2-피페르딘-1-일 또는 -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소 또는 OCH3에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)OCH3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소와 C3-C6 시클로알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 옥소와 C3-C6 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 여기서 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸과 시클로펜틸에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 2개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)-시클로프로필, -C(=O)-시클로부틸 또는 -C(=O)-시클로펜틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 적어도 하나의 Rb 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 옥소로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)(C1-C5 알킬)이고, 여기서 알킬은 1개 또는 2개의 Rb1 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 Rb1은 할로겐, OH, -OCH3, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH3, 이소부티릴, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3, -C(=O)-시클로부틸 또는 -C(=O)-시클로펜틸이다.
일정한 구체예에서, R6은 적어도 하나의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R6은 1개 또는 2개의 Rb1 기로 선택적으로 치환된 -C(=O)C1-C3 알킬이고, 여기서 Rb1은 할로겐, OH, -OCH3, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R6은 -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일 또는 -C(=O)OCH3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, 각 Rb는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R6은 3개의 Rb 기로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rb는 F이다. 일정한 구체예에서, R6은 CF3이다.
일정한 구체예에서, R6은 1개 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소와 -NReRf에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소와 -OCH3에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, OH 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소 및 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 또는 -OCH3 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, 할로겐, CN, NRkRl; 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, p는 0 또는 1이다.
일정한 구체예에서, Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다.
일정한 구체예에서, Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rk는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, Rl은 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, 할로겐, CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, 할로겐, CN; OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, CN; OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 CN, NRkRl; 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 CN; OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, Br, I, CN, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH3, -C≡CH, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 시클로프로필, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 6-모르폴리노피리딘-3-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐 또는 4-(디메틸아미노)페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소, I, CN, 메틸, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 시클로프로필, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-시아노페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일 또는 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 수소이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R5는 F, Cl, Br과 I에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R5는 Br과 I에서 선택된다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일정한 구체예에서, R5는 I이다.
일정한 구체예에서, R5는 CN이다.
일정한 구체예에서, R5는 NRkRl이다. 일정한 구체예에서, Rk와 Rl은 각각, 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 디메틸아미노이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 각각, 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 수소 또는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R5는 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH(OH)CH3, 또는 -C(=O)CH3이다.
일정한 구체예에서, R5는 ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R5는 메틸, -CH2CH2CH2OH 또는 -CH2CH2CH2N(CH3)2이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 -C≡CH, -C≡CCH2OH 또는 -C≡CCH2N(CH3)2이다.
일정한 구체예에서, R5는 ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3 알키닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 -C≡CCH2OH 또는 -C≡CCH2N(CH3)2이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R5는 포화된 C3-C6 시클로알킬이다. 일정한 구체예에서, R5는 시클로프로필이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 테트라히드로피리딘과 피페리딘에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 또는 1-메틸피페리딘-4-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 4-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페리딘이다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸피페리딘-4-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 피리디닐, 피라졸릴과 이미다졸릴에서 선택된다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일 또는 6-모르폴리노피리딘-3-일에서 선택된다.
일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피리디닐과 피라졸릴에서 선택된다. 일정한 구체예에서, Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, p는 0 또는 1이다. 일정한 구체예에서, Rh는 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된다. 일정한 구체예에서, Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rj는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rj는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rj는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, Rc는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, Rc는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, p는 0 또는 1이다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일에서 선택된다.
일정한 구체예에서, R5는 피리딜, 피라졸릴과 이미다졸릴에서 선택되는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에 의해 선택적으로 치환된다.
일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 5 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다. 일정한 구체예에서, Rc는 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rc는 메틸이다. 일정한 구체예에서, R5는 1-메틸-1H-이미다졸-5-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 6 원 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, p는 0 또는 1이다. 일정한 구체예에서, Rc는 -NRhRj이다. 일정한 구체예에서, Rh와 Rj는 메틸이다. 일정한 구체예에서, Rc는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬로 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 Rc로 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일 또는 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 디히드로벤조푸란이다. 일정한 구체예에서, R5는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]티오페닐, 1,3-디히드로벤조[c]티오페닐, 인돌리닐과 이소인돌리닐에서 선택되고, 여기서 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R5는 9 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 2,3-디히드로벤조푸란이다. 일정한 구체예에서, R5는 2,3-디히드로벤조푸란-5-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 1개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 인돌이다. 일정한 구체예에서, R5는 1H-인돌-5-일 또는 1-메틸-1H-인돌-5-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 인돌릴, 벤조푸라닐과 벤조[b]티오페닐에서 선택되는 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 인돌릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 인돌릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 메틸로 선택적으로 치환된 인돌릴이다. 일정한 구체예에서, R5는 1H-인돌-5-일 또는 1-메틸-1H-인돌-5-일이다.
일정한 구체예에서, R5는 페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, Rd는 F 또는 Cl이다. 일정한 구체예에서, Rd는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소와 질소에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -O(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알콕시는 OH, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, Rd는 -O(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알콕시는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 -O(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알콕시는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 헤테로시클릴은 2개의 산소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 -O(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알콕시는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고, 여기서 헤테로시클릴은 1,3-디옥솔란이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 메틸이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH(OH)CH2OH, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시 또는 -OCH2CH2N(CH3)2이다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 산소, 질소와 황에서 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 2개의 질소 헤테로원자를 보유한다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -C(=O)-4-메틸피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-시아노페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐 또는 4-(디메틸아미노)페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, Rd는 F 또는 Cl이다. 일정한 구체예에서, Rd는 5-6 원 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 모르폴리닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -O(C1-C4 알킬)이고, 여기서 알킬은 OH, -O(C1-C3 알킬) 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된다. 일정한 구체예에서, Rd는 -OCH2CH2OCH2CH3 또는 -OCH2CH(OH)CH2OH이다. 일정한 구체예에서, Rg와 Rh는 메틸이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -OCH2CH2N(CH3)2이다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이다. 일정한 구체예에서, Rd는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴 및 옥소로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, Rd는 -C(=O)-4-메틸피페라지닐이다. 일정한 구체예에서, R5는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-시아노페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일 또는 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐이다.
일정한 구체예에서, R5는 할로겐, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R5는 수소이고, 따라서 화합물은 화학식 Ib의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ib]
Figure pct00012
여기서 R1, R2, R3, R4와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 진전된 구체예에서, R1과 R2는 F이고, R3은 수소이고, 그리고 R4는 프로필이고, 따라서 화합물은 화학식 Ib1의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ib1]
Figure pct00013
여기서 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 I의 일정한 구체예에서, R6은 수소이고, 따라서 화합물은 화학식 Ic의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ic]
Figure pct00014
여기서 R1, R2, R3, R4와 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 진전된 구체예에서, R1과 R2는 F이고, R3은 수소이고, 그리고 R4는 프로필이고, 따라서 화합물은 화학식 Ic1의 화학구조를 갖는다:
[화학식 Ic1]
Figure pct00015
여기서 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 일정한 화합물은 비대칭 (asymmetric) 또는 키랄 (chiral) 중심을 보유하고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체와 회전장애이성질체 (atropisomer), 그리고 이들의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 도시된 화학구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학 (stereochemistry)이 명기되지 않는 경우에, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 외형을 나타내는 충실성 쐐기 (solid wedge) 또는 파선 (dashed line)에 의해 명기되는 경우에, 입체이성질체는 이렇게 명기되고 정의된다.
또한, 화학식 I의 화합물에는 토토머 형태가 포함되는 것으로 인지될 것이다. 토토머는 토토머화 (tautomerization)에 의해 상호 전환되는 화합물이다. 이는 통상적으로, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환 (switch)을 동반하는, 수소 원자 또는 양성자의 이동에 기인한다. 가령, 1H-피롤로(2,3-b)피리딘은 7-아자인돌의 토토머 형태 중의 하나이다. 7-아자인돌의 다른 토토머 형태는 7H-피롤로(2,3-b)피리딘이다. 화학식 I의 다른 토토머는 치환에 따라, 설폰아미드 또는 R5/R6 위치가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 위치에서 형성될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에는 화학식 II로서 도시된 토토머 7H-피롤로(2,3-b)피리딘이 포함된다:
[화학식 II]
Figure pct00016
여기서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 III의 중간 생성물이 제조된다:
[화학식 III]
Figure pct00017
여기서 R20은 수소, C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐이고 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 IV의 중간 생성물이 제조된다:
[화학식 IV]
Figure pct00018
여기서 Rm은 수소와 C1-C4 알킬에서 선택된다. 일정한 구체예에서, Rm은 C1-C4 알킬이다. 화학식 IV의 화합물에는 3-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민과 3-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 포함된다.
또한, 화학식 I의 일정한 화합물은 화학식 I의 다른 화합물에 대한 중간 생성물로서 이용될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태, 그리고 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 인지될 것이다.
본 명세서에서 용어 "전구약물"은 부모 화합물 또는 약물에 비하여 활성이 덜하거나 불활성이고 생체내에서 더욱 강한 활성을 갖는 부모 형태로 변형될 수 있는, 본 발명의 화합물의 전구체 (precursor) 또는 유도체 (derivative) 형태를 지칭한다. 예로써, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 및 Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)를 참조한다. 본 발명의 전구약물에는 포스페이트-포함 전구약물, 티오포스페이트-포함 전구약물, 설페이트-포함 전구약물, 펩티드-포함 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-포함 전구약물, 선택적으로 치환된 페녹시아세타미드-포함 전구약물, 선택적으로 치환된 페닐아세타미드-포함 전구약물, 5-플루오르시토신 및 더욱 강한 세포독성 유리 약물로 전환될 수 있는 기타 5-플루오르우리딘 전구약물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 실시예 A에서 기술된 바와 같은 분석에서 화학식 I의 화합물만큼 유효하지 않을 수 있다. 하지만, 이들 전구약물은 생체내에서, 더욱 강한 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 대사산물 (metabolite)로 전환될 수 있다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 특히, 본 명세서에 내포된 기재에 비춰보면, 화학 분야에서 널리 공지된 공정에 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로, 상업적 공급원, 예를 들면, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), Alfa Aesar (Ward Hill, MA), 또는 TCI (Portland, OR)로부터 가용하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법 (가령, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed. (또한, Wiley InterScience® 웹사이트를 통해 가용함), 또는 부록을 포함한 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (또한, Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해 가용함)에서 전반적으로 기술된 방법)을 이용하여 용이하게 준비된다.
예시의 목적으로, 반응식 1-16에서는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법, 그리고 핵심적인 중간 생성물을 보여준다. 개별 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위하여, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하는데 다른 합성 경로가 이용될 수 있음을 인지할 것이다. 비록 특정한 출발 물질과 시약이 반응식에서 묘사되고 하기에 논의되긴 하지만, 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위하여 다른 출발 물질과 시약이 용이하게 치환될 수 있다. 이에 더하여, 하기에 기술된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 본 명세서에 비춰보면, 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 이용하여 더욱 변형될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00019
반응식 1에서는 화합물 4를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 X는 할로겐이고 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.피롤로피리딘은 화합물 3을 제공하기 위하여 커플링 시약 (coupling reagent)(가령, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트, "HBTU")의 존재에서 화합물 2와 결합될 수 있다. 이후, 화합물 3은 화합물 4를 제공하기 위하여, 예로써 n-클로로숙신이미드 ("NCS") 또는 브롬에 의해 할로겐화된다.
[반응식 2]
Figure pct00020
반응식 2에서는 화합물 2를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 벤조산 5는 질산의 존재에서 니트로화되고, 그리고 아닐린 6으로 후속 환원은 다양한 방법, 예를 들면, SnCl2 디히드레이트, Zn/산, 또는 수소화에 의해 달성될 수 있다. 수성 염기성 조건 (가령, Na2CO3) 하에 치환된 설포닐 클로라이드 (가령, 프로필 설포닐 클로라이드)로 아닐린 6의 설포닐화는 화합물 2를 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00021
반응식 3에서는 화합물 3 (화학식 I의 부분집합)을 제조하기 위한 다른 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 피롤로피리딘 1은 비스-설포닐화된 벤조산 7과 결합되어 화합물 8을 제공한다. 수성 NaOH로 염기성 가수분해는 화합물 3을 제공한다.
[반응식 4]
Figure pct00022
반응식 4에서는 화합물 7을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 아닐린 6은 화합물 7을 제공하기 위하여, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재에서, 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 ("DCM")에서 설포닐화된다.
[반응식 5]
Figure pct00023
반응식 5에서는 화합물 3을 제조하기 위한 다른 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 피롤로피리딘은 트리메틸 알루미늄의 존재에서 비스-설포닐화된 벤조 에스테르 9와 결합되어 화합물 8을 제공한다. 수성 NaOH로 염기성 가수분해는 화합물 3을 제공한다.
[반응식 6]
Figure pct00024
반응식 6에서는 화합물 2와 9를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 벤조산 5는 질산의 존재에서 니트로화되고, 그리고 화합물 10으로의 후속 에스테르화는 다양한 방법, 예를 들면, MeOH에서 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리, 또는 피셔 (Fischer) 에스테르화 조건, 예를 들면, MeOH에서 트리메틸실릴 클로라이드 ("TMSCl")로 처리에 의해 달성될 수 있다. 표준 조건 하에 니트로 기의 환원 및 설포닐화는 화합물 9를 제공한다. 수성 NaOH로 염기성 가수분해는 화합물 2로의 대안적 합성을 제공한다.
[반응식 7]
Figure pct00025
반응식 7에서는 화합물 15 (화학식 I의 부분집합)를 제공하기 위한 R16 기 (R6의 부분집합)의 설치 방법을 예시하는데, 여기서 R16은 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 피롤로피리딘 12 (여기서 X는 할로겐)는 예로써, 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 NaH의 존재에서, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 ("DMF")에서 토실 클로라이드를 이용하여 보호될 수 있다. 예로써, 테트라부틸암모늄 니트레이트로 니트로화, 그 이후에 표준 조건 하에 니트로 기의 환원은 화합물 13을 제공하는데, 여기서 PG는 아민 보호기, 예를 들면, 토실 기이다. 아닐린 13과 벤조산 2는 아미드 14를 제공하기 위하여, 표준 조건 하에 결합된다. 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재에서 화합물 14와의 교차-커플링 반응 (cross-coupling reaction), 예를 들면, Suzuki, Stille 또는 Negishi 반응이 화학식 I의 R6 위치에서 다양한 알킬, 아릴과 헤테로아릴 기를 설치하는데 이용될 수 있다. 적절한 온도, 예를 들면, 0℃ 내지 환류 (reflux) 온도에서 염기성 조건 하에 예로써, K2CO3으로 보호기의 제거는 화합물 15를 제공한다.
부가적으로, 반응식 7에서, R16은 CN일 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00026
반응식 8에서는 화합물 19와 20 (화학식 I의 부분집합)을 제조하는 방법을 도시하는데, 여기서 X는 할로겐이고 R1, R2, R3, R4와 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 화합물 16 (여기서 PG는 보호기 (바람직하게는, -SO2Ph)이고 X는 할로겐 (바람직하게는, 요오드))의 제조는 기존 문헌 (Benoit, Joseph et al., "Synthesis of Pyrido[2,3-b]indole Derivatives via Diels-Alder Reactions of 2- and 3- Vinylpyrrolo[2,3-b]pyridines." Tetrahedron 56(20), pp. 3189-3196 (2000))에서 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 화합물 16은 화합물 17을 제공하기 위하여, 니트로화 (바람직하게는, 테트라부틸암모늄 니트레이트/ 트리플루오르아세트산 무수물) 및 그 이후에, 환원 (바람직하게는, SnCl2, 또는 Pd/C에서 H2 이용)을 통해 5-아미노 기가 설치되도록 기능화될 수 있다. 아릴 아민 2와의 표준 아미드 커플링 (바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 ("EDCI")/ 1-히드록시벤조트리아졸 ("HOBt") 이용)은 화합물 18을 제공한다. R5 기의 설치는 Pd-촉매된 커플링 반응 (가령, Sonogashira 커플링, Suzuki 커플링 등)을 통해 달성될 수 있고, 그리고 보호기의 제거는 화합물 19를 제공한다. 원하는 경우에, 화합물 19의 할로겐화는 표준 할로겐화 (N-브로모숙신이미드 ("NBS") 또는 NCS) 조건 하에 수행될 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00027
반응식 9에서는 화합물 19를 제조하기 위한 다른 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R4와 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 화합물 21로부터 출발하여, Sonogashira 커플링 반응을 이용하여 알킨 22를 생산한다. 다양한 조건 (가령, KOt-Bu 또는 CuI / N-메틸피롤리돈 ("NMP")) 하에, 피리딘 22의 고리화는 피롤로피리딘 화합물 23을 제공한다. 니트로 기 (SnCl2 또는 수소화)의 환원은 화합물 24를 제공하며, 상기 화합물은 표준 조건 하에 아미드 커플링 이후, 화합물 19를 제공한다.
[반응식 10]
Figure pct00028
반응식 10에서는 화합물 26 (화학식 I의 부분집합)의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, Re와 Rf는 본 명세서에서 정의된다. 화합물 14 (여기서 X는 Br 또는 I이고 Ar은 아릴)는 화합물 25를 제공하기 위하여, 적절한 팔라듐 촉매 (가령, PdCl2(PPh3)2)를 포함하는 일산화탄소의 공기 (또는 여러 공기) 하에, 알코올성 용매, 예를 들면, 메탄올로 처리될 수 있다. 이후, 화합물 25를 트리메틸 알루미늄의 존재에서 아민에 종속시키고, 그 이후 염기성 가수분해에 의해 아미드 형성이 수행되고 화합물 26을 제공한다.
[반응식 11]
Figure pct00029
반응식 11에서는 화합물 28 (화학식 I의 부분집합)의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, Re와 Rf는 본 명세서에서 정의된다. 화합물 3은 케톤 27 (화학식 I의 부분집합)을 생산하기 위하여, 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, DCM과 CH3NO2에서 루이스 산, 예를 들면, AlCl3, 그리고 산성 클로라이드로 처리될 수 있다. 화합물 28을 제공하기 위하여, 적절한 용매, 예를 들면, EtOH 내에 화합물 27에서 화학식 RfReNH의 아민으로 친핵성 치환이 수행될 수 있다.
[반응식 12]
Figure pct00030
반응식 12에서는 화합물 2를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 벤조산 29는 MeOH에서 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리, 또는 피셔 에스테르화 조건, 예를 들면, MeOH에서 TMSCl로 처리에 의해 메틸 벤조에이트 10으로 에스테르화된다. 에스테르 10의 환원은 표준 조건, 예를 들면, Pd/C와 H2로 처리를 이용하여 수행된다. 설폰아미드 30은 유기 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재에서, 설포닐 클로라이드로 아닐린 11의 처리에 의해 획득된다. 화합물 30의 가수분해는 염기성 조건, 예를 들면, 수성 LiOH 하에 적절한 용매 시스템, 예를 들면, 테트라히드로푸란 ("THF") 및/또는 MeOH에서 달성되고 화합물 2를 제공한다.
[반응식 13]
Figure pct00031
반응식 13에서는 화합물 35 (화학식 I의 부분집합)를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R5a는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고, 그리고 R1, R2, R3, R4, R6, Rg와 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. N-설포닐화된 피롤로피리딘 31 (여기서 Ar은 예로써, 페닐 또는 4-메틸페닐)은 염기, 예를 들면, n-BuLi 또는 리튬 디이소프로필아미드 ("LDA")로 탈양성자화되고, 그리고 차후에 친전자체, 예를 들면, R5aC(=O)-X로 처리되고, 여기서 X는 요오드, 브로모, 클로로, OSO2-R (여기서 R은 메틸, 트리플루오르메틸, 페닐 또는 p-톨루엔), 또는 무수물, 예를 들면, R5aC(O)-O-C(O)R5a, 또는 유사한 친전자체로 처리된다. 치환된 N-설포닐화된 피롤로피리딘 32는 이후, 니트로화 시약, 예를 들면, 테트라부틸암모늄 니트레이트로 처리된다. 물과 용매, 예를 들면, 메탄올의 존재에서, 무기 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 첨가를 통한 니트로 중간 생성물 33의 염기성 가수분해, 그 이후 철 또는 팔라듐 촉매된 수소화로 환원을 통한 니트로 기의 환원은 아민 34를 산출한다. 산 2와의 표준 아미드 결합 커플링은 피롤로피리딘 35를 제공한다.
[반응식 14]
Figure pct00032
반응식 14에서는 화합물 37을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R4와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하고, 그리고 R5a는 앞서 정의된다. 화합물 33 (여기서 Ar은 앞서 정의됨)의 카르보닐 기능기는 화합물 33a를 제공하기 위하여, 환원제, 예를 들면, NaBH4를 이용하여 알코올 기능기로 전환될 수 있다. 화합물 33a는 이후, 화합물 37을 제공하기 위하여 반응식 13에 따라 더욱 반응될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00033
반응식 15에서는 화합물 42를 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 벤조산 5는 니트로화 벤조산 29를 제공하기 위하여, 순수하게 또는 다른 산, 예를 들면, 황산 또는 트리플루오르아세트산의 존재에서, 질산의 존재에서 니트로화된다. 화합물 29는 화합물 39를 제공하기 위하여, 적절한 용매, 예를 들면, DMF 또는 DCM 내에서 첨가제, 예를 들면, HOBt의 존재에서 활성화제, 예를 들면, EDCI로 화합물 38과 결합될 수 있다. 화합물 39는 다양한 방법, 예를 들면, SnCl2 디히드레이트, Zn/산, 또는 수소화에 의해 아닐린 40으로 환원될 수 있다. 설폰아미드 42는 유기 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, 피리딘의 존재에서 설포닐 클로라이드 41로 아닐린 40의 처리에 의해 획득된다.
[반응식 16]
Figure pct00034
반응식 16에서는 화합물 42a (화학식 I와 화합물 42의 부분집합)의 제조를 위한 일반적인 방법을 예시하는데, 여기서 R1, R2, R3, R5, R6, Rn과 Ro는 본 명세서에서 정의된다. 화합물 43은 설파미드 45를 생산하기 위하여, 용매, 예를 들면, DCM 내에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 그리고 설파밀 클로라이드 44로 처리될 수 있다. 산 46을 제공하기 위하여, 가수분해가 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, THF와 MeOH에서 염기, 예를 들면, 수산화나트륨으로 화합물 45에서 수행될 수 있다. 화합물 42a를 제공하기 위하여, 화합물 46과 38의 아미드 결합 커플링이 용매, 예를 들면, DMF에서 커플링제, 예를 들면, EDCI로 수행될 수 있다.
따라서 본 발명의 다른 구체예에서는 화학식 I (또는 화학식 15, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 26, 화학식 27과 화학식 28을 비롯한 이의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a) 화학식 1의 화합물:
Figure pct00035
을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00036
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여 화학식 I의 화합물 (여기서 R5와 R6은 수소)을 제공하는 단계;
(b) 화학식 I의 화합물 (여기서 R5와 R6은 수소)을 할로겐화시켜 화학식 I의 다른 화합물 (여기서 R5는 수소이고 R6은 할로겐)을 제공하는 단계;
(c) 화학식 1의 화합물:
Figure pct00037
을
화학식 III의 화합물:
Figure pct00038
(여기서 R20은 수소, C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐이고 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 8의 화합물:
Figure pct00039
을 제공하고, 그 이후 가수분해로 화학식 I의 화합물 (여기서 R5와 R6은 수소)을 제공하는 단계;
(d) 화학식 13의 화합물:
Figure pct00040
(여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기)을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00041
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 14의 화합물:
Figure pct00042
을 제공하고, 그 이후 가교-커플링 반응 및 탈보호로
화학식 15의 화합물:
Figure pct00043
(여기서 R16은 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), C1-C4 알킬, 또는 5 또는 6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 그리고 Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택됨)을 제공하는 단계;
(e) 화학식 17의 화합물:
Figure pct00044
(여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기)을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00045
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 18의 화합물:
Figure pct00046
을 제공하고, 그 이후 R5 기의 설치 및 탈보호로
화학식 19의 화합물:
Figure pct00047
(여기서 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제공하는 단계;
(f) 화학식 19의 화합물:
Figure pct00048
(여기서 R1, R2, R3, R4와 R5는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 할로겐화시켜
화학식 20의 화합물:
Figure pct00049
(여기서 X는 할로겐)을 제공하는 단계;
(g) 화학식 24의 화합물:
Figure pct00050
을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00051
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 19의 화합물:
Figure pct00052
을 제공하는 단계;
(h) 트리메틸 알루미늄의 존재에서
화합물 25:
Figure pct00053
(여기서 Ar은 5 또는 6 원 아릴이고; R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)를 아민에 종속 (subjecting)시켜
화합물 26:
Figure pct00054
(여기서 Re와 Rf는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제공하는 단계;
(i) 화합물 3:
Figure pct00055
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 용매에서 루이스 산 및 산성 클로라이드로 처리하여
화합물 27:
Figure pct00056
을 제공하는 단계; 또는
(j) 적절한 용매 내에서
화합물 27:
Figure pct00057
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)에서 친핵성 치환을 수행하여
화학식 28의 화합물:
Figure pct00058
(여기서 Re와 Rf는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을 제공하는 단계.
본 발명의 다른 구체예에서는 화학식 35 또는 37 (화학식 I의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
(a) 화학식 34의 화합물:
Figure pct00059
(여기서 R5a는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고, 그리고 R6, Rg와 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00060
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 35의 화합물:
Figure pct00061
을 제공하는 단계;
(b) 화학식 36의 화합물:
Figure pct00062
(여기서 R5a는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이고, 그리고 R6, Rg와 Rh는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을
화학식 2의 화합물:
Figure pct00063
(여기서 R1, R2, R3과 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 37의 화합물:
Figure pct00064
을 제공하는 단계; 또는
(c) 유기 용매 내에서 염기의 존재에서
화학식 40의 화합물:
Figure pct00065
(여기서 R1, R2, R3, R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을
화학식 41의 설포닐 클로라이드:
Figure pct00066
(여기서 R4는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)로 처리하여
화학식 42의 화합물:
Figure pct00067
을 제공하는 단계; 또는
(d) 용매 내에서 커플링제로,
화학식 46의 화합물:
Figure pct00068
(여기서 R1, R2, R3, Rn과 Ro는 본 명세서에서 정의된 바와 동일)을
화학식 38의 화합물:
Figure pct00069
(여기서 R5와 R6은 본 명세서에서 정의된 바와 동일)과 결합하여
화학식 42a의 화합물:
Figure pct00070
을 제공하는 단계.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간 생성물의 원위 기능기 (remote functionality)(가령, 일차 또는 이차 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 요구는 원위 기능기의 성격 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적절한 아미노-보호기 (NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오르아세틸, t-부틸옥시카르보닐 ("Boc"), 벤질옥시카르보닐 ("CBz"), 그리고 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 ("Fmoc")이 포함된다. 이런 보호에 대한 요구는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 이용에 관한 전반적인 설명을 위하여, T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006을 참조한다.
분리 방법
서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 산물을 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 산물은 당분야에 통상적인 기술에 의해 원하는 균질성 (homogeneity)정도로 분리되고 및/또는 정제된다 (분리된 이후에). 전형적으로, 이런 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예로써, 역상 (reverse-phase)과 정상 (normal phase); 크기 배제 (size exclusion); 이온 교환 (ion exchange); 높은, 중간과 낮은 압력 액체 크로마토그래피 방법과 기구; 소규모 분석; 모의 이동층 (simulated moving bed, "SMB")과 예비 박층 또는 후층 크로마토그래피, 그리고 소규모 박층과 플래시 크로마토그래피의 기술을 비롯한 다수의 방법을 수반할 수 있다. 당업자는 원하는 분리를 달성하는데 가장 적합한 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질성 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그들의 물리 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (가령, 키랄 보조제, 예를 들면, 키랄 알코올 또는 Mosher의 산성 클로라이드)과의 반응으로 거울상이성질성 혼합물을 부분입체이성질성 혼합물로 전환하고, 이들 부분입체이성질체를 구별하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (가령, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한, 키랄 HPLC 칼럼의 이용에 의해 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들면, 입체이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체는 광학 활성 분할제 (optically active resolving agent)를 이용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분할 (resolution)에 의해 획득될 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물과 이온성, 부분입체이성질성 염의 형성 및 분별 결정화 또는 기타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약으로 부분입체이성질성 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 그리고 순수한 입체이성질체로의 전환, 그리고 (3) 키랄 조건 하에 실질적으로 순수한 또는 농축된 입체이성질체의 직접적인 분리를 비롯한 임의의 적절한 방법에 의해 구별되고 분리될 수 있다 (참조: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry : Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993).
방법 (1) 하에, 부분입체이성질성 염은 거울상이성질에서 순수한 키랄 염기, 예를 들면, 브루신 (brucine), 퀴닌 (quinine), 에페드린 (ephedrine), 스트리크닌 (strychnine), α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 기능기를 보유하는 비대칭 화합물, 예를 들면, 카르복실산과 설폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리의 경우에, 키랄 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 캄포르설폰산 (camphorsulfonic acid), 타르타르산 (tartaric acid), 만델산 (mandelic acid), 또는 락트산 (lactic acid)의 첨가는 부분입체이성질성 염의 형성을 유도할 수 있다.
대안으로, 방법 (2)에 의해, 분할되는 기질은 부분입체이성질성 쌍을 형성하는 키랄 화합물의 한 가지 거울상이성질체와 반응된다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질성 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질에서 순수한 키랄 유도체화 시약, 예를 들면, 멘틸 유도체와 반응시키고, 그 이후에 순수한 또는 농축된 거울상이성질체를 산출하기 위한 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의해 형성될 수 있다. 광학 순도 (optical purity)를 결정하는 방법은 염기, 또는 Mosher 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재에서 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예를 들면, 멘틸 에스테르, 예를 들면, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 만들고 (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org . Chem . Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), 2개의 아트로프이성질성 (atropisomeric) 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 과정을 필요로 한다. 아트로프이성질성 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 아트로프이성질성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법 (WO 96/15111)에 따른 정상과 역상 크로마토그래피에 의해 구별되고 분리될 수 있다.
방법 (3)에 의해, 2가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (Lough, W.J., Ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). 농축된 또는 정제된 거울상이성질체는 다른 키랄 분자와 비대칭 탄소 원자를 구별하는데 이용되는 방법, 예를 들면, 광학 회전 (optical rotation) 및 원편광 이색성 (circular dichroism)에 의해 구별될 수 있다.
생물학적 평가
B-Raf 돌연변이 단백질 447-717 (V600E)이 샤프롱 단백질 (chaperone protein) Cdc37과 공동-발현되고, Hsp90과 복합되었다 (Roe, S. Mark, et al. "The Mechanism of Hsp90 Regulation by the Protein Kinase-Specific Cochaperone p50cdc37." Cell. Vol. 116 (2004): pp. 87-98; Stancato, LF, et al. "Raf exists in a native heterocomplex with Hsp90 and p50 that can be reconstituted in a cell free system." J. Biol . Chem. 268(29) (1993): pp. 21711-21716).
샘플 내에서 Raf 활성의 결정은 다수의 직접적인, 그리고 간접적인 검출 방법 (US 2004/0082014)에 의해 가능하다. 인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/0127496과 WO 03/022840에 따라, B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나아제 (MEK)에 방사성 표지된 포스페이트 통합 (incorporation)의 분석에 의해 시험관내에서 평가될 수 있다. V600E 전장 B-Raf의 활성/저해는 [γ-33P]ATP로부터 방사성 표지된 포스페이트의 FSBA-변형된 야생형 MEK 내로의 통합을 측정함으로써 예측되었다 (실시예 A 참조).
투여 및 제약학적 제제
본 발명의 화합물은 치료되는 질환에 적합한 임의의 편의한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 경로에는 경구 (oral), 비경구 (parenteral)(피하 (subcutaneous), 근육내 (intramuscular), 정맥내 (intravenous), 동맥내 (intraarterial), 피내 (intradermal), 수막강내 (intrathecal), 경막외 (epidural) 포함), 경피 (transdermal), 직장 (rectal), 비강 (nasal), 국소 (topical)(경구정막 (buccal)과 설하 (sublingual) 포함), 질 (vaginal), 복막내 (intraperitoneal), 폐내 (intrapulmonary), 비내 (intranasal)가 포함된다.
이들 화합물은 임의의 편의한 투여 형태, 예를 들면, 정제 (tablet), 분말 (powder), 캡슐 (capsule), 용액 (solution), 분산액 (dispersion), 현탁액 (suspension), 시럽 (syrup), 스프레이 (spray), 좌약 (suppository), 겔 (gel), 에멀젼 (emulsion), 패치 (patch) 등으로 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제조물 내에 통상적인 성분, 예를 들면, 희석제 (diluent), 담체 (carrier), pH 조절제, 감미료 (sweetener), 증량제 (bulking agent), 그리고 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여가 바람직한 경우에, 조성물은 무균이고, 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 것이다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체와 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예로써 Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 그리고 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에서 상세하게 기술된다. 이들 제제는 또한, 하나 이상의 완충제 (buffer), 안정화제 (stabilizing agent), 계면활성제 (surfactant), 습윤제 (wetting agent), 윤활제 (lubricating agent), 유화제 (emulsifier), 현탁제 (suspending agent), 보존제 (preservative), 항산화제 (antioxidant), 불투명제 (opaquing agent), 활택제 (glidant), 가공 보조제 (processing aid), 착색제 (colorant), 감미료 (sweetener), 방향제 (perfuming agent), 풍미제 (flavoring agent), 희석제 (diluent) 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나, 또는 제약학적 산물 (즉, 약제)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한다. 진전된 구체예에서, 본 발명에서는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 이상증식 질환의 치료에 이용을 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료에 이용을 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 화합물로 치료 방법
본 발명은 한 가지 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관계한다. 한 구체예에서, 인간 환자가 B-Raf 활성을 검출가능하게 저해하는 양으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 운반제로 치료된다.
다른 구체예에서, 인간 환자가 B-Raf 활성을 검출가능하게 저해하는 양으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 운반제로 치료된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 이상증식 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 포유동물에서 신장 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.
다른 구체예에서, 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
다른 구체예에서, 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 상기 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다,
본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.
다른 구체예에서, 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
진전된 구체예에서, 암은 육종이다.
다른 진전된 구체예에서, 암은 암종이다. 더욱 진전된 구체예에서, 암종은 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma)이다. 다른 진전된 구체예에서, 암종은 선종 또는 선암종이다.
다른 구체예에서, B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환과 장애의 실례에는 암이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다.
다른 구체예에서, B-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 다낭성 신장 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제시되는데, 상기 방법은 이런 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), NSCLC, 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease)과 백혈병 (leukemia)에서 선택된다. 진전된 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 B-Raf 저해물질로서 이용을 위한 약제의 제조에 이용된다.
본 발명의 다른 구체예에서는 암 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.
본 발명의 다른 구체예에서는 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다.
본 발명의 다른 구체예에서는 이상증식 질환의 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 이상증식 질환은 암이다 (구체적으로, 앞서 정의된 것들로부터 개별적으로 선택될 수 있다).
본 발명의 다른 구체예에서는 신장 질환의 치료에 이용되는 화학식 I의 화합물을 제시한다. 진전된 구체예에서, 신장 질환은 다낭성 신장 질환이다.
복합 요법
본 발명의 화합물과 입체이성질체 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가적인 약물, 예를 들면, 항-이상증식제, 항암제, 또는 화학치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 제약학적 복합 제제 또는 투약 섭생 (dosing regimen)의 두 번째 화합물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 상보적인 활성을 갖고, 따라서 서로 부정적인 영향을 주지 않는다. 이런 작용제는 의도된 목적에 효과적인 양으로, 적절한 조합으로 존재한다. 이들 화합물은 단일 제약학적 조성물 내에서 함께 투여되거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여될 때, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 진행될 수 있다. 이런 순차적 투여는 시차가 적게 나거나, 또는 많이 날 수 있다.
"화학치료제"는 작용 기전에 상관없이, 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제에는 "표적화된 치료 (targeted therapy)" 및 통상적인 화학요법에 이용되는 화합물이 포함된다. 복합 치료제로서 이용되는 다수의 적합한 화학치료제가 본 발명의 방법에서 이용이 예기된다. 본 발명에서는 다수의 항암제, 예를 들면, 아폽토시스 (apoptosis)를 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (가령, 리보자임); 폴리펩티드 (가령, 효소); 약물; 생물학적 유사제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사물질; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소 및/또는 방사성 핵종과 접합된 단일클론 항체; 생물 반응 조절제 (가령, 인터페론 [가령, IFN-a 등] 및 인터루킨 [가령, IL-2 등] 등); 적응성 면역요법제 (adoptive immunotherapy agent); 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (가령, 트레티노인 (all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약과 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관신생 (angiogenesis)의 저해물질 등의 투여를 예기하지만 이에 한정되지 않는다.
화학치료제의 실례에는 에를로티닙 (Erlotinib)(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (Bortezomib)(VELCADE®, Millennium Pharm.), 풀베스트란트 (Fulvestrant)(FASLODEX®, AstraZeneca), 수니티닙 (Sunitinib)(SUTENT®, Pfizer), 레트로졸 (Letrozole)(FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate)(GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 옥살리플라틴(Oxaliplatin)(Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-플루오르우라실), 류코보린 (Leucovorin), 라파마이신 (Rapamycin)(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (Lapatinib)(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (Lonafarnib)(SCH 66336), 소라페닙 (Sorafenib)(NEXAVAR®, Bayer), 이리노테칸 (Irinotecan)(CAMPTOSAR®, Pfizer)과 제피티닙 (Gefitinib)(IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 알킬화제, 예를 들면, 티오테파 (thiotepa)와 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들면, 부설판 (busulfan), 임프로설판 (improsulfan)과 피포설판 (piposulfan); 아지리딘 (aziridine), 예를 들면, 벤조도파 (benzodopa), 카보쿠온 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa), 우레도파 (uredopa); 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜라민 (triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포라미드 (triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포라미드 (triethylenethiophosphoramide)와 트리메틸로멜라민 (trimethylomelamine)을 비롯한 에틸렌이민과 메틸아멜라민; 아세토제닌 (acetogenin)(특히, 불라타신 (bullatacin)과 불라타시논 (bullatacinone)); 캄포테신 (camptothecin)(합성 유사체 토포테칸 (topotecan) 포함); 브리오스타틴 (bryostatin); 칼리스타틴 (callystatin); CC-1065 (이의 아도젤레신 (adozelesin), 카르젤레신 (carzelesin)과 비젤레신 (bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신 (cryptophycin)(특히, 크립토피신 1과 크립토피신 8); 돌라스타틴 (dolastatin); 듀오카마이신 (duocarmycin) (합성 유사체, KW-2189과 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴 (pancratistatin); 사르코딕틴 (sarcodictyin); 스폰지스타틴 (spongistatin); 질소 겨자 (nitrogen mustard), 예를 들면, 클로람부실 (chlorambucil), 클로르나파진 (chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로레타민 (mechlorethamine), 메클로레타민 산화물 염산염 (mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란 (melphalan), 노벰비킨 (novembichin), 페네스테린 (phenesterine), 프레드니무스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라실 겨자 (uracil mustard); 니트로소우레아 (nitrosourea), 예를 들면, 카르무스틴 (carmustine), 클로로조토신 (chlorozotocin), 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴 (lomustine), 니무스틴 (nimustine), 라님누스틴 (ranimnustine); 항생제, 예를 들면, 에네디인 (enediyne) 항생제 (가령, 칼리키마이신 (calicheamicin), 특히 칼리키마이신 감마1I와 칼리키마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네마이신 (dynemicin) A를 비롯한 디네마이신; 비스포스포네이트 (bisphosphonate), 예를 들면, 클로드로네이트 (clodronate); 에스페라마이신 (esperamicin); 그리고 네오카르지노스타틴 크로모포어 (neocarzinostatin chromophore) 및 관련된 크로모프로테인 에네디인 항생성 크로모포어 (chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)), 아클라시노마이신 (aclacinomycin), 악티노마이신 (actinomycin), 오트라마이신 (authramycin), 아자세린 (azaserine), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카라비신 (carabicin), 카르미노마이신 (carminomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이신 (chromomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데토루비신 (detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (doxorubicin), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신과 데옥소독소루비신), 에피루비신 (epirubicin), 에소루비신 (esorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 마르셀로마이신 (marcellomycin), 미토마이신 (mitomycin), 예를 들면, 미토마이신 C, 미코페놀산 (mycophenolic acid), 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 포르피로마이신 (porfiromycin), 퓨로마이신 (puromycin), 쿠엘라마이신 (quelamycin), 로도루비신 (rodorubicin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토조신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin); 항-대사물질, 예를 들면, 메토트렉세이트 (methotrexate)와 5-플루오르우라실 (5-FU); 엽산 유사체 (folic acid analog), 예를 들면, 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 퓨린 유사체 (purine analog), 예를 들면, 플루다라빈 (fludarabine), 6-메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌 (thioguanine); 피리미딘 (pyrimidine) 유사체, 예를 들면, 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘 (azauridine), 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 디데옥시우리딘 (dideoxyuridine), 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine); 안드로겐 (androgen), 예를 들면, 칼루스테론 (calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트 (dromostanolone propionate), 에피티오스탄올 (epitiostanol), 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스톨락톤 (testolactone); 항-부신 (anti-adrenal), 예를 들면, 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 미토탄 (mitotane), 트릴로스탄 (trilostane); 엽산 보충물 (folic acid replenisher), 예를 들면, 폴린산 (folinic acid); 아세글라톤 (aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드 (aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산 (aminolevulinic acid); 에닐우라실 (eniluracil); 암사크린 (amsacrine); 베스트라부실 (bestrabucil); 비산트렌 (bisantrene); 에다트렉세이트 (edatrexate); 데포파민 (defofamine); 데메콜신 (demecolcine); 디아지쿠온 (diaziquone); 에플로니틴 (eflornithine); 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate); 에포틸론 (epothilone); 에토글루시드 (etoglucid); 갈륨 니트레이트 (gallium nitrate); 히드록시우레아 (hydroxyurea); 렌티난 (lentinan); 로니다이닌 (lonidainine); 메이탄시노이드 (maytansinoid), 예를 들면, 메이탄신 (maytansine)과 안사미토신 (ansamitocin); 미토구아존 (mitoguazone); 미톡산트론 (mitoxantrone); 모피단몰 (mopidanmol); 니트라에린 (nitraerine); 펜토스타틴 (pentostatin); 페나메트 (phenamet); 피라루비신 (pirarubicin); 로속산트론 (losoxantrone); 포도필린산 (podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드 (ethylhydrazide); 프로카르바진 (procarbazine); PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산 (razoxane); 리족신 (rhizoxin); 시조피란 (sizofiran); 스피로게르마늄 (spirogermanium); 테누아진산 (tenuazonic acid); 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (trichothecene) (특히, T-2 톡신, 베라쿠린 (verracurin) A, 로리딘 (roridin) A와 안구이딘 (anguidine)); 우레탄 (urethan); 빈데신 (vindesine); 다카르바진 (dacarbazine); 만노무스틴 (mannomustine); 미토브로니톨 (mitobronitol); 미톨락톨 (mitolactol); 피포브로만 (pipobroman); 가시토신 (gacytosine); 아라비노시드 (arabinoside)("Ara-C"); 시클로포스파미드 (cyclophosphamide); 티오테파 (thiotepa); 탁소이드 (taxoid), 예를 들면, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), 파클리탁셀 (paclitaxel)의 알부민-가공된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), TAXOTERE® (doxetaxel; RhRorer, Antony, France); 클로람부실 (chlorambucil); GEMZAR® (gemcitabine); 6-티오구아닌 (thioguanine); 메르캅토퓨린 (mercaptopurine); 메토트렉세이트 (methotrexate); 백금 유사체 (platinum analog), 예를 들면, 시스플라틴 (cisplatin)과 카보플라틴 (carboplatin); 빈블라스틴 (vinblastine); 에토포시드 (etoposide)(VP-16); 이포스파미드 (ifosfamide); 미톡산트론 (mitoxantrone); 빈크리스틴 (vincristine); NAVELBINE® (vinorelbine); 노반트론 (novantrone); 테니포시드 (teniposide); 에다트렉세이트 (edatrexate); 다우노마이신 (daunomycin); 아미노프테린 (aminopterin); 카페시타빈 (capecitabine)(XELODA®); 이반드로네이트 (ibandronate); CPT-11; 국소이성화효소 (topoisomerase) 저해물질 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (difluoromethylornithine)(DMFO); 레티노이드 (retinoid), 예를 들면, 레티노인산 (retinoic acid); 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산과 유도체가 포함된다.
"화학치료제"의 정의에는 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 역할을 하는 항-호르몬제 (anti-hormonal agent), 예를 들면, 항-에스트로겐 (anti-estrogen)과 선별적 에스트로겐 수용체 조절물질 (selective estrogen receptor modulator, SERM), 예를 들면, 타목시펜 (tamoxifen)(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 (tamoxifen citrate) 포함), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene), 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜 (trioxifene), 케옥시펜 (keoxifene), LY117018, 오나프리스톤 (onapristone), FARESTON® (toremifine citrate); (ii) 부신 (adrenal gland)에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소인 아로마타아제 (aromatase)를 저해하는 아로마타아제 저해물질, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (megestrol acetate), AROMASIN® (exemestane; Pfizer), 포르메스탄 (formestane), 파드로졸 (fadrozole), RIVISOR® (vorozole), FEMARA® (letrozole; Novartis), ARIMIDEX® (anastrozole; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 (anti-androgen), 예를 들면, 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide), 비칼루타미드 (bicalutamide), 류프롤리드 (leuprolide), 고세렐린 (goserelin); 그리고 트록사시타빈 (troxacitabine) (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해물질; (v) 지질 키나아제 저해물질; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 관여하는 신호전달 경로 (signaling pathway)에서 유전자의 발현을 저해하는 것들, 예를 들면, PKC-알파, Ralf와 H-Ras; (vii) 리보자임, 예를 들면, VEGF 발현 저해물질 (가령, ANGIOZYME®)과 HER2 발현 저해물질; (viii) 백신, 예를 들면, 유전자 요법 백신 (gene therapy vaccine), 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 국소이성화효소 1 저해물질, 예를 들면, LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 혈관생성 억제제 (anti-angiogenic agent), 예를 들면, 베바시주맙 (bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech); 그리고 (x) 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 산과 유도체 역시 포함된다.
"화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예를 들면, 알렘투주맙 (alemtuzumab)(Campath), 베바시주맙 (bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (cetuximab)(ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (panitumumab)(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (rituximab)(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (pertuzumab)(OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (trastuzumab)(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (tositumomab)(Bexxar, Corixia), 그리고 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth) 역시 포함된다.
본 발명의 Raf 저해물질과 공동으로, 화학치료제로서 치료 잠재력을 갖는 인간화 단일클론 항체에는 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아폴리주맙 (apolizumab), 아셀리주맙 (aselizumab), 아틀리주맙 (atlizumab), 바피뉴주맙 (bapineuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 비바투주맙 메르탄신 (bivatuzumab mertansine), 칸투주맙 메르탄신 (cantuzumab mertansine), 세델리주맙 (cedelizumab), 세르톨리주맙 페골 (certolizumab pegol), 시드푸시투주맙 (cidfusituzumab), 시드투주맙 (cidtuzumab), 다클리주맙 (daclizumab), 에쿨리주맙 (eculizumab), 에팔리주맙 (efalizumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 에를리주맙 (erlizumab), 펠비주맙 (felvizumab), 폰톨리주맙 (fontolizumab), 젬투주맙 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin), 이노투주맙 오조가마이신 (inotuzumab ozogamicin), 이필리무맙 (ipilimumab), 라베투주맙 (labetuzumab), 린투주맙 (lintuzumab), 마투주맙 (matuzumab), 메폴리주맙 (mepolizumab), 모타비주맙 (motavizumab), 모토비주맙 (motovizumab), 나탈리주맙 (natalizumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 놀로비주맙 (nolovizumab), 누마비주맙 (numavizumab), 오크렐리주맙 (ocrelizumab), 오말리주맙 (omalizumab), 팔리비주맙 (palivizumab), 파스콜리주맙 (pascolizumab), 페크푸시투주맙 (pecfusituzumab), 펙투주맙 (pectuzumab), 페르투주맙 (pertuzumab), 펙셀리주맙 (pexelizumab), 랄리비주맙 (ralivizumab), 라니비주맙 (ranibizumab), 레슬리비주맙 (reslivizumab), 레슬리주맙 (reslizumab), 레시비주맙 (resyvizumab), 로벨리주맙 (rovelizumab), 루플리주맙 (ruplizumab), 시브로투주맙 (sibrotuzumab), 시플리주맙 (siplizumab), 손투주맙 (sontuzumab), 타카투주맙 테트락세탄 (tacatuzumab tetraxetan), 타도시주맙 (tadocizumab), 탈리주맙 (talizumab), 테피바주맙 (tefibazumab), 토실리주맙 (tocilizumab), 토랄리주맙 (toralizumab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 투코투주맙 셀모류킨 (tucotuzumab celmoleukin), 투쿠시투주맙 (tucusituzumab), 우마비주맙 (umavizumab), 우르톡사주맙 (urtoxazumab), 그리고 바이실리주맙 (visilizumab)이 포함된다.
실시예
본 발명을 예시하기 위하여, 아래의 실시예가 포함된다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 기술된 화학 반응이 본 발명의 다수의 다른 화합물을 제조하는데 용이하게 적응될 수 있고, 그리고 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 인지할 것이다. 가령, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성이 당업자에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기 (interfering group)를 적절하게 보호함으로써, 기술된 것들 이외에 당분야에 공지된 다른 적절한 시약을 이용함으로써 및/또는 반응 조건의 통상적인 변형을 수행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안으로, 본 명세서에 개시되거나 당분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 인지될 것이다.
하기에 기술된 실시예에서, 달리 명시되지 않으면, 모든 온도는 섭씨로서 열거된다. 시약은 상업적 공급업체, 예를 들면, Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, 또는 TCI로부터 구입되었고, 달리 명시되지 않으면 추가의 정제 없이 이용되었다.
하기에 열거된 반응은 일반적으로, 질소 또는 아르곤의 양압 (positive pressure) 하에, 또는 무수성 용매에서 건조 튜브 (달리 명시되지 않으면)로 수행되고, 그리고 반응 플라스크는 전형적으로, 주사기를 통한 기질과 시약의 도입을 위한 고무 셉텀 (rubber septum)가 설치되었다. 유리제품은 오븐 건조되고 및/또는 가열 건조되었다.
칼럼 크로마토그래피 정제는 실리카 겔 칼럼을 보유하는 Biotage system (Manufacturer: Dyax Corporation)에서, 또는 silica SepPak 카트리지 (Waters)에서, 또는 미리 충전된 실리카 겔 카트리지를 이용한 Teledyne Isco Combiflash 정제 시스템에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Varian 기구에서 기록되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔류 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-아세톤: 2.05 ppm; CD3CN: 1.94 ppm)를 참고 기준으로 이용하여, CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-아세톤 또는 CD3CN 용액 (ppm으로 표시됨)으로서 획득되었다. 피크 다중도 (peak multiplicity)가 기록될 때, 아래의 약어가 이용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), qn (오중항), sx (육중항), m (다중항), br (넓혀짐), dd (이중항의 이중항), dt (삼중항의 이중항). 결합 상수 (coupling constant)는 Hertz (Hz)로서 표시된다.
실시예 A
B- Raf IC 50 분석 프로토콜
인간 재조합 B-Raf 단백질의 활성은 US 2004/0127496과 WO 03/022840에 따라, B-Raf의 공지된 생리학적 기질인 재조합 MAP 키나아제 (MEK)에 방사성 표지된 포스페이트의 통합의 분석에 의해 시험관내에서 평가될 수 있다. 촉매 활성 인간 재조합 B-Raf 단백질은 인간 B-Raf 재조합 배큘로바이러스 발현 벡터 (baculovirus expression vector)로 감염된 sf9 곤충 세포로부터 정제에 의해 획득된다.
V600E 전장 B-Raf의 활성/저해는 [γ-33P]ATP로부터 방사성 표지된 포스페이트의 FSBA-변형된 야생형 MEK 내로의 통합을 측정함으로써 예측되었다. 30-㎕ 분석 혼합물은 25mM Na Pipes, pH 7.2, 100mM KCl, 10mM MgCl2, 5mM β-글리세로포스페이트, 100Na 바나듐산염, 4ATP, 500 nCi [γ-33P]ATP, 1FSBA-MEK와 20nM V600E 전장 B-Raf를 내포하였다. 배양은 Costar 3365 플레이트 (Corning)에서 22℃에서 수행되었다. 분석에 앞서, B-Raf와 FSBA-MEK는 분석 완충액에서 1.5x (각각, 20 ㎕의 30nM과 1.5)로 15분 동안 함께 전배양되고, 그리고 10 ㎕의 10ATP의 첨가에 의해 분석이 시작되었다. 60분 배양후, 분석 혼합물은 100 ㎕의 25% TCA의 첨가에 의해 진정되고, 플레이트는 회전 교반기에서 1분 동안 혼합되고, 그리고 산물은 Tomtec Mach III 수확기를 이용하여 Perkin-Elmer GF/B 필터 플레이트에서 포획되었다. 플레이트의 하부를 밀봉한 이후, 35 ㎕의 Bio-Safe II (Research Products International) 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 상부-밀봉하고 Topcount NXT (Packard)에서 계수하였다.
실시예 1-173의 화합물이 상기 분석에서 검사되었고, 1 μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 B
Figure pct00071
메틸 2,6- 디플루오르 -3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 ) 벤조에이트
단계 A: 1 ℓ 플라스크를 2,6-디플루오르-3-니트로벤조산 (17.0 g, 83.7 mmol)과 MeOH (170 ㎖, 0.5M)로 채워넣었다. 플라스크를 차가운 물 중탕 (water bath)에 집어넣고, 헥산에서 트리메틸실릴 ("TMS") 디아조메탄 (209 ㎖, 419 mmol)의 2M 용액으로 채워진 투입 깔때기 (addition funnel)를 플라스크에 부착하였다. TMS 디아조메탄 용액을 2시간에 걸쳐 반응 플라스크에 천천히 첨가하였다. 반응이 시약의 추가적인 첨가후 N2의 중단된 발생으로 결정되는 완결에 도달하는데 과량의 시약이 요구되었다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트를 고체 (18.2 g, 99%)로서 수득하였다. 상기 물질은 단계 B에 직접적으로 이용되었다.
단계 B: 활성화된 탄소에서 10% (wt.) Pd (4.46 g, 4.19 mmol)를 N2 공기 하에, 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트 (18.2 g, 83.8 mmol)로 채워진 1 ℓ 플라스크에 첨가하였다. 에탄올 (350 ㎖, 0.25M)을 첨가하고, 그 이후에 H2를 15분 동안 반응 혼합물에 통과시켰다. 이후, 반응 혼합물을 2개의 H2 기구(氣球) 하에 하룻밤동안 교반하였다. 익일에, 새로운 H2 기구로 반응 혼합물에 재-분출시키고 추가로 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 결정된, 출발 물질과 중간 생성물 히드록실아민의 소비후, N2 가스를 반응 혼합물을 통하여 분출시켰다. 이후, 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (glass microfibre filter) ("GF/F") 페이퍼를 통하여 2회 여과하였다. 휘발성 물질을 제거하여 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트를 오일 (15.66 g, 99%)로서 수득하였다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 C: 차가운 물 중탕에 유지된 CH2Cl2 (175 ㎖, 0.5M)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (15.66 g, 83.7 mmol)와 트리에틸아민 (35.00 ㎖, 251.1 mmol)의 용액에 프로판-1-설포닐 클로라이드 (23.46 ㎖, 209.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (300 ㎖)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물 (2 X 300 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 오일로 농축하였다. 디클로로메탄을 포함하는 Biotage 75M 칼럼에 적하하고, 그 이후에 15% 에틸 아세테이트 ("EtOAc")/헥산으로 용리함으로써, 가공되지 않은 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하였다. 분리된 분획물을 헥산으로 분쇄하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (24.4 g, 3 단계 동안 73% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 6H). m/z (APCI-neg) M-(SO2Pr) = 292.2.
실시예 C
Figure pct00072
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
4:1 THF/MeOH (250 ㎖, 0.2M)에 녹인 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (20.0 g, 50.1 mmol) 용액에 1N 수성 NaOH 용액 (150 ㎖, 150 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하였다 (물 중탕 온도 35℃). 1N HCl (150 ㎖)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 여과하고 물 (4 X 50 ㎖)로 씻어냈다. 이후, 상기 물질을 Et2O (4 X 15 ㎖)로 세척하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산을 고체 (10.7 g, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). m/z (APCI-neg) M-1 = 278.0.
실시예 D
Figure pct00073
2,6- 디플루오르 -3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 )벤조산
0℃로 냉각된 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산 (0.573 g, 3.310 mmol), 트리에틸아민 (2.030 ㎖, 14.56 mmol)과 CH2Cl2 (17 ㎖, 0.2M)의 혼합물에 프로판-1-설포닐 클로라이드 (1.225 ㎖, 10.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화된 NaHCO3 (100 ㎖)과 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 간에 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하고, 농축된 HCl로 대략 1의 pH로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 추출하고, 그리고 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필-설폰아미도)벤조산을 고체 (0.948 g, 74% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.90-7.84 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.73-3.58 (m, 4H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 6H). m/z (APCI-neg) M-(SO2Pr) = 278.1.
실시예 E
Figure pct00074
2,3,6- 트리플루오르 -5-( 프로필설폰아미도 )벤조산
2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (8.5%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-2,5,6-트리플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 F
Figure pct00075
6-플루오르-2- 메틸 -3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 )벤조산
6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산 (11%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-6-플루오르-2-메틸벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 G
Figure pct00076
2-플루오르-6- 메틸 -3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 )벤조산
2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산 (3%)은 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산이 3-아미노-2-플루오르-6-메틸벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 D의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 H
Figure pct00077
2-플루오르-5-( 프로필설폰아미도 )벤조산
프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.0871 ㎖, 0.774 mmol)를 실온에서 10% Na2CO3 (1.65 ㎖, 1.55 mmol)에 용해시켰다. 5-아미노-2-플루오르벤조산 (0.100 g, 0.645 mmol)을 첨가하고 하룻밤동안 60℃로 가열하였다. 프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.0871 ㎖, 0.774 mmol)를 다시 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 10% Na2CO3으로 pH 10으로 조정하고, DCM (2 X)으로 추출하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 2로 조정하고, DCM (3 X)으로 추출하고, 고체, 2-플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (29%)으로 농축하였다.
실시예 I
Figure pct00078
2- 클로로 -5-( 프로필설폰아미도 )벤조산
2-클로로-5-(프로필설폰아미도)벤조산 (14%)은 5-아미노-2-플루오르벤조산이 5-아미노-2-클로로벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 H에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 J
Figure pct00079
2- 클로로 -6-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
단계 A: 2-클로로-6-플루오르벤조산 (2.00 g, 11.5 mmol)을 황산 (20 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 질산 (0.529 ㎖, 12.6 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 그리고 수성 부분을 DCM (3 X)으로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 고체, 2-클로로-6-플루오르-3-니트로벤조산 (97%)으로 농축하고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 B: 2-클로로-6-플루오르-3-니트로벤조산 (0.100 g, 0.455 mmol)과 Zn 분말 (0.298 g, 4.55 mmol)을 THF (4 ㎖)와 포화된 수성 NH4Cl (2 ㎖)에 집어넣고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통하여 여과하고, 고체로 농축하고, 물에 용해시켰다. 1N HCl로 pH를 2로 조정하고, 그리고 수성 부분을 DCM (3 X)으로 추출하였다. 유기 부분을 Na2SO4에서 건조시키고 고체, 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조산 (49%)로 농축하였는데, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 C: 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (13%)은 5-아미노-2-플루오르벤조산이 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 H에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 K
Figure pct00080
벤질 6- 클로로 -2-플루오르-3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 ) 벤조에이트
단계 A: 교반 막대 (stir bar)와 고무 셉텀 (rubber septum)이 설치된 불꽃 건조된 플라스크를 4-클로로-2-플루오르아닐린 (5.00 g, 34.35 mmol)과 건성 THF (170 ㎖)로 채워넣었다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각하고, 그 이후에 15분에 걸쳐 n-BuLi (14.7 ㎖, 헥산에서 1.07 eq.의 2.5M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 그 이후에 1,2-비스(클로로디메틸실릴)에탄 (7.76 g, 1.05 eq.)의 THF 용액 (25 ㎖)을 반응 혼합물에 천천히 (10분에 걸쳐) 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 헥산에서 2.5M n-BuLi (15.11 ㎖, 1.1 eq.)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온한 이후, 상기 혼합물을 -78℃로 다시 냉각하였다. n-BuLi (15.66 ㎖, 1.14 eq.)의 세 번째 분량을 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -78℃에서 75분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 클로로포르메이트 (7.40 g, 1.2 eq.)를 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 냉각 중탕 (cooling bath)을 제거하였다. 혼합물을 30분 동안 가온하고, 물 (70 ㎖)과 농축된 HCl (25 ㎖)로 진정시켰다. 혼합물을 실온으로 지속적으로 가온하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 포화된 Na2HCO3 용액으로 2회, 물로 1회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 65 Biotage (30% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오르벤조에이트 (4.3 g, 45%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.37-7.48 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.87 (t, 1H, J = 8), 5.61 (br s, 2H), 5.40 (s, 2H).
단계 B: 벤질 3-아미노-6-클로로-2-플루오르벤조에이트 (4.3 g, 15.37 mmol)를 건성 디클로로메탄 (270 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.36 ㎖, 2.5 eq.)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (3.63 ㎖, 32.3 mmol, 2.1 eq.)를 주사기를 통해 첨가하고, 그리고 침전물이 생성되었다. 첨가가 완결되면, 혼합물은 실온으로 가온되고, 그리고 출발 물질은 TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 결정된 바와 같이 소비되었다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄 (200 ㎖)으로 희석하고, 2M 수성 HCl (2 X 100 ㎖), 포화된 Na2HCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 65 Biotage 크로마토그래피 시스템 (40% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (5.5 g, 72%)를 오일로서 수득하고, 이는 방치 이후에 천천히 응고되었다. NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.45 (m, 7H), 5.42 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J=8).
실시예 L
Figure pct00081
6- 클로로 -2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (5.4 g, 10.98 mmol)를 THF (100 ㎖)와 1M 수성 KOH (100 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 이후, 혼합물을 2M 수성 HCl로 pH 2로 산성화시키고 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 고체로 농축하고, 이를 헥산/에테르로 분쇄하여 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (2.2 g, 68%)을 고체로서 수득하였다. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.49 (t, 1H, J=8), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 2), 3.11-3.16 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 8).
실시예 M
Figure pct00082
2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.5 g, 1.69 mmol)을 메탄올 (15 ㎖)에 용해시키고, 그리고 Pearlman의 촉매 (1 가중 당량 (weight equivalent), 0.5 g, 탄소에서 20% Pd(OH)2, 중량으로 50% 물)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 수소의 기구(氣球)에 종속시키고, GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 농축하여 2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (396 ㎎, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS (M-H+) 262. NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.36 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.58-7.70 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 8), 3.10 (t, 2H, J = 8), 1.69-1.80 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 8).
실시예 N
Figure pct00083
3-( 시클로프로필메틸설폰아미도 )-2,6- 디플루오르벤조산
단계 A: 0℃로 냉각된, 3-아미노-2,6-디플루오르벤조산 (0.430 g, 2.48 mmol), 트리에틸아민 (1.52 ㎖, 10.9 mmol)과 CH2Cl2 (12 ㎖, 0.2M)의 혼합물에 시클로프로필메탄설포닐 클로라이드 (1.27 g, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화된 NaHCO3 (75 ㎖)과 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 간에 분할하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 세척하고 농축된 HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 2회 추출하고, 그리고 모아진 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 가공되지 않은 3-(1-시클로프로필-N-(시클로프로필메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산 (380 ㎎, 37%)을 수득하였다.
단계 B: 4:1 THF/MeOH (5 ㎖, 0.2M)에 녹인 가공되지 않은 3-(1-시클로프로필-N-(시클로프로필메틸설포닐)메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산 (380 ㎎, 0.928 mmol) 용액에 1N NaOH (2.78 ㎖, 2.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 1N HCl (3 ㎖)을 상기 혼합물에 천천히 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트 (75 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 (2 X 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. Et2O로 잔류물을 분쇄하여 3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산을 고체 (139 ㎎, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 3.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H); m/z (APCI-neg) M-1 = 289.9.
실시예 O
Figure pct00084
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )벤조산
메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)-3-플루오르프로필-설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3-플루오르프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H).
2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)-3-플루오르프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 P
Figure pct00085
3-( 부틸설폰아미도 )-2,6- 디플루오르벤조산
메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(부틸설포닐)-부틸설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 부탄-1-설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99-7.94 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.42 (sx, 4H), 0.89 (t, 6H).
3-(부틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(부틸설포닐)-부틸설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.39 (sx, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 Q
Figure pct00086
2,6- 디플루오르 -3-(2- 메틸프로필설폰아미도 )벤조산
메틸-2,6-디플루오르-3-(N-(2-메틸프로필설포닐)-2-메틸프로필-설폰아미도)벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 2-메틸프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. m/z (LC-MS) M+1 = 428.4.
2,6-디플루오르-3-(2-메틸프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸-2,6-디플루오르-3-(N-(2-메틸프로필설포닐)-2-메틸프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.22(dd , 1H), 3.02 (d, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.03 (d, 6H); m/z (LC-MS) M+1 = 294.3.
실시예 R
Figure pct00087
벤질 6- 클로로 -2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3- 플루오르프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 ) 벤조에이트
벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필-설폰아미도)벤조에이트 (92%)는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3-플루오르프로판-1-설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 K, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 S
Figure pct00088
6- 클로로 -2-플루오르-3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )벤조산
6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (71%)은 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트가 벤질 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 L에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 T
Figure pct00089
2-플루오르-3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )벤조산
2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (81%)은 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 M에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
실시예 U
Figure pct00090
메틸 2,6- 디플루오르 -3-(3-플루오르-N-(3- 플루오르프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 )벤조에이트
CH2Cl2 (360 ㎖)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (24.1 g, 129 mmol)와 피리딘 (31.2 ㎖, 386 mmol)의 용액에 3-플루오르프로판-1-설포닐 클로라이드 (14.3 ㎖, 129 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨의 수성 용액, 1N HCl, 그리고 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 오일로 농축하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르-N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (38.1 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) 7.69 (dt, 1H), 7.00 (dt, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (dd, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H).
실시예 V
Figure pct00091
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )벤조산
2,6-디플루오르-3-(N-(3-플루오르프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (38 g, 120 mmol)를 5:2 THF/MeOH (250 ㎖)에 용해시키고, 그리고 물 (50 ㎖)에 녹인 리튬 히드록시드 (8.77g, 366 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 2.5N HCl (500 ㎖)을 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 여과하고 차가운 에테르로 헹구어 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산을 고체 (29.3 g, 81% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ppm) 9.85 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.21 (dt, 1H), 4.54 (td, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H).
실시예 W
Figure pct00092
2,5- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
단계 A: 2,5-디플루오르-3-니트로벤조산 (2.01 g, 9.90 mmol, 31.3% 수율)을 농축된 황산 (25 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 질산 (1.46 ㎖, 34.8 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM (3 X)으로 추출하고, 그리고 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:1% HCOOH/EtOAc)로 정제하여 2,5-디플루오르-3-니트로벤조산 (2.01 g, 31.3%)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 2,5-디플루오르-3-니트로벤조산 (2.00 g, 9.847 mmol)을 MeOH (60 ㎖)에 용해시켰다. TMSCl (6.220 ㎖, 49.24 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 20 ㎖로 농축하고, 그리고 생산된 결정을 여과하고 높은 진공 하에 건조시켜 메틸 2,5-디플루오르-3-니트로벤조에이트 (1.55 g, 72.4%)를 결정성 고체로서 수득하였다.
단계 C: 메틸 3-아미노-2,5-디플루오르벤조에이트 (96.5%)는 메틸 2,6-디플루오르-3-니트로벤조에이트가 메틸 2,5-디플루오르-3-니트로벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 D: 메틸 2,5-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-벤조에이트는 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트가 메틸 3-아미노-2,5-디플루오르벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 E: 2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (83.8%, 2 단계)은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,5-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.67 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 0.95-0.99 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 278.1.
실시예 X
Figure pct00093
2,6- 디플루오르 -3-(2,2,2- 트리플루오르에틸설폰아미도 )벤조산
단계 A: 아세톤 드라이아이스 중탕을 이용한 외부 냉각 (external cooling)을 적용하면서, 디클로로메탄 (8.92 ㎖, 139 mmol)에 녹인 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (311 g, 1.66 mmol)와 피리딘 (0.806 ㎖, 9.97 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오르에틸-설포닐 클로라이드 (459 ㎖, 4.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하고, 그리고 드라이아이스 중탕을 제거하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2 X 25 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 그 이후에 오일로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 15% EtOAc/헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도) 벤조에이트를 고체 (513 ㎎, 92.6% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.10-8.01 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 B: 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(2-트리플루오르에틸설폰아미도) 벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 14.08 (br s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.15-3.11 (s, 2H).
실시예 Y
Figure pct00094
2,6- 디플루오르 -3-(3,3,3- 트리플루오르프로필설폰아미도 )벤조산
단계 A: 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3,3,3-트리플루오르프로필설포닐)-3,3,3-트리플루오르프로필-설폰아미도) 벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 3,3,3-트리플루오르프로필 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.74 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 4H).
단계 B: 2,6-디플루오르-3-(3,3,3-트리플루오르프로필설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(3,3,3-트리플루오르프로필설포닐)-3,3,3-트리플루오르프로필설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 14.05 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H).
실시예 Z
Figure pct00095
2,6- 디플루오르 -3-(2- 클로로메틸설폰아미도 )벤조산
단계 A: 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(2-클로로메틸설포닐)-2-클로로메틸-설폰아미도) 벤조에이트는 프로판-1-설포닐 클로라이드가 2-클로로메틸 설포닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.08-7.97 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02(s, 3H).
단계 B: 2,6-디플루오르-3-(2-클로로메틸설폰아미도)벤조산은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)-프로필설폰아미도)벤조에이트가 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(2-클로로메틸설포닐)-2-클로로메틸설폰아미도)벤조에이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 14.10 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.19-3.15 (s, 2H).
실시예 AB
Figure pct00096
벤질 2- 클로로 -6-플루오르-3-(N-( 프로필설포닐 ) 프로필설폰아미도 ) 벤조에이트
단계 A: 벤질 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조에이트 (56%)는 4-클로로-2-플루오르아닐린이 2-클로로-4-플루오르아닐린으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 K에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.32 (m, 5H), 7.11-7.05 (t, 1H), 6.94-6.89 (q, 1H), 5.53-5.49 (s, 2H), 5.41-5.39 (s, 2H).
단계 B: 벤질 3-아미노-2-클로로-6-플루오르벤조에이트 (330 ㎎, 1.2 mmol)를 건성 디클로로메탄 (11.8 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.494 ㎖, 3.54 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.332 ㎖, 2.95 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (11 ㎖)으로 희석하고, 물 (2 X 50 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 직접적으로 적용하고 에틸 아세테이트-헥산의 구배 (5% 내지 40%)로 용리하여 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (413 ㎎, 0.840 mmol, 71.1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.00-7.94 (q, 1H), 7.59-7.52 (t, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 5.48-5.44 (s, 2H), 3.80-3.60 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.05-0.98 (t, 6H).
실시예 AC
Figure pct00097
2- 클로로 -6-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
단계 A: 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (413.2 ㎎, 0.840 mmol)를 THF (8.4 ㎖)와 2.0M 수성 LiOH (1.26 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 1.0M HCl (5.0 ㎖)로 pH 0으로 산성화시키고, 그 이후에 포화된 중탄산나트륨을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트 (174.5 ㎎, 0.4523 mmol, 53.9% 수율)를 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 384.1 (M-H).
단계 B: 벤질 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조에이트 (174.5 ㎎, 0.4523 mmol)를 3:1 디옥산:물 (7.5 ㎖)에 용해시키고 바륨 히드록시드 (100.7 ㎎, 0.5879 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축된 HCl로 pH 0으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그 이후에 포화된 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (75.7 ㎎, 0.2560 mmol, 56.6% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 293.9 (M-H).
실시예 AD
Figure pct00098
2,6- 디클로로 -3-( 프로필설폰아미도 )벤조산
단계 A: 2,6-디클로로-3-니트로벤조산 (2.13 g, 9.03 mmol)을 2:1 THF:포화된 수성 NH4Cl에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 아연 (11.8 g, 181 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF로 헹구면서, GF/F 페이터를 통하여 여과하였다. 혼합물을 1.0M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시키고 15% 2-프로판올:DCM (3 X)으로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 3-아미노-2,6-디클로로벤조산 (1.40 g, 6.82 mmol, 75.5% 수율)을 수득하였다. MS (APCI-neg) m/z = 203.6 (M-H).
단계 B: 3-아미노-2,6-디클로로벤조산 (1.40 g, 6.82 mmol)을 건성 디클로로메탄 (66.7 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (4.09 ㎖, 29.4 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이후, 프로판-1-설포닐 클로라이드 (2.48 ㎖, 22 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 디에틸 에테르로 희석하였다. 혼합물을 0.25M NaOH (80 ㎖)로 세척하고, 그리고 수성 층을 1.0M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 15% 2-프로판올:DCM (2 X 300 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 회수하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (1.55 g, 4.96 mmol, 74.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.77-9.75 (s, 1H), 7.84-7.80 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 3H).
실시예 1
Figure pct00099
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (9.97 g, 74.88 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (23.00 g, 82.37 mmol), EDCI (15.79 g, 82.37 mmol), 그리고 HOBt (11.13 g, 82.37 mmol)를 2ℓ 원형-바닥 플라스크에 채워넣었다. DMF를 첨가하여 균질한 용액을 획득하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 수성 층을 EtOAc (3 X)로 추출하고, 그리고 모아진 유기물을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 슬러리로 농축하였다. DCM (500 ㎖)을 상기 슬러리에 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 재농축하였다. DCM (500 ㎖)을 추가로 첨가하고, 그리고 슬러리를 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (15.49 g, 52.5%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 395.1.
실시예 2
Figure pct00100
N-(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.500 g, 1.268 mmol)를 100 ㎖ 원형-바닥 플라스크에 채워넣었다. CHCl3 (25 ㎖)을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. N-브로모숙신이미드 (0.271 g, 1.52 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.427 g, 71.2%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 473.0, 475.0.
실시예 3
Figure pct00101
N-(3- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.300 g, 0.7607 mmol)를 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, 그리고 N-클로로숙신이미드 (0.122 g, 0.913 mmol)를 첨가하고 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 오일로 농축하였다. DCM을 상기 오일에 첨가하고, 그리고 고체, N-(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (217.4 ㎎, 66.7%)가 침전되고, 이를 여과로 회수하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.40-8.43 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 427.1, 429.2.
실시예 4
Figure pct00102
2-플루오르-5-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2-플루오르-5-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (11%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.09-3.12 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 375.3.
실시예 5
Figure pct00103
2- 클로로 -5-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2-클로로-5-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (56%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-클로로-5-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.34-8.35 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 0.95-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 391.7, 393.6.
실시예 6
Figure pct00104
2- 클로로 -6-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (19%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.35-8.36 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 409.2, 411.1.
실시예 7
Figure pct00105
N-(3-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
단계 A: 1:1 DCM:CH3NO2 (5 ㎖)에 녹인 알루미늄 트리클로라이드 (0.266 g, 2.00 mmol) 용액을 0℃에서, 1:1 DCM:CH3NO2 (2 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.100 g, 0.254 mmol)의 슬러리에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. DCM (1 ㎖)에 녹인 2-클로로아세틸 클로라이드 (0.0307 ㎖, 0.380 mmol) 용액을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤동안 가온하였다. 2-클로로아세틸 클로라이드 (5 eq.)를 추가로 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃로 가온하였다. 생성된 용액을 냉각하고, 포화된 수성 염화암모늄으로 희석하고, EtOAc (3 X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 이후, 이들을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)로 정제하여 N-(3-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (59 ㎎, 50%)를 고체로서 수득하였다.
단계 B: N-(3-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.181 ㎖, 0.0361 mmol), EtOH (0.2 ㎖), 그리고 MeOH에 녹인 용액으로서 디메틸아민 (0.181 ㎖, 0.361 mmol)을 2 dram 바이알에 채워넣었다. 상기 바이알을 캡핑 (capping)하고 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1M HCL (1 ㎖)에 집어넣고 EtOAc (2 X 1 ㎖)로 세척하였다. 수성 부분을 중화시키고 25% 이소프로필 알코올 ("IPA")-DCM (3 X 2 ㎖)로 추출하고, 이를 농축하여 N-(3-(2-(디메틸아미노)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (7 ㎎, 40.4%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03-9.06 (m, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.90 (s, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 480.1.
실시예 8
Figure pct00106
N-(3-((4- 클로로페닐 )(히드록시) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
MeOH (0.4 ㎖)에서 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.37 ㎖, 0.074 mmol)에 KOH (0.012 g, 0.22 mmol)를 첨가하고, 그 이후에 4-클로로벤즈알데히드 (0.013 g, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 내용물을 EtOAc와 NH4Cl (aq.)로 희석하고 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 N-(3-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (23 ㎎, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41-8.42 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.09-3.13 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 535.1.
실시예 9
Figure pct00107
N-(3-(4- 클로로벤질 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
CH3CN (1 ㎖)에서 N-(3-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.005 g, 0.009 mmol)에 트리에틸실란 (0.0590 ㎖, 0.355 mmol)과 트리플루오르아세트산 ("TFA"; 0.0180 ㎖, 0.234 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 80℃로 가온하였다. 상기 용액을 냉각하고 감압 하에 농축하여 N-(3-(4-클로로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (4 ㎎, 82.5%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63-8.44 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.35 (s,1H), 7.27 (s, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.09-3.13 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 519.1.
실시예 10
Figure pct00108
2,6- 디플루오르 -N-(3-요오드-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (100%)는 N-클로로숙신이미드가 N-요오드숙신이미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 520.9.
실시예 11
Figure pct00109
2,6- 디플루오르 -N-(3-(2-(피페리딘-1-일)아세틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
EtOH (0.2 ㎖)에서 N-(3-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.005 g, 0.0106 mmol)에 피페리딘 (0.0105 ㎖, 0.106 mmol)을 첨가하고, 이를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH/EtOAc, 내지 30% MeOH (7N NH3/EtOAc)를 통해 정제하였다. 합동된 분획물을 10% MeOH/DCM에 집어넣고 여과하여 2,6-디플루오르-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (3 ㎎, 54.4%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05-9.07 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 6H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 520.2.
실시예 12
Figure pct00110
2,6- 디플루오르 -N-(3-(2-(3- 플루오르피페리딘 -1-일)아세틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
EtOH (0.2 ㎖)에서 N-(3-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.005 g, 0.0106 mmol)에 Hunig 염기 (0.0196 ㎖, 0.106 mmol)와 3-플루오르피페리딘 (0.0148 g, 0.106 mmol)을 첨가하고, 이를 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(2-(3-플루오르피페리딘-1-일)아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (3 ㎎, 52.6%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90-8.92 (m, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.63-7.69 (m,1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 4.60-4.80 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.59-2.79 (m, 4H), 2.50-2.55 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 4H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 538.1.
실시예 13
Figure pct00111
N-(3-(4- 클로로벤조일 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
CHCl3 (0.2 ㎖)에서 N-(3-((4-클로로페닐)(히드록시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.004 g, 0.0075 mmol)에 MnO2 (0.016 g, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 내용물을 실리카의 플러그 (plug)를 통하여 여과하여 N-(3-(4-클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (1 ㎎, 25%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94-8.94 (m, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 531.2.
실시예 14
Figure pct00112
메틸 5-(2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미도 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복실레이트
2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (62.0 ㎎, 0.094 mmol)를 메탄올 (1 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 ("TEA"; 39 ㎕, 0.281 mmol)과 PdCl2(PPh3)2 (6.6 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 일산화탄소의 기구 하에 3시간 동안 70℃로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 Waters Sep Pak 카트리지 (10 g, 용리제로서 1:1 EtOAc/헥산)를 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (41 ㎎, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 7.53-7.81 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 591.1; (APCI-pos) M+1 = 593.1.
실시예 15
Figure pct00113
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(3-비닐-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.050 g, 0.076 mmol), 칼륨 비닐트리플루오르보레이트 (0.012 g, 0.091 mmol), 트리에틸아민 (d. 0.726; 0.011 ㎖, 0.076 mmol)과 PdCl2(dppf)*DCM (0.0031 g, 0.0038 mmol)을 3:1 IPA/THF (1.0 ㎖)에 용해시키고, 10분 동안 아르곤으로 탈기 (degassing)하고, 하룻밤동안 70℃로 가열하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (57%)를 수득하였다.
단계 B: 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0061 g, 0.0109 mmol)를 MeOH (1.0 ㎖)와 물 (0.3 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (0.0150 g, 0.109 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc/1% HCO2H)로 정제하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (2.8 ㎎, 61.2%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.61-8.62 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 5.56-5.61 (m, 1H), 5.11-5.14 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 419.3.
실시예 16
Figure pct00114
N-(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-6- 클로로 -2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (62%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 473.0, 475.0.
실시예 17
Figure pct00115
N-(3- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.025 g, 0.0379 mmol)와 Cu(I)CN (0.0678 g, 0.758 mmol)를 DMF (0.5 ㎖)에 집어넣고 하룻밤동안 100℃로 가열하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 오일, N-(3-시아노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 농축하였다. 상기 오일 (0.021 g, 0.038 mmol)을 MeOH (1.0 ㎖)와 물 (0.3 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (0.053 g, 0.38 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/DCM)로 정제하여 N-(3-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (2.9 ㎎, 18%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 418.2.
실시예 18
Figure pct00116
6- 클로로 -2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (62%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.35-8.36 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 3H), 6.47-6.48 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 409.1, 411.2.
실시예 19
Figure pct00117
N-(3-아세틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
알루미늄 트리클로라이드 (0.270 g, 2.03 mmol)의 슬러리를 0℃에서, DCM (0.7 ㎖)에서 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.100 g, 0.254 mmol)의 슬러리에 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.0271 ㎖, 0.380 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. CH3NO2 (200 ㎕)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 2분 동안 초음파처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 진정시키고, 수성 중탄산나트륨과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여 N-(3-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (71 ㎎, 64%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98-8.99 (m, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 437.1.
실시예 20
Figure pct00118
N-(3-에틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0093 g, 0.017 mmol)를 MeOH (1.0 ㎖)에 용해시켰다. 10% Pd/C (2.0 ㎎)를 첨가하고, 그 이후에 H2의 기구 하에 1시간 동안 교반하였다. 물 (0.3 ㎖)과 K2CO3 (0.0235 g, 0.170 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:2 헥산/EtOAc)로 정제하여 N-(3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (2.7 ㎎, 37.6%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.25-1.28 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 421.2.
실시예 21
Figure pct00119
2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (49%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 375.2.
실시예 22
Figure pct00120
2,6- 디플루오르 -N-(3-(2- 메틸티아졸 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
THF (0.1 ㎖)에서 N-(3-(2-클로로아세틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.005 g, 0.011 mmol)에 NaHCO3 (0.00098 g, 0.012 mmol)과 에탄티오아미드 (0.00096 g, 0.013 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가온하였다. 다른 등가의 에탄티오아미드 (0.00096 g, 0.013 mmol)와 NaHCO3 (0.00098 g, 0.012 mmol)과 함께, MeOH (0.2 ㎖)를 첨가하였다. 70℃에서 9시간후, 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc와 수성 중탄산나트륨 간에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (10% MeOH-DCM)를 통해 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (1 ㎎, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d1) δ 8.84-8.85 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492.1.
실시예 23
Figure pct00121
N-(3-(3,4- 디클로로벤조일 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
DCM (1.2 ㎖)에서 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.029 g, 0.074 mmol)의 슬러리에 0℃에서, 알루미늄 트리클로라이드 (0.078 g, 0.59 mmol)의 슬러리를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (0.023 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 천천히 가온하였다. CH3NO2 (300 ㎕)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 2분 동안 초음파처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 진정시키고, 그 이후에 수성 중탄산나트륨과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류 고체를 5% MeOH/EtOAc로 분쇄하여 N-(3-(3,4-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (9 ㎎, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98-8.99 (m, 1H), 8.66-8.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63-7.79 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.05-1.09 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 567.0.
실시예 24
Figure pct00122
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (70 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 니트레이트 (7.3 g) 용액에 트리플루오르아세트산 무수물 ("TFAA"; 3.3 ㎖)을 첨가하였다. 5분후, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.64 g; Schirok, Hartmut, et al. "Synthesis and Derivatization of 3-Perfluoroalkyl-Substituted 7-Azaindoles." Synthesis, No. 2 (2007): pp. 251-258에서 기술된 바와 같이 제조됨)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 희석된 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 디클로로메탄 (2 X)으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 가공되지 않은 고체를 획득하고, 이를 에틸 아세테이트가 담긴 실리카 겔 플러그 상에서 크로마토그래피에 종속시켜 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.58 g, 73%)을 고체로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에서 5-니트로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.58 g)에 주석 클로라이드 디히드레이트 (4.0 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각된 용액을 희석된 수성 중탄산나트륨으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 Celite를 통하여 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (320 ㎎, 63%)을 고체로서 수득하였다.
단계 C: 디클로로메탄 (1 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖)에서 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (48.8 ㎎)에 디이소프로필에틸아민 (127 ㎕), 5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (67.8 ㎎), 히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (41 ㎎)와 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (56 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 희석된 수성 염화암모늄 간에 분할하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 유리로 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 크로마토그래피 (10:1 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (20 ㎎, 18%)를 유리로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 10.31 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); m/z (ESI pos) 463.1 (100%) [M+1].
실시예 25
Figure pct00123
N-(3- 브로모 -2- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
CHCl3 (1.0 ㎖)에서 2,6-디플루오르-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (11 ㎎, 1.0 eq.)의 슬러리에 N-브로모숙신이미드 (1.1 eq.)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. 이후, 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2로 용리)로 정제하여 N-(3-브로모-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 고체 (9 ㎎, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1=549.1.
실시예 26
Figure pct00124
N-(3- 클로로 -2-(3- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
N-(3-클로로-2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (38%)는 N-브로모숙신이미드가 N-클로로숙신이미드로, CHCl3이 DMF로, 그리고 2,6-디플루오르-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(2-(3-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 25에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=539.0.
실시예 27
Figure pct00125
N-(3- 브로모 -2- 시클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-브로모-2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(2-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 25의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 4H), 1.02-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1=513.2.
실시예 28
Figure pct00126
5-(2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미도 )-N- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 카르복사미드
교반 막대와 질소 인입구가 설치된 원형 바닥 플라스크를 질소 공기 하에 아닐린 (4.2 ㎎, 0.046 mmol)과 건성 톨루엔 (0.5 ㎖)으로 채워넣었다. 트리메틸 알루미늄 (8.0 ㎕, 0.160 mmol, 7 eq.)을 상기 용액에 첨가하고, 그리고 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (13.5 ㎎, 0.023 mmol, 실시예 14 참조)를 1회분으로 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 30분 동안 90℃로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이후, 혼합물을 30% 수성 나트륨 칼륨 타르트레이트로 조심스럽게 진정시키고 에틸 아세테이트 (2 X)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 THF (1 ㎖)에 용해시키고, 그 이후에 1M 수성 LiOH 용액 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, AcOH/물로 희석하고, EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 포화된 중탄산나트륨 용액로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 예비 TLC 정제 (2 X 0.5 mm 플레이트, 10% MeOH/DCM)에 종속시켜 5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-N-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드 (4.2 ㎎, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.76-9.87 (m 2H), 8.89-8.96 (m, 1H), 8.42-8.55 (m 2H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 7.03-7.11 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 0.94 - 1.04 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 512.1; (APCI-pos) M+1 = 514.0.
표 1에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00127
실시예 32
Figure pct00128
N-(3-(3,4- 디플루오로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.55 g, 18.7 mmol)과 K2CO3 (7.73 g, 55.9 mmol)을 아세토니트릴 (200 ㎖)에 용해시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 (4.76 ㎖, 37.3 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 EtOAc와 물 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (2 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (4:1 내지 0:1 헥산/DCM)로 정제하여 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.31 g, 74.1%)을 수득하였다.
단계 B: 테트라부틸암모늄 니트레이트 (6.31 g, 20.7 mmol)를 DCM (50 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. TFAA (2.93 ㎖, 20.7 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. DCM (50 ㎖)에 녹인 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.31 g, 13.8 mmol)의 미리 냉각된 용액에 0℃에서, 상기 용액을 주사기를 통해 이전하고 0℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 부분을 DCM (1 X)으로 추출하였다. 유기 층을 모으고, Na2SO4에서 건조시키고, 고체로 농축하였다. 상기 고체를 9:1 Et2O/DCM에서 10분 동안 초음파처리하고 여과하여 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.46 g, 58.3%)을 고체로서 수득하였다.
단계 C: EtOAc (25 ㎖)에서 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.00 g, 2.33 mmol)과 SnCl2 디히드레이트 (2.63 g, 11.7 mmol)를 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화된 수성 NaHCO3 (25 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 Celite를 통하여 여과하였다. 층을 분리하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.933 g, 100%)을 분말로서 수득하고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 D: 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.506 g, 1.27 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.389 g, 1.39 mmol), EDCI (0.267 g, 1.39 mmol)과 HOBt (0.188 g, 1.39 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (1:1:1 헥산/Et2O/DCM)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.738 g, 88.2%)를 수득하였다.
단계 E: 2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.025 g, 0.038 mmol), 3,4-디플루오로페닐보론산 (0.0090 g, 0.057 mmol), K2CO3 (0.026 g, 0.19 mmol), 그리고 Pd(PPh3)4 (0.0022 g, 0.0019 mmol)를 4:1 아세토니트릴 ("ACN")/물 (1.5 ㎖)에 집어넣고 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 (microwave irradiation) 하에 10분 동안 160℃로 가열하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 부분을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 오일로 농축하였다. DCM를 상기 오일에 첨가하고, 그리고 고체가 침전되고, 이를 여과로 회수하여 N-(3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (8.5 ㎎, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 505.2.
표 2에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
실시예 56
Figure pct00136
2,6- 디플루오르 -N-(2- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 1:1 TEA/DMF (40 ㎖)에 녹인 3-브로모-5-니트로피리딘-2-아민 (655 ㎎, 3.0 mmol, 1.0 eq.) 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기하고, 에티닐벤젠 (1.5 eq.), CuI (0.04 eq.), 그리고 PdCl2(PPh3)2 (0.04 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기하고, 그 이후에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, CH2Cl2 (25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 초음파처리하고, 0℃로 냉각하고, 진공 여과 (vacuum filtration)로 회수하여 5-니트로-3-(페닐에티닐)피리딘-2-아민 (356 ㎎, 50%)을 수득하였다.
단계 B: NMP (6 ㎖)에 녹인 5-니트로-3-(페닐에티닐)피리딘-2-아민 (356 ㎎, 1.0 eq.) 용액을 KOt-Bu (2.2 eq.)로 처리하고, 그리고 생성된 용액을 48 시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 헥산 내지 40% EtOAc/헥산의 구배로 용리)로 직접적으로 정제하여 5-니트로-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (161 ㎎, 45%)을 수득하였다.
단계 C: 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (57%)은 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 5-니트로-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 C에 따라 제조되었다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (23%)는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.36 (s, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=471.1.
표 3에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 62
Figure pct00139
N-(2-(3-(2- 에톡시에톡시 ) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
단계 A: 3-에티닐페놀 (1.707 g, 12.45 mmol, 1.0 eq.)과 1-브로모-2-에톡시에탄 (1.1 eq.)을 DMF (20 ㎖)에 집어넣고, Cs2CO3 (2.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물 (50 ㎖)과 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 그리고 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 X 50 ㎖)과 염수 (3 X 50 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(2-에톡시에톡시)-3-에티닐벤젠을 오일 (2.63 g, 96%)로서 수득하였다.
단계 B: N-(2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 에티닐벤젠이 1-(2-에톡시에톡시)-3-에티닐벤젠으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 56에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.36 (s, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=559.1.
실시예 63
Figure pct00140
2,6- 디플루오르 -N-(2-(1- 메틸 -1H-인돌-5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 2-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (76%)는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 B: 2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (46%)은 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 C에 따라 제조되었다.
단계 C: 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (87%)는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (27 ㎎, 40 mmol, 1.0 eq.), 1-메틸-1H-인돌-5-일보론산 (1.5 eq.), K2CO3 (20 eq.)과 Pd(PPh3)4 (0.05 eq.)의 혼합물을 4:1 MeCN/물 (0.7 ㎖)에 집어넣고 마이크로파 조사 하에 15분 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 1:1 EtOAc/물 (6 ㎖)로 희석하고, GF/F 페이퍼를 통하여 여과하고, 그리고 층을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (19 ㎎, 70%)를 수득하였다.
단계 E: MeOH (3 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (19 ㎎, 29 mmol) 용액에 2N K2CO3 (1 ㎖)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 그리고 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 간에 분할하였다. 층을 분리하고, 그리고 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 디클로로메탄을 상기 잔류물에 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 진공 여과로 회수하여 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (10 ㎎, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1=522.2.
실시예 64
Figure pct00141
2,6- 디플루오르 -N-(2-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (90% 수율)는 1-메틸-1H-인돌-5-일보론산이 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (Eastwood, Paul R., "A versatile synthesis of 4-aryl tetrahydropyridines via palladium mediated Suzuki cross-coupling with cyclic vinyl boronates." Tetrahedron Lett. 41(19) (2000): pp. 3705-3708)로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 63, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 B: CH2Cl2 (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(5-(2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미도)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (50 ㎎, 0.07 mmol) 용액을 트리플루오르아세트산 (3 ㎖)으로 처리하였다. 2시간후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 그리고 잔류물을 EtOAc와 포화된 NaHCO3 간에 분할하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH로 용리)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (29 ㎎, 67%)를 고체로서 수득하였다.
단계 C: 5:1 CH2Cl2/MeOH (6 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (15 ㎎, 0.024 mmol) 용액을 37% 수성 포름알데히드 (100 ㎕)와 한 방울의 AcOH로 처리하였다. 5분후, 혼합물을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride)(26 ㎎, 5 eq.)로 처리하고, 그리고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (1 ㎖)로 처리하고, 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2로 용리)로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 수득하였다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 63, 단계 E에 따라 54% 수율로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.35 -8.28 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.39 (s, 1H). 3.24 (s, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 3H); m/z (APCIZ-pos) M+1=489.9.
표 4에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 91
Figure pct00152
2,6- 디플루오르 -N-(2-요오드-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
실시예 63, 단계 E에 따라, 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로부터 정량적 수율로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=521.0.
실시예 92
Figure pct00153
N-(2-(3-(디메틸아미노) 프로프 -1- 이닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 1:1 TEA/THF (8 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (91 ㎎, 0.14 mmol, 1.0 eq.), N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (2.7 eq.), CuI (0.2 eq.)와 PdCl2(PPh3)2 (0.2 eq.)의 용액을 10분 동안 아르곤 하에 탈기하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하고, 그리고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물로 희석하고 GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc로 용리)로 정제하여 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 오일 (54 ㎎, 64%)로서 수득하였다.
단계 B: N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 63, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.40-8.35 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=475.9.
실시예 93
Figure pct00154
2,6- 디플루오르 -N-(2-(3- 히드록시프로프 -1- 이닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-N-(2-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민이 프로프-2-인-1-올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 92, 단계 A의 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,6-디플루오르-N-(2-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 92, 단계 B의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41-8.35 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1=447.2.
실시예 94
Figure pct00155
N-(2-(3-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (20 ㎖)에 녹인 3-브로모페놀 (1.155 g, 6.68 mmol, 1.0 eq.), 2-(디메틸아미노)에탄올 (1.1 eq.)과 트리페닐포스핀 (1.1 eq.)의 0℃ 용액에 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.1 eq.)를 방울방울 첨가하였다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 그 이후에 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (20 ㎖)와 1N HCl (20 ㎖) 간에 분할하고, 그리고 수성 층을 회수하고 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 포화된 NaHCO3 (50 ㎖)으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다 (MgSO4). 실리카 크로마토그래피 (4% MeOH/DCM로 용리)를 통한 정제로, 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (1.032 g, 63%)을 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 (500 ㎎, 2.05 mmol, 1.0 eq.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.2 eq.), KOAc (3.0 eq.), 그리고 PdCl2(dppf)ㆍDCM (0.03 eq.)의 혼합물을 디옥산 (6 ㎖)에서 슬러리로 만들고 10분 동안 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, GF/F 페이퍼를 통하여 여과하였다. 여과액을 5% 수성 NaCl (2 X 50 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 크로마토그래피 (8% MeOH/DCM로 용리)를 통해 정제하여 N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민 (111 ㎎, 19%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.34 (s, 12H).
단계 C: 실시예 63 (단계 D와 E)에 따라, N-(2-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1-메틸-1H-인돌-5-일보론산이 N,N-디메틸-2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에탄아민으로 대체되는 점을 제외하고, 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로부터 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.14 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=558.1.
실시예 95
Figure pct00156
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
MeOH (10 ㎖)에 녹인 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (30 ㎎, 63 mmol) 용액을 10% Pd/C로 처리하고 수소의 기구 공기 (balloon atmosphere) 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통하여 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과액을 실리카 겔 크로마토그래피 (1% NH4OH를 포함하는 10% MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (13 ㎎, 27 mmol, 43%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=480.1.
실시예 96
Figure pct00157
2,6- 디플루오르 -N-(2-(3-히드록시프로필)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(2-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 95의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.21 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=453.1.
실시예 97
Figure pct00158
N-(3- 시클로헥실 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: N-(3-시클로헥세닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3,4-디플루오로페닐보론산이 시클로헥세닐보론산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 산물은 단계 B에 직접적으로 이용되었다.
단계 B: N-(3-시클로헥세닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 60℃에서 1시간 동안 메탄올/2M 수성 탄산칼륨 (1 ㎎ / 1 ㎖)에 종속시켜 N-(3-시클로헥세닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (100%)를 수득하였다. m/z (APCI-neg) M-1 = 473.2, (APCI-pos) M+1 = 475.1.
단계 C: N-(3-시클로헥세닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (40 ㎎, 0.084 mmol)를 메탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 그 이후에 10% Pd/C (40 ㎎, 1 eq.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 45 psi의 수소에 종속시키고 GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하였다. 이후, 여과액을 농축하였다. 생성된 고체를 예비 TLC (2 X 0.5 mm 플레이트, 용리제로서 10% MeOH/DCM)로 정제하여 N-(3-시클로헥실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (10 ㎎, 25%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.32-8.39 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 5H), 1.38-1.49 (m, 4H), 1.21-1.31 (m, 1H), 0.95-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 475.3, (APCI-pos) M+1 = 477.2.
실시예 98
Figure pct00159
N-(3- 시클로펜틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-시클로펜틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (12%)는 N-(3-시클로헥세닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(3-시클로펜테닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 97, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.45 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 8H), 1.02-1.09 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 461.3, (APCI-pos) M+1 = 463.2.
실시예 99
Figure pct00160
2,6- 디플루오르 -N-(3-(3- 히드록시프로프 -1- 이닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민이 프로프-2-인-1-올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 92, 단계 A에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (54%)는 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 447.5.
실시예 100
Figure pct00161
2,6- 디플루오르 -N-(3-(3- 메톡시프로프 -1- 이닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민이 3-메톡시프로프-1-인으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 92, 단계 A에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (55%)는 2,6-디플루오르-N-(1-(페닐설포닐)-3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(3-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 15, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.36-3.36 (s, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 461.2.
실시예 101
Figure pct00162
2,6- 디플루오르 -N-(3-(3- 메톡시프로필 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(3-(3-메톡시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (90%)는 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(3-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 95에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 4H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 451.2.
실시예 102
Figure pct00163
2,6- 디플루오르 -N-(3-(3-히드록시프로필)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (77%)는 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 95에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 4H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 451.2.
실시예 103
Figure pct00164
N-(3- 시클로펜테닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: N-(3-시클로펜테닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3,4-디플루오로페닐보론산이 시클로펜테닐보론산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 산물은 단계 B에 직접적으로 이용되었다.
단계 B: N-(3-시클로펜테닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (25%)는 N-(3-시클로헥세닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(3-시클로펜테닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 97, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.69 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.13-6.16 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 459.2, (APCI-pos) M+1 = 461.1.
실시예 104
Figure pct00165
N-(2- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
N-(2-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 17에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.98 (br s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1=418.1.
실시예 105
Figure pct00166
N-(2-(3-((2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 4-((3-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (81% 수율)은 2-(디메틸아미노)에탄올이 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 94, 단계 A에 따라 제조되었다.
단계 B: 2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (77% 수율)은 2-(3-브로모페녹시)-N,N-디메틸에탄아민이 4-((3-브로모페녹시)메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 94, 단계 B에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
단계 C: 실시예 63 (단계 D와 E)에 따라, N-(2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1-메틸-1H-인돌-5-일보론산이 2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로 대체되는 점을 제외하고, 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로부터 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.15 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.02-0.98 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=601.1.
실시예 106
Figure pct00167
N-(2-(3-(2,3- 디히드록시프로폭시 ) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2:1 THF/MeOH (3 ㎖)에 녹인 N-(2-(3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (22 ㎎, 36 mmol) 용액을 1N HCl (1 ㎖)로 처리하고, 그리고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 회전 증발을 통해 제거하고, 그리고 생성된 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 간에 분할하였다. 층을 분리하고, 그리고 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 고체로 농축하였다. 상기 고체를 DCM으로 분쇄하고 진공 여과를 통해 회수하여 N-(2-(3-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (13 ㎎, 64%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1=561.2.
실시예 107
Figure pct00168
2,6- 디플루오르 -N-(2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 2-메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (75%)은 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Mendiola, Javier, et al. "Reaction of Bromomethylazoles and Tosylmethyl Isocyanide. A Novel Heterocyclization Method for the Synthesis of the Core of Marine Alkaloids Variolins and Related Azolopyrimidines." J. Org . Chem. 69(15) (2004): pp. 4974-4983에서 기술된 바와 같이 제조됨)으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민은 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 C: 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.379 g, 0.691 mmol)를 MeOH (6 ㎖)와 물 (2 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (1.91 g, 13.8 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 고체로 농축하였다. 상기 고체를 DCM으로 분쇄하여 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 고체 (150 ㎎, 3 단계 동안 53%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.40 (br s, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 407.2.
실시예 108
Figure pct00169
2,6- 디플루오르 -N-(3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (99%)은 3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 A에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 3-메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (65%)은 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 B에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 C: 3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민은 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 상기 물질은 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 E: 2,6-디플루오르-N-(3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.654 g, 1.19 mmol)를 MeOH (9 ㎖)와 물 (3 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (3.295 g, 23.84 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 환류에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 물과 EtOAc 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X), 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 고체로 농축하였다. 상기 고체를 DCM으로 분쇄하여 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 고체 (148 ㎎, 3 단계 동안 30%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.31 (br s, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.26 (br s, 3H), 1.75-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 407.2.
실시예 109
Figure pct00170
N-(3- 브로모 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (36%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 487.1, 487.9.
실시예 110
Figure pct00171
N-(3- 클로로 -2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (55%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 3에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 441.2.
실시예 111
Figure pct00172
3-( 시클로프로판설폰아미도 )-2,6- 디플루오르 -N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 5-아미노-7-아자인돌 (820 ㎎, 6.2 mmol), 2,6-디플루오르-3-니트로벤조산 (1200 ㎎, 6.2 mmol), EDCI (1200 ㎎, 6.2 mmol), 그리고 HOBt·H2O (930 ㎎, 6.2 mmol)를 건성 DMF (20 ㎖)에서 결합시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고 EtOAc (2 X)로 추출하고, 추출물을 물 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 가공되지 않은 산물을 ISCO 시스템 (5% MeOH/DCM)를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,6-디플루오르-5-니트로-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드 (1.76 g, 88%)를 수득하였다. m/z (LC-MS) M+1 = 319.
단계 B: 에탄올 (20 ㎖)과 물 (6 ㎖)에서 2,6-디플루오르-5-니트로-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드 (805 ㎎, 2.5 mmol), 철 분말 (565 ㎎, 10 mmol), 그리고 NH4Cl (1350 ㎎, 25 mmol)을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2에서 20% MeOH로 희석하였다. 이후, 혼합물을 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 농축하고, 다음 단계에 직접적으로 이용하였다. m/z (LC-MS) M+1 = 289.
단계 C: 5 ㎖ 플라스크를 5-아미노-2,6-디플루오르-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드 (30 ㎎, 0.1 mmol), 시클로프로필 설포닐 클로라이드 (10 ㎎, 0.1 mmol), 그리고 CH2Cl2 (1 ㎖)에서 디이소프로필에틸아민 (40 ㎕)으로 채워넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고 EtOAc (2 X)로 추출하고, 추출물을 물 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 가공되지 않은 산물을 ISCO 시스템 (10% MeOH/DCM)을 이용한 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (14 ㎎, 30%)을 수득하였다. m/z (LC-MS) M+1 = 393.
실시예 112
Figure pct00173
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 4:1 THF/MeOH (1.4 ㎖, 0.2M)에 녹인 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (135 ㎎, 0.270 mmol) 용액에 NaOH (809 ㎕, 0.809 mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 1N HCl (0.8 ㎖)로 산성화시키고, 그 이후에 EtOAc (30 ㎖)와 물 (10 ㎖) 간에 분할하였다. 유기 층을 물 (3 X 10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 최소 CH2Cl2로 분쇄하고, 그리고 침전물을 여과하고 Et2O로 헹구어 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드를 고체 (48 ㎎, 2 단계 동안 45% 수율)로서 수득하였다.
실시예 113
Figure pct00174
2,6- 디플루오르 -N-(3-요오드-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
단계 A: 톨루엔 (10 ㎖)에 녹인 2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.135 g, 0.338 mmol)의 차가운 (0℃) 현탁액에 트리메틸알루미늄 (0.51 ㎖, 1.01 mmol, 톨루엔에서 2.0M 용액)을 주사기를 통해 방울방울 첨가하였다. 차가운 중탕을 제거하고, 그리고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조에이트 (0.149 g, 0.372 mmol)를 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하였다. 30% 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액 (50 ㎖)을 조심스럽게 첨가하고, 그리고 생성된 에멀젼을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (4:1), 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.225 g, 87%)를 거품으로서 수득하였다.
단계 B: MeOH/H2O (4:1, 10 ㎖)에 녹인 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.225 g, 0.294 mmol) 용액에 K2CO3 (0.406 g, 2.94 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 집어넣고 물 (50 ㎖)로 세척하였다. 가공되지 않은 산물을 헥산/에틸 아세테이트 (2:1), 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.120 g, 79%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.3 (br s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.0 (t, J=7.4 Hz, 3H); m/z (APCI-nega) M-1 = 519.1.
실시예 114
Figure pct00175
N-(3-(1H- 피라졸 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: DCM (0.4 ㎖)에서 N-(3-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.195 ㎖, 0.0390 mmol)에 TEA (0.0163 ㎖, 0.117 mmol)와 프로판-1-설포닐 클로라이드 (0.00882 ㎖, 0.0779 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 이후에 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (2% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 불순한 N-(3-아세틸-1-(프로필설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.020 g, 0.0308 mmol, 79.1 % 수율)를 수득하였다.
단계 B: THF (0.3 ㎖)에서 N-(3-아세틸-1-(프로필설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤자미드 (0.0197 g, 0.0304 mmol)에 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 (0.0132 ㎖, 0.0607 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOH (0.3 ㎖)에 집어넣고, 히드라진 (0.00973 g, 0.304 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (5% 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하고, 그 이후에 1% 내지 50% CH3CN/물로 구배 용리 (gradient elution)를 이용한 역상 (C-18) 크로마토그래피로 다시 정제하여 N-(3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.002 g, 0.0043 mmol, 14.3% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.75 (m, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.12-6.14 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.00-1.05 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 461.1.
실시예 115
Figure pct00176
N-(3- tert -부틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (150 ㎎, 0.92 mmol)을 건성 디클로로메탄 (9 ㎖)에 집어넣고 0℃로 냉각하였다. 이후, 알루미늄 클로라이드 (613 ㎎, 4.60 mmol, 5 eq.)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 2-메틸-2-브로모프로판 (107 ㎕, 0.919 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 점진적으로 가온하였다. 상기 혼합물을 차가운 포화된 중탄산염 용액에 부어넣고 디클로로메탄 (2 X)으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. Prep 플레이트 정제 (2 X 1.0 mm 플레이트, 3:1 헥산:에틸 아세테이트)로, 3-tert-부틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8.3 ㎎, 4%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (br s, 1H), 9.07-9.09 (m, 1H), 8.84-8.86 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 1.42 (s, 9H); m/z (APCI-neg) M-1 = 218.3.
단계 B: 3-tert-부틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (8.3 ㎎, 0.038 mmol)을 메탄올 (0.5 ㎖)에 집어넣고, 그리고 주석 (II) 클로라이드 디히드레이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화된 중탄산염 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 3-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (8 ㎎, 100%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 190.2.
단계 C: N-(3-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (23%)는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.38-8.40 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.96-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 449.2, (APCI-pos) M+1 = 451.1.
실시예 116
Figure pct00177
2,3,6- 트리플루오르 -5-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,3,6-트리플루오르-5-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (47%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 2,3,6-트리플루오르-5-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 112, 단계 B의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.35-8.36 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.50-7.51 (m, 1H), 6.47-6.49 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 413.1.
실시예 117
Figure pct00178
N-(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,3,6- 트리플루오르 -5-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)벤자미드 (64%)는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 2,3,6-트리플루오르-5-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.08 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 491.1, 493.0.
실시예 118
Figure pct00179
6-플루오르-2- 메틸 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 6-플루오르-2-메틸-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (47%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 6-플루오르-2-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 112, 단계 B의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 0.99-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 391.1.
실시예 119
Figure pct00180
2-플루오르-6- 메틸 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2-플루오르-6-메틸-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (21%, 2 단계)는 2,6-디플루오르-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 2-플루오르-6-메틸-3-(N-(프로필설포닐)프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 112, 단계 B의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (br s, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.51-6.52 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 391.1.
실시예 120
Figure pct00181
N-(3- 시클로부틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (7.5 g, 38.07 mmol)을 건성 DMF (190 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이후, 수소화나트륨 (무기 오일에서 60% 분산액, 2.13 g, 53.29 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 주사기를 통해 벤젠설포닐 클로라이드 (7.41 g, 41.87 mmol)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 벤젠설포닐 클로라이드 (0.5 ㎖)를 추가로 첨가하여 출발 물질을 소모시켰다. 이후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄, 그 이후에 물 (200 ㎖)로 조심스럽게 진정시켜 산물을 침전시켰다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 진공 하에 건조시켜 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11.2 g, 87%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.49 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H).
단계 B: 질소 공기 하에 원형 바닥 플라스크를 마그네슘 조각 (magnesium turnings)(155 ㎎, 6.38 mmol)과 건성 에테르 (5 ㎖)로 채워넣었다. 브로모시클로부탄 (340 ㎎, 2.52 mmol)을 첨가하고, 그 이후에 1,2-디브로모에탄 (50 ㎕)을 첨가하고, 몇분간 교반후 환류를 관찰하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 되돌려 가온하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 이후, 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 ㎎, 0.74 mmol)과 NiCl2(dppf) (10 ㎎, 0.015 mmol)의 THF 용액 (5 ㎖)에 Grignard 시약을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 진정시키고 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. Flash 40 Biotage (40M 카트리지, 3:1 헥산:EtOAc)로, 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45 ㎎, 19%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 313.1.
단계 C: 테트라부틸암모늄 니트레이트 (88 ㎎, 0.29 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이후, 트리플루오르아세트산 무수물 (60 ㎕, 0.288 mmol)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (4 ㎖)에 녹인 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45 ㎎, 0.144 mmol)의 미리 냉각된 용액에 이를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후에 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. Sep Pak 정제 (10 g 카트리지, 3:1 헥산:에틸 아세테이트)로, 3-시클로부틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (25 ㎎, 49%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-9.21 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H).
단계 D: 메탄올 (1 ㎖)에 녹인 3-시클로부틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (25 ㎎, 0.07 mmol) 용액에 주석 (II) 클로라이드 디히드레이트 (79 ㎎, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (1 X)으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (21 ㎎, 92%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 328.1.
단계 E: N-(3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에서 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 F: N-(3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 메탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 수성 2M 탄산칼륨 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가온하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 구연산 (1 X), 물 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. Prep TLC (2 X 0.5 mm 플레이트, 용리제로서 7% MeOH/DCM)로, N-(3-시클로부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (15%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 449.1.
실시예 121
Figure pct00182
N-(3- 시클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 3-시클로프로필-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (19%)은 시클로부틸마그네슘 브로마이드 대신에 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF에서 0.5M 용액)가 이용되는 점을 제외하고, 실시예 120, 단계 B에서 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.43 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 299.1.
단계 B: 3-시클로프로필-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (42%)은 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-시클로프로필-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 120, 단계 C에서 일반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19-9.21 (m, 1H), 8.92-8.94 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, !H), 7.62-7.67 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H).
단계 C: 3-시클로프로필-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (100%)은 3-시클로부틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-시클로프로필-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 120, 단계 D에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 314.0.
단계 D: N-(3-시클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (19%)는 3-시클로부틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-시클로프로필-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 120, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.34 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.19-7.20 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 0.96-1.03 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 435.1, m/z (APCI-neg) M+1 = 433.3.
실시예 122
Figure pct00183
3-( 시클로프로필메틸설폰아미도 )-2,6- 디플루오르 -N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)벤자미드
3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 407.1.
실시예 123
Figure pct00184
N-(3- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 시클로프로필메틸설폰아미도 )-2,6-디플루오르벤자미드
N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드가 3-(시클로프로필메틸설폰아미도)-2,6-디플루오르-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 2에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.13-1.04 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 487.0.
실시예 124
Figure pct00185
N-(3-( 시클로프로필메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드 (82%)는 3-요오드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 A에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H).
단계 B: 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드 (0.25 g, 0.87 mmol)를 건성 THF (9 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이후, 시클로프로필마그네슘 클로라이드 (THF에서 2.6 ㎖의 0.5M 용액, 1.5 eq.)를 차가운 반응 혼합물에 주사기로 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액으로 진정시키고 EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 시클로프로필(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.285 g, 98%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 329.1.
단계 C: 시클로프로필(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.285 g, 0.87 mmol)을 건성 디클로로메탄 (9 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이후, 트리에틸실란 (1.11 ㎖, 6.94 mmol, 8 eq.)과 TFA (0.201 ㎖, 2.60 mmol, 3 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 그 이후에 실온으로 가온하였다. 대략 1.5시간후, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 진정시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. Flash 40 Biotage (40M 카트리지, DCM 내지 5% EtOAc/DCM)로, 3-(시클로프로필메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (159 ㎎, 59%)을 수득하였다. m/z (APCI-pos) M+1 = 313.1.
단계 D: 3-(시클로프로필메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (41%)은 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-(시클로프로필메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 B에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26-9.28 (m, 1H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 2.61-2.66 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 0.62-0.69 (m, 2H), 0.23-0.29 (m, 2H).
단계 E: 3-(시클로프로필메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (89%)은 3-요오드-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-(시클로프로필메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 C에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 328.1.
단계 F: N-(3-(시클로프로필메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-(시클로프로필메틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 31, 단계 D에 따라 제조되었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 589.1. 이후, 상기 물질을 메탄올 (1 ㎖)에 용해시키고, 2M 수성 탄산칼륨 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가온하였다. 이후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 예비 TLC (2 X 0.5 mm 플레이트, 7% MeOH/DCM)로, N-(3-(시클로프로필메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (10 ㎎, 13%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.34-11.38 (br s, 1H), 10.81-10.85 (br s, 1H), 9.75-9.82 (br s, 1H), 8.33-8.39 (m, 2H), 7.20-7.58 (m, 3H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 0.97-1.07 (m, 4H), 0.46-0.53 (m, 2H), 0.17-0.23 (m, 2H); (APCI-pos) M+1 = 449.1.
표 5에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00186
Figure pct00187
실시예 131
Figure pct00188
N-(3- 브로모 -2- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-브로모-2-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (18%)는 2,6-디플루오르-N-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 N-(2-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되고 CHCl3 대신에 DMF가 용매로서 이용되는 점을 제외하고, 실시예 25에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64-8.62 (m, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 3H); m/z (APCI-neg) M-1 = 498.1/496.1.
실시예 132
Figure pct00189
2,6- 디플루오르 -N-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (30%)는 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-N-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 95에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.02-1.82 (m, 4H), 1.08-1.03 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 492.2.
실시예 133
Figure pct00190
N-(3-(디메틸아미노)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: DMF (190 ㎖)에서 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (7.5 g, 38.1 mmol)에 0℃에서 수소화나트륨 (2.13 g, 53.3 mmol, 무기 오일에서 60% 분산액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 이후에 주사기로 벤젠 설포닐 클로라이드 (7.40 g, 41.87 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분후, TLC는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 지시하였다. 벤젠 설포닐 클로라이드 (0.5 ㎖)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액 (100 ㎖), 그 이후에 물 (200 ㎖)로 진정시켰다. 침전물이 형성되었다. 생성된 고체를 여과로 회수하고 높은 진공 하에 16시간 동안 건조시켜 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11.2 g, 87%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.49 (m, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H).
단계 B: 원형 바닥 플라스크를 건성 DCM (5 ㎖), 그 이후에 테트라부틸암모늄 니트레이트 (451 ㎎, 1.48 mmol)로 채워넣고, 그리고 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이후, 트리플루오르아세트산 무수물 (206 ㎖, 1.48 mmol)을 주사기로 첨가하고, 그리고 생성된 차가운 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (250 ㎎, 2 ㎖의 DCM에서 0.74 mmol)의 DCM 용액을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 진정시키고 DCM으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 DCM으로 용리하는 10g Waters Sep Pak 카트리지에 통과시켜 3-브로모-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (131 ㎎, 41%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.33 (m, 2H), 8.66-8.68 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H).
단계 C: 3-브로모-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (200 ㎎, 0.523 mmol)과 메틸아민 (1.31 ㎖, 10.47 mmol, 물에서 40% 용액)을 마이크로파 용기에서 DMF (1 ㎖)와 결합시키고 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. Sep Pak 정제 (10 g 카트리지, 1:1 에틸 아세테이트:헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)로, N,N-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민을 고체 (55 ㎎, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.03 (br s, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 5.46-5.47 (m, 1H), 2.98 (s, 6H); (APCI-pos) M+1 = 207.2.
단계 D: N,N-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민 (50 ㎎)을 메탄올 (3 ㎖)과 EtOAc (3 ㎖)에 집어넣었다. 10% Pd/C (50 ㎎)를 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 수소의 기구 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 GF/F 필터 페이퍼를 통하여 여과하고, 그리고 여과액을 고체로 농축하였다. 상기 물질을 예비 TLC (0.5 mm 플레이트, 10% MeOH/DCM/0.5% NH4OH)로 정제하여 N3,N3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,5-디아민 (17 ㎎, 40%)을 수득하였다. (APCI-pos) M+1 = 177.2.
단계 E: N-(3-(디메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (12%)는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 N3,N3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,5-디아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.22 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 3H); (APCI-pos) M+1 = 438.1.
실시예 134
Figure pct00191
2,6- 디플루오르 -N-(3- 모르폴리노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 4-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)모르폴린 (36%)은 디메틸아민이 모르폴린으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 133, 단계 C에 따라 제조되었다. (APCI-pos) M+1 = 249.3.
단계 B: 3-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (88%)은 N,N-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민이 4-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)모르폴린으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 133, 단계 D에 따라 제조되었다. (APCI-pos) M+1 = 219.3.
단계 C: 2,6-디플루오르-N-(3-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (25%)는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-8.2 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.02-1.08 (m, 3H); (APCI-pos) M+1 = 480.2.
실시예 135
Figure pct00192
N-(3- 에톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
단계 A: 건성 DMF (300 ㎖)와 수소화나트륨 (4.88 g, 122 mmol, 무기 오일에서 60% 분산액)의 냉각된 (0℃) 혼합물에, DMF (150 ㎖)에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드 (16.7g, 114 mmol)를 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 이후에 토실 클로라이드 (21.8 g, 114 mmol)의 DMF 용액 (100 ㎖)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 그리고 생성된 고체를 회수하여 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드 (29.7 g, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 B: 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카브알데히드 (5 g, 16.65 mmol)을 DCM (165 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. m-클로로과벤조산 ("m-CPBA"; 4.85 g, 21.64 mmol, 중량으로 77%)을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 점진적으로 가온하였다. 혼합물을 10% 수성 아황산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. Flash 65 Biotage (5% 에틸 아세테이트/DCM)로, 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 (441 ㎎, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.66 (m, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계 C: 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3(2H)-온 (234 ㎎, 0.815 mmol)을 에탄올 (8 ㎖)에 용해시켰다. 몇방울의 농축된 황산을 첨가하고, 그리고 생성된 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. Flash 40 Biotage (40S 카트리지, DCM)로, 3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (126 ㎎, 49%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.45 m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.45-1.50 (m, 3H).
단계 D: 3-에톡시-5-니트로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (32%)은 3-브로모-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 E: 3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (32%)은 N,N-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민이 3-에톡시-5-니트로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 133, 단계 D에 따라 제조되었다. (APCI-pos) M+1 = 332.0.
단계 F: N-(3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 3-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 D에 따라 제조되었다. 이후, N-(3-에톡시-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드를 60℃에서 1시간 동안 메탄올/수성 탄산칼륨에 종속시켜 N-(3-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (30%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 7.10-7.54 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 3H), 0.94-1.01 (m, 3H); (APCI-pos) M+1 = 439.1 (APCI-pos) M+1 = 439.1.
실시예 136
Figure pct00193
N-(3-( 시클로부탄카르보닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(3-(시클로부탄카르보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (10%)는 클로로아세틸 클로라이드가 시클로부탄카르보닐 클로라이드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계 A에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.48 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.90-8.93 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.16-2.33 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 3H), 0.97-1.03 (m, 3H); (APCI-pos) M+1 = 477.1.
실시예 137
Figure pct00194
N-(2-(디메틸아미노)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
2,6-디플루오르-N-(2-요오드-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.050 g, 0.076 mmol) 및 물에서 7.9M 디메틸아민 (0.240 ㎖)을 1,4-디옥산 (0.500 ㎖)에서 결합시켰다. 생성된 용액을 밀봉 용기 내에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(디메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (5.9 ㎎, 18% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.91 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 0.97 (m, 3H). m/z (API-pos) 438.2.
실시예 138
Figure pct00195
N-(2,3- 디브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(2,3-디브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드 (24 ㎎, 0.042 mmol, 22%)는 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.078 g, 0.19 mmol)를 THF (2 ㎖)에 용해시키고 어둠 하에 실온에서 30분 동안 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (0.06 g, 0.21 mmol)으로 처리함으로써 제조되었다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.53 - 8.18 (m, 2H), 7.55 (td, J = 6.0, 9.0, 1H), 7.25 (t, J = 8.5, 1H), 4.62 (t, J = 6.0, 1H), 4.50 (t, J = 6.0, 1H), 3.50 - 3.20 (m, 2H), 2.28 - 1.97 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 570.9, 573.9.
실시예 139
Figure pct00196
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )-N-(2- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 107, 단계 C에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(2-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 107, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 10.51 - 10.06 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.3, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 15.0, 1H), 7.18 (t, J = 8.6, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.65 (d, J = 6.0, 1H), 4.52 (d, J = 6.0, 1H), 3.78 - 2.85 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.25 - 1.94 (m, 2H); m/z (APCI-pos) M+1 = 427.1.
실시예 140
Figure pct00197
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )-N-(3- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 108, 단계 D에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다.
단계 B: 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-N-(3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드가 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 108, 단계 E에 대한 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.39 - 9.82 (br s, 1H), 8.48 - 8.17 (m, 2H), 7.66 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 2H), 4.62 (t, J = 6.0, 1H), 4.50 (t, J = 6.0, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H). m/z (APCI-pos) M+1 = 427.1.
실시예 141
Figure pct00198
2,5- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드는 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산이 2,5-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 1의 전반적인 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.63 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 6.46-6.48 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 0.98-1.02 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 395.1.
실시예 142
Figure pct00199
N-(2-에틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (9.0 ㎖)에 녹인 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.60 g, 2.32 mmol) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.03 ㎖, 3.25 mmol, 헥산에서 1.6M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 이후에 요오드에탄 (0.557 ㎖, 6.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간 동안 교반하고, 이후 요오드에탄 (0.278 ㎖, 3.48 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 포화된 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.25 g, 23% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (8 ㎖)에 녹인 테트라부틸암모늄 니트레이트 (0.404 g, 1.33 mmol) 용액에 얼음 중탕에서, 트리플루오르아세트산 무수물 (0.187 ㎖, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 10분후, DCM (3 ㎖)에 녹인 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (253 ㎎, 0.884 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 가공되지 않은 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.25 g, 63%)을 수득하였다.
단계 C: 메탄올 (6.5 ㎖)과 물 (2.2 ㎖)에 녹인 2-에틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.245 g, 0.739 mmol) 용액에 탄산칼륨 (1.02 g, 7.394 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-에틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.14 g, 74% 수율)을 수득하였다.
단계 D: 2-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.10 g, 85%)은 2,6-디플루오르-5-니트로-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드가 2-에틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 111, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 E: 2-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.100 g, 0.62 mmol), 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.182 g, 0.65 mmol), EDCI (0.125 g, 0.65 mmol), 그리고 HOBt (0.084 g, 0.65 mmol)를 DMF (1.5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 N-(2-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.061 g, 23% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.18-6.17 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 1.77 (sx, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 423.2 (100.0%) [M+1].
실시예 143
Figure pct00200
N-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (53 ㎖)에 녹인 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3.50 g, 13.6 mmol) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (11.9 ㎖, 19.0 mmol, 헥산에서 1.6M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 이후에 DMF (4.2 ㎖, 54.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 수성 염화암모늄과 에틸 아세테이트로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (2.4 g, 62%)를 고체로서 수득하였다.
단계 B: 5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (1.60 g, 40% 수율)는 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 C: DCM (3.8 ㎖)에 녹인 5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (0.140 g, 0.423 mmol) 용액에 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 ("DAST"; 0.112 ㎖, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.11 g, 83% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 D: 메탄올 (2.2 ㎖)과 물 (0.7 ㎖)에 녹인 2-(디플루오로메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.089 g, 0.252 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.25 g, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 모아진 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(디플루오로메틸)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.032 g, 49%)을 수득하였다.
단계 E: 2-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.017 g, 62%)은 2,6-디플루오르-5-니트로-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드가 2-(디플루오로메틸)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 111, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 F: N-(2-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.017 g, 41% 수율)는 2-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-(디플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 1.77 (sx, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 445.1 (100.0%) [M+1].
실시예 144
Figure pct00201
2,6- 디플루오르 -N-(2-( 메톡시메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (18.3 ㎖)와 메탄올 (1.8 ㎖)에 녹인 5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (611 ㎎, 1.844 mmol) 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.084 g, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후, 물과 에틸 아세테이트로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.26 g, 42% 수율)을 수득하였다.
단계 B: DCM (3.3 ㎖)에 녹인 (5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.11 g, 0.33 mmol) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (0.212 g, 0.99 mmol)과 트리메틸옥소늄 테트라플루오르보레이트 (0.146 g, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 수성 NaHCO3으로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(메톡시메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.11 g, 96%)을 수득하였다.
단계 C: 메탄올 (3.3 ㎖)과 물 (0.9 ㎖)에 녹인 2-(메톡시메틸)-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.11 g, 0.317 mmol) 용액에 탄산칼륨 (0.306 g, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (70 ㎎, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 D: 2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민은 2,6-디플루오르-5-니트로-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일) 벤자미드가 2-(메톡시메틸)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 111, 단계 B에 따라 정량적 수율로 제조되었다.
단계 E: 2,6-디플루오르-N-(2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드는 2-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-(메톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 E에 따라 42% 수율로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.77 (sx, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 439.2 (94.5%) [M+1].
실시예 145
Figure pct00202
2,6- 디플루오르 -N-(3-플루오르-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
MeCN (4 ㎖)에서 2,6-디플루오르-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도) 벤자미드 (39 ㎎, 0.1 mmol)에 1-플루오르-2,6-디클로로피리디늄 트리플레이트 (31 ㎎, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 그 이후에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 CH2Cl2에서 5% MeOH를 용리제로서 이용한 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO), 그리고 차후에 역상 HPLC로 정제하여 2,6-디플루오르-N-(3-플루오르-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (10.7 ㎎, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.51 (s, 3H), 10.97 (s, 3H), 9.77 (s, 3H), 8.41 (s, 6H), 7.70 - 7.38 (m, 6H), 7.26 (t, J = 8.5, 3H), 3.45 - 2.96 (m, 32H), 2.50 (s, 57H), 2.36 - 2.09 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 7.5, 15.1, 6H), 1.00 (t, J = 7.4, 9H); m/z (LC-MS) M+1 = 413.4.
실시예 146
Figure pct00203
N-(2,3-디메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (4.0 ㎖)에 녹인 3-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.20 g, 0.734 mmol) 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (0.88 ㎖, 1.52 mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠에서 1.8M)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 요오드화메틸 (0.059 ㎖, 0.952 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 이후에 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.17 g, 99%)을 고체 (순도 80%)로서 수득하였다.
단계 B: 2,3-디메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.22 g, 68%)은 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2,3-디메틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 C: 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.11 g, 90%)은 2-에틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2,3-디메틸-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 C에 따라 제조되었다.
단계 D: 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.11 g, 0.596 mmol), 철 (0.40 g, 7.16 mmol)과 염화암모늄 (0.13 g, 2.39 mmol)을 마이크로파 용기에서 에탄올 (2.8 ㎖)과 물 (0.65 ㎖)과 결합시키고 마이크로파 반응기 내에서 15분 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.096 g, 100%)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 E: 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.048 g, 0.298 mmol), 2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤조산 (0.097 g, 0.328 mmol), EDCI (0.063 g, 0.328 mmol)와 HOBt (0.040 g, 0.298 mmol)를 DMF (1.6 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 N-(2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드 (0.043 g, 33%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 5H); m/z (ES-MS) 441.1 (98.2%) [M+1]. 하나의 메틸 피크는 용매 신호 아래에 숨겨졌다.
실시예 147
Figure pct00204
N-(2,3-디메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(프로필설폰아미도) 벤자미드
2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.048 g, 0.298 mmol), 2,6-디플루오르-3-(3-프로필설폰아미도)벤조산 (0.092 g, 0.328 mmol), EDCI (0.063 g, 0.328 mmol)와 HOBt (0.040 g, 0.298 mmol)를 DMF (1.6 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 N-(2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.059 g, 47%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.27-8.09 (m, 2H), 7.59-7.39 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 0.98 (s, 3H); m/z (ES-MS) 423.2 (96.1%) [M+1].
실시예 148
Figure pct00205
N-(2-아세틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
단계 A: THF (100 ㎖)에 녹인 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.50 g, 17.4 mmol) 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (19.4 ㎖, 35.0 mmol, 헵탄/THF/에틸벤젠에서 1.8M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 그 이후에 아세트산 무수물 (6.6 ㎖, 69.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (2.15 g, 41%)을 수득하였다.
단계 B: 1-(5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (1.37 g, 66%)은 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 1-(1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 C: 메탄올 (13 ㎖)과 물 (4.3 ㎖)에 녹인 1-(5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (0.50 g, 1.45 mmol) 용액에 탄산칼륨 (1.20 g, 8.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (0.30 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 D: 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (0.047 g, 55%)은 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 E: N-(2-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.015 g, 22%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 437.1 (99.3%) [M+1].
실시예 149
Figure pct00206
N-(2-아세틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(2-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)벤자미드 (0.022 g, 18%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 3H); m/z (ES-MS) 455.1 (98.0%) [M+1].
실시예 150
Figure pct00207
2,6- 디플루오르 -N-(2-(1- 히드록시에틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (8.7 ㎖)와 메탄올 (0.90 ㎖)에 녹인 1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논 (0.28 g, 1.37 mmol) 용액에 0℃에서 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.15 g, 4.10 mmol)를 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에탄올 (0.12 g, 41%)을 수득하였다.
단계 B: 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에탄올 (0.100 g, 정량적 수율)은 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 C: 2,6-디플루오르-N-(2-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.057 g, 58%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 439.1 (92.3%) [M+1].
실시예 151
Figure pct00208
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )-N-(2-(1- 히드록시에틸 )-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(2-(1-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.036 g, 55%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.47 (d, 3H); m/z (ES-MS) 457.1 (93.2%) [M+1].
실시예 152
Figure pct00209
2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: THF (20 ㎖)에 녹인 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.57 g, 3.04 mmol; WO 2008/034860 참조) 용액에 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (3.6 ㎖, 3.6 mmol, THF에서 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 그 이후에 30분 동안 0℃로 가온하고, 최종적으로 추가로 30분 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 되돌려 냉각하였는데, 여기서 메틸 클로로포르메이트 (0.35 ㎖, 4.55 mmol)가 방울방울 첨가되었다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 첨가하고, 그 이후에 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 61%)를 수득하였다.
단계 B: 메틸 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 64%)는 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 메틸 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 C: THF (6.9 ㎖)와 메탄올 (1.7 ㎖)에 녹인 메틸 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.19 mmol) 용액에 실온에서 수산화나트륨 (4.2 ㎖, 4.2 mmol, 물에서 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.24 g, 86%)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
단계 D: 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.190 g, 93%)은 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 E: 2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.048 g, 52%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, 3H); m/z (ES-MS) 463.1 (100.0%) [M+1].
실시예 153
Figure pct00210
2,6- 디플루오르 -3-(3- 플루오르프로필설폰아미도 )-N-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2,6-디플루오르-3-(3-플루오르프로필설폰아미도)-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.037 g, 52%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 E에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.62 (t, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H). m/z (ES-MS) 481.1 (100.0%) [M+1].
실시예 154
Figure pct00211
6- 클로로 -2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )-N-(2-( 트리플루오로메틸 )-1H-피롤로[ 2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.040 g, 0.199 mmol), 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (0.064 g, 0.219 mmol), EDCI (0.042 g, 0.219 mmol)와 HOBt (0.027 g, 0.199 mmol)를 DMF (0.6 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제하여 6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.050 g, 52%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 479.1 (100.0%) [M+1].
실시예 155
Figure pct00212
N-(2-아세틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-6- 클로로 -2-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
N-(2-아세틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-6-클로로-2-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.024 g, 7%)는 2-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 1-(5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 154에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40 (dd, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 453.1 (100.0%) [M+1].
실시예 156
Figure pct00213
N-(2-((디메틸아미노) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: 원형-바닥 플라스크를 5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (0.30 g, 0.91 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 염 (0.10 g, 1.27 mmol), 트리메톡시메탄 (0.99 ㎖, 9.1 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.25 g, 1.18 mmol), 나트륨 아세테이트 (0.10 g, 1.27 mmol), 그리고 1,2-디클로로에탄 (9.0 ㎖)으로 채워넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 이후에 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 이후 디클로로메탄을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디메틸-1-(5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (0.16 g, 49%)을 수득하였다.
단계 B: THF (1.5 ㎖)에 녹인 N,N-디메틸-1-(5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (0.10 g, 0.28 mmol) 용액에 수산화나트륨 (1.11 ㎖, 1.11 mmol, 물에서 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N,N-디메틸-1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (0.05 g, 82%)을 수득하였다.
단계 C: 에틸 아세테이트 (0.8 ㎖)와 메탄올 (0.2 ㎖)에 녹인 N,N-디메틸-1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민 (0.017 g, 0.077 mmol) 용액에 SnCl2 디히드레이트 (0.11 g, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 이후 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 염을 여과하고, 이후 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.008 g, 50%)을 수득하였다.
단계 D: N-(2-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.007 g, 40%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-((디메틸아미노)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 11.54 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.91 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 452.1 (100.0%) [M+1].
실시예 157
Figure pct00214
N-(2- 에티닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2,6- 디플루오르 -3-( 프로필설폰아미도 )벤자미드
단계 A: 메탄올 (1.0 ㎖)에 담긴 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (1.00 g, 3.49 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.97 g, 6.98 mmol)을 첨가하고, 그 이후에 메탄올 (0.2 ㎖)에 녹인 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 (0.81 g, 4.19 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 이후에 물을 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-에티닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.40 g, 41%; 순도 70%)을 수득하였다.
단계 B: 2-에티닐-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.032 g, 7%)은 2-에틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-에티닐-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 142, 단계 B에 따라 제조되었다.
단계 C: THF (0.5 ㎖)에 녹인 2-에티닐-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.032 g, 0.10 mmol) 용액에 수산화나트륨 (0.39 ㎖, 0.39 mmol, 물에서 1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 90분 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 처리하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-에티닐-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.02 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
단계 D: 2-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.015 g, 89%)은 2,3-디메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 2-에티닐-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 146, 단계 D에 따라 제조되었다.
단계 E: N-(2-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,6-디플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.015 g, 38%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 2-에티닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, 3H); m/z (ES-MS) 419.1 (98.7%) [M+1].
실시예 158
Figure pct00215
2,6- 디플루오르 -N-(2-( 히드록시메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-3-( 프로필설폰아미도 ) 벤자미드
단계 A: THF (3.8 ㎖)와 메탄올 (0.4 ㎖)에 녹인 5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카브알데히드 (200 ㎎, 0.60 mmol) 용액에 -40℃에서 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.069 g, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 처리하고, 그리고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.13 g, 65%)을 수득하였다.
단계 B: (5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.025 g, 39%)은 2-에티닐-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘이 (5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 157, 단계 C에 따라 제조되었다.
단계 C: (5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.018 g, 85%)은 N,N-디메틸-1-(5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄아민이 (5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 156, 단계 C에 따라 제조되었다.
단계 D: 2,6-디플루오르-N-(2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3-(프로필설폰아미도)벤자미드 (0.005 g, 10%)는 2,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민이 (5-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올로 대체되는 점을 제외하고, 실시예 147에 따라 제조되었다. m/z (ES-MS) 425.1 (100.0%) [M+1].
실시예 159
Figure pct00216
2- 클로로 -6-플루오르-3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ㎖)에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (20 ㎎, 0.150 mmol)를 실온에서 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (48.9 ㎎, 0.165 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (31.7 ㎎, 0.165 mmol), 그리고 1-히드록시벤조트리아졸 (22.3 ㎎, 0.165 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 24시간후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (4 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 2-클로로-6-플루오르-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (61.7 ㎎, 0.0382 mmol, 25.4% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40-8.35 (d, 2H), 7.73-7.67 (q, 1H), 7.45-7.42 (d, 1H), 7.31-7.25 (t, 1H), 6.53-6.50 (d, 1H), 3.15-3.08 (t, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.08-1.02 (t, 3H); MS (APCI-neg) m/z = 409.1 (M-H).
실시예 160
Figure pct00217
2,6- 디클로로 -3-( 프로필설폰아미도 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
N,N-디메틸포름아미드 (7.2 ㎖)에서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (192 ㎎, 1.44 mmol)을 2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)벤조산 (690.5 ㎎, 2.212 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (466.4 ㎎, 2.433 mmol), 그리고 1-히드록시벤조트리아졸 (328.8 ㎎, 2.433 mmol)로 순차적으로 처리하고 60℃로 가열하였다. 24시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (4 X), 중탄산나트륨 (2 X)과 염수 (1 X)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 칼럼에 직접적으로 적용하고 에틸 아세테이트-헥산의 구배 (30% 내지 100%)로 용리하여 2,6-디클로로-3-(프로필설폰아미도)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (10.5 ㎎, 0.0246 mmol, 3.41% 수율)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.70-11.59 (s, 1H), 10.77-10.68 (s, 1H), 9.88-9.75 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.49-6.45 (d, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.03-0.95 (t, 3H); MS (APCI-neg) m/z = 425.1 (M-H).
실시예 161
Figure pct00218
2,6- 디플루오르 -3-(N- 프로필설파모일아미노 )-N-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤자미드
단계 A: 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.150 ㎖, 0.802 mmol), DCM (1.5 ㎖)에서 TEA (0.335 ㎖, 2.40 mmol)에 0℃에서 프로필설파모일 클로라이드 (0.379 ㎖, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 하룻밤동안 가온하였다. 생성된 고체를 여과하고, 그리고 상층액을 농축하여 가공되지 않은 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조에이트를 수득하고, 이는 다음 단계에 직접적으로 이용되었다.
단계 B: 2:1 THF:MeOH (3 ㎖)에서 메틸 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조에이트 (0.24 g, 0.80 mmol)에 NaOH (1M, 3.20 ㎖, 3.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 상기 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 대략 절반의 부피로 농축하고 EtOAc로 세척하였다. pH를 대략 5로 조정하고 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 농축하여 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조산을 수득하였다.
단계 C: 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)벤조산 (0.095 g, 0.32 mmol), 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.043 g, 0.32 mmol), HOBt (0.044 g, 0.32 mmol), 그리고 EDCI (0.062 g, 0.32 mmol)를 DMF (1.6 ㎖)에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고 1:1:1 물:중탄산염:염수 (3 X 20 ㎖)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1:1에서 8:2 EtOAc:헥산으로 용리하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,6-디플루오르-3-(N-프로필설파모일아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.060 g, 0.15 mmol, 45% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36-8.40 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 3H); m/z (APCI-pos) M+1 = 410.2.
실시예 162
Figure pct00219
3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드
단계 A: 트리에틸아민 (0.260 ㎖, 1.85 mmol)과 메틸 3-아미노-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.257 ㎖, 1.85 mmol)의 용액을 DCM (3 ㎖)에서 설푸릴 디클로라이드 (0.156 ㎖, 1.85 mmol)에 -78℃에서 방울방울 첨가하였다. 2시간후, N-메틸에탄아민 (0.304 ㎖, 3.70 mmol)을 첨가하고, 그리고 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 상기 용매를 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 NaOH (2 ㎖, 1M)에 집어넣고 EtOAc로 세척하였다. 수성 pH를 3 미만으로 낮추고 EtOAc (3 X 5 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 7:3 헥산-EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 불순한 메틸 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.280 g, 49.0% 수율)를 수득하였다.
단계 B: THF-MeOH (3:2; 5 ㎖)에서 메틸 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조에이트 (0.280 g, 0.908 mmol)에 NaOH (0.908 ㎖, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가온하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 그리고 잔류물을 1M NaOH (4 ㎖)에 집어넣고 EtOAc로 세척하였다. 수성 pH를 3 미만으로 낮추고 EtOAc (3 X 6 ㎖)로 추출하여 가공되지 않은 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조산 (222 ㎎, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 C: HOBt (0.011 g, 0.085 mmol), EDCI (0.036 g, 0.19 mmol), 그리고 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (0.025 g, 0.19 mmol)을 DMF (1 ㎖)에서 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르벤조산 (0.050 g, 0.17 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (6 ㎖)로 희석하고 염수 (3 X 5 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨에서 건조시키고, 이동시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH-DCM으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(N-에틸-N-메틸설파모일아미노)-2,6-디플루오르-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자미드 (0.005 g, 0.012 mmol, 7.2% 수율)를 수득하였다. m/z (APCI-neg) M-1 = 408.0.
표 6에서 아래의 화합물은 상기 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
본 발명이 예시된 구체예와 관련하여 기술되긴 했지만, 본 발명은 이들 구체예에 한정되지 않는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경과 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서 상기 설명은 본 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로 간주된다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위에서 단어 "포함한다", "포함하는", "내포한다", 그리고 "내포하는"은 규정된 특징 (feature), 완전체 (integer), 구성 요소 (component), 또는 단계의 존재를 명기하는 것으로 의도되지만, 이들은 하나 이상의 다른 특징, 완전체, 구성 요소, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제시키지 않는다.

Claims (70)

  1. 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머, 전구약물 및 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00225

    여기서:
    R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 NRnRo이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐과 헤테로아릴은 ORg, 할로겐, 페닐, C3-C4 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되고;
    R5는
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NRkRl,
    할로겐, 옥소, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬,
    할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐,
    할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐,
    할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬,
    C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴,
    C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는
    Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6은
    수소,
    할로겐,
    CN,
    NRkRl,
    ORm,
    할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬,
    C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴,
    1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐,
    C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴,
    할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐,
    할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 또는
    1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
    Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
    Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    Re와 Rf는 각각, 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택되고;
    Rg와 Rh는 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    Rk와 Rl은 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    Rm은 수소 또는 C1-C4 알킬에서 선택되고;
    Rn과 Ro는 수소와 C1-C5 알킬에서 독립적으로 선택되고, 또는
    Rn과 Ro는 그들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6 원 헤테로환형 고리를 형성하고; 그리고
    p는 0 또는 1이다.
  2. 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 입체이성질체, 토토머 및 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00226

    여기서:
    R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6은 수소, 할로겐, CN; 할로겐 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -O(CH2)m4-6 원 헤테로시클릴, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, ORg로 선택적으로 치환된 C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    각 Ra는 할로겐, CN, CF3, OH, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
    Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
    Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택되고;
    Rg와 Rh는 각각, 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고; 그리고
    p는 0 또는 1이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1, R2와 R3이 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R4가 C3-C4 시클로알킬, 또는 OH, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R5가 수소, 할로겐, CN; OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R6이 수소, 할로겐, CN, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, C1-C4 알케닐, ORg로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    각 Ra가 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각 Rb가 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고;
    Rc가 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴이고;
    Rd가 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고;
    Re와 Rf가 수소, C1-C4 알킬과 페닐에서 독립적으로 선택되고;
    Rg와 Rh가 각각, 수소와 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    Rj가 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 그리고
    p가 0 또는 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2와 R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 잔기:
    Figure pct00227
    는 하기에서 선택되고, 여기서 물결선(wavy line)은 화학식 I 내에서 상기 잔기의 부착점(point of attachment)을 나타내는 것인 화합물:
    Figure pct00228
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2는 F이고 R3은 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2와 R3은 F인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F이고 R2는 Cl이고 R3은 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Cl이고 R2는 F이고 R3은 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F이고 R2는 메틸이고 R3은 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸이고 R2는 F이고 R3은 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 F이고 R2와 R3은 수소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Cl이고 R2와 R3은 수소인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 F이고 R1과 R3은 수소인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2와 R3은 F이고 R1은 수소인 화합물.
  16. 제1항 및 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시클로프로필, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 푸란-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 티오펜-2-일, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)2, 또는 피롤리딘인 화합물.
  17. 제1항 및 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시클로프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, 시클로프로필메틸, -NHCH2CH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)2, 또는 피롤리딘인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 프로필, 부틸, 이소부틸, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 프로필인 화합물.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CF2CF3 또는 -CF2CF2CF3인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐 또는 CN인 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실과 시클로헥세닐에서 선택되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  24. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 여기서 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 그리고 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 내지 3개의 F로 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소와 -NReRf에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소와 -OCH3에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, OH 및 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 페닐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 옥소 및 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에 의해 선택적으로 치환된 C1-C2 알킬, 또는 -OCH3 또는 OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 NRkRl인 화합물.
  29. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 ORm인 화합물.
  30. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴인 화합물.
  31. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C2-C4 알케닐인 화합물.
  33. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 ORg로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  34. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, Cl, Br, I, CN, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜테닐, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, -CH=CH2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2OCH3, 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3과 CF3에서 선택되는 것인 화합물.
  35. 제1항 및 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소, Cl, Br, I, CN, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로펜테닐, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-모르폴리노페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 피리딘-3-일, 푸란-3-일, 티오페니-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1-벤질-1H-피라졸-4-일, -CH=CH2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2OCH3, 메틸, 에틸, tert-부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2-4-클로로페닐, -C(=O)CH3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -C(=O)NH(페닐), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)시클로프로필, -CH(OH)-4-클로로페닐, -C(=O)-4-클로로페닐, -C(=O)-3,4-디클로로페닐, -C(=O)CH2-피페르딘-1-일, -C(=O)CH2-3-플루오로피페르딘-1-일, -C(=O)OCH3과 CF3에서 선택되는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 피리딜, 피라졸릴과 이미다졸릴에서 선택되는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 -NRhRj, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐인 화합물.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 OH 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
  40. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로겐, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  41. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐인 화합물.
  42. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴 헤테로아릴, 또는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R5는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]티오페닐, 1,3-디히드로벤조[c]티오페닐, 인돌리닐과 이소인돌리닐에서 선택되는 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릴은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R5는 인돌릴, 벤조푸라닐과 벤조[b]티오페닐에서 선택되는 9-10 원 이중환형 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  45. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 화합물.
  46. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 NRkRl인 화합물.
  47. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴인 화합물.
  48. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, I, CN, 메틸, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 시클로프로필, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 3-시아노페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일과 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐에서 선택되는 것인 화합물.
  49. 제1항 및 제4항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, Br, I, CN, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH(OH)CH3, -C(=O)CH3, -C≡CH, -C≡CCH2OH, -C≡CCH2N(CH3)2, 시클로프로필, 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 6-아미노피리딘-3-일, 6-(2-모르폴리노에틸아미노)피리딘-3-일, 6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일, 6-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 6-모르폴리노피리딘-3-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 3-(OCH2CH2OCH2CH3)페닐, 3-(OCH2CH(OH)CH2OH)페닐, 3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)페닐, 3-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-(OCH2CH2N(CH3)2)페닐, 4-모르폴리노페닐, 3-((디메틸아미노)메틸)페닐, 4-아세틸페닐, 비페닐-4-일, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐과 4-(디메틸아미노)페닐에서 선택되는 것인 화합물.
  50. 제1항에 정의되고 본 명세서의 실시예 1 내지 173 중에서 어느 한 가지에서 지명된 화학식 I의 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  52. b-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료가 필요한 포유동물에, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, b-Raf에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  53. 암의 치료가 필요한 포유동물에, 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 하나 이상의 추가적인 화합물과 공동으로 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 암은 육종인, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  55. 제53항에 있어서, 암은 암종인, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 암종은 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma)인, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  57. 제55항에 있어서, 암종은 선종 또는 선암종인, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  58. 제53항에 있어서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종 (glioblastoma), 신경모세포종 (neuroblastoma), 위암, 피부암, 각질가시세포종 (keratoacanthoma), 폐암, 표피양 암종 (epidermoid carcinoma), 대세포 암종 (large cell carcinoma), 비-소세포 폐 암종 (non-small cell lung carcinoma, NSCLC), 소세포 암종 (small cell carcinoma), 폐 선암종 (lung adenocarcinoma), 골암, 결장암, 선종 (adenoma), 췌장암, 선암종 (adenocarcinoma), 갑상선암, 여포상 암종 (follicular carcinoma), 미분화 암종 (undifferentiated carcinoma), 유두상 암종 (papillary carcinoma), 고환종 (seminoma), 흑색종 (melanoma), 육종 (sarcoma), 방광 암종 (bladder carcinoma), 간과 담로 (biliary passage) 암종, 신장 암종 (kidney carcinoma), 골수성 질환 (myeloid disorder), 림프성 질환 (lymphoid disorder), 모발상 세포암 (hairy cell cancer), 구강 (buccal cavity)과 인두 (pharynx)(입) 암종, 구순암(lip cancer), 설암 (tongue cancer), 구강암 (mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장직장암, 대장암, 직장암, 뇌와 중추신경계 암, 호지킨병 (Hodgkin's disease) 또는 백혈병 (leukemia)인, 암을 예방 또는 치료하는 방법.
  59. 포유동물에 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물의 이상증식 질환을 치료하는 방법.
  60. 치료에 이용되는 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물.
  61. 이상증식 질환의 치료에 이용되는 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물.
  62. 이상증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  63. 암 치료를 받고 있는 환자의 치료에서 b-Raf 저해물질로서 이용을 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  64. 이상증식 질환의 치료에서 이용을 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  65. 암의 치료에서 이용을 위한, 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  66. 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00229

    여기서,
    R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고;
    R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐이고; 그리고
    Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
  67. 제60항에 있어서,
    R1, R2와 R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    R4는 C1-C6 알킬인 화합물.
  68. 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00230

    여기서 Rm은 수소와 C1-C4 알킬에서 선택된다.
  69. 제68항에 있어서, 화학식 IV는 3-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민과 3-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민에서 선택되는 것인 화합물.
  70. 화학식 I (또는 화학식 15, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 26, 화학식 27과 화학식 28을 비롯한 이의 부분집합)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 아래의 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    (a) 화학식 1의 화합물:
    Figure pct00231
    을
    화학식 2의 화합물:
    Figure pct00232

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)과 결합하여
    화학식 I의 화합물:
    Figure pct00233

    (여기서 R5와 R6은 수소임)을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00234

    (여기서 R5와 R6은 수소임)을 할로겐화시켜 화학식 I의 다른 화합물 (여기서 R5는 수소이고 R6은 할로겐임)을 제공하는 단계;
    (c) 화학식 1의 화합물:
    Figure pct00235
    을
    화학식 III의 화합물:
    Figure pct00236

    (여기서 R20은 수소, C1-C6 알킬, 벤질 또는 페닐이고; R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)과 결합하여
    화학식 8의 화합물:
    Figure pct00237
    을 제공하고, 그 이후 가수분해로
    화학식 I의 화합물:
    Figure pct00238

    (여기서 R5와 R6은 수소임)을 제공하는 단계;
    (d) 화학식 13의 화합물:
    Figure pct00239

    (여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기임)을
    화학식 2의 화합물:
    Figure pct00240

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)과 결합하여
    화학식 14의 화합물:
    Figure pct00241
    을 제공하고, 그 이후 가교-커플링 반응 및 탈보호로
    화학식 15의 화합물:
    Figure pct00242

    (여기서 R16은 1개 내지 3개의 Ra 기로 선택적으로 치환된 페닐, C1-C4 알킬 또는 벤질로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 또는 1개 내지 3개의 Rb 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 각 Ra는 할로겐, CN, CF3, -O(C1-C4 알킬), 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 NRgRh 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고; 각 Rb는 할로겐, OH, OCH3, 옥소, -NReRf, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 그리고 Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택됨)을 제공하는 단계;
    (e) 화학식 17의 화합물:
    Figure pct00243

    (여기서 X는 할로겐이고 PG는 아민 보호기임)을
    화학식 2의 화합물:
    Figure pct00244

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)과 결합하여
    화학식 18의 화합물:
    Figure pct00245
    을 제공하고, 그 이후 R5 기의 설치 및 탈보호로
    화학식 19의 화합물:
    Figure pct00246

    (여기서 R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고; Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬이고; Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고; Rg와 Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 그리고 p는 0 또는 1임)을 제공하는 단계;
    (f) 화학식 19의 화합물:
    Figure pct00247

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬이고; R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고; Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬이고; Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고; Rg와 Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 그리고 p는 0 또는 1임)을 할로겐화시켜
    화학식 20의 화합물:
    Figure pct00248

    (여기서 X는 할로겐임)을 제공하는 단계;
    (g) 화학식 24의 화합물:
    Figure pct00249

    (여기서 R5는 수소, 할로겐, CN; ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, ORg 또는 NRgRh로 선택적으로 치환된 C3-C6 알키닐, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-6 원 헤테로시클릴, Rc로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로아릴, 9-10 원 이중환형 헤테로시클릴, C1-C4 알킬로 선택적으로 치환된 9-10 원 이중환형 헤테로아릴, 또는 Rd로 선택적으로 치환된 페닐이고; Rc는 -NRhRj, C1-C4 알킬, C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴, 또는 -(CH2)pC3-C6 시클로알킬이고; Rd는 할로겐, CN, NRgRh, 페닐, 5-6 원 헤테로시클릴, -O(C1-C4 알킬) 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, OH, 옥소, -O(C1-C3 알킬), NRgRh, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환되고; Rg와 Rh는 수소 또는 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rj는 수소 또는 5-6 원 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고; 그리고 p는 0 또는 1임)을
    화학식 2의 화합물:
    Figure pct00250

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)과 결합하여
    화학식 19의 화합물:
    Figure pct00251
    을 제공하는 단계;
    (h) 트리메틸 알루미늄의 존재에서
    화합물 25:
    Figure pct00252

    (여기서 Ar은 5 또는 6 원 아릴이고; R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)를 아민에 종속 (subjecting)시켜
    화합물 26:
    Figure pct00253

    (여기서 Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택됨)을 제공하는 단계;
    (i) 화합물 3:
    Figure pct00254

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)을 용매에서 루이스 산 및 산성 클로라이드로 처리하여
    화합물 27:
    Figure pct00255
    을 제공하는 단계; 또는
    (j) 적절한 용매 내에서
    화합물 27:
    Figure pct00256

    (여기서 R1과 R2는 수소, 할로겐, CN, C1-C3 알킬과 C1-C3 알콕시에서 독립적으로 선택되고; R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 C3-C5 시클로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 시클로알킬, 알킬, 알케닐과 알키닐은 ORg, 할로겐 또는 C3-C4 시클로알킬로 선택적으로 치환되고; 그리고 Rg는 수소 또는 C1-C4 알킬임)에서 친핵성 치환을 수행하여
    화학식 28의 화합물:
    Figure pct00257

    (여기서 Re와 Rf는 수소, C1-C4 알킬 또는 페닐에서 독립적으로 선택됨)을 제공하는 단계.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2011513331A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
ES2392482T3 (es) * 2008-02-29 2012-12-11 Array Biopharma, Inc. Derivados de imidazo[4,5-b] piridina usados como inhibidores de RAF
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
FR2941948B1 (fr) * 2009-02-12 2013-04-05 Nova Decision Derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteur des proteines kinases abl et src
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
KR102049817B1 (ko) 2011-08-01 2019-12-02 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 억제제를 사용하는 암 치료 방법
AU2012312515A1 (en) 2011-09-19 2014-03-13 Genentech, Inc. Combination treatments comprising c-met antagonists and B-raf antagonists
CA2887928A1 (en) * 2011-10-31 2013-10-10 The Methodist Hospital Research Institute Compound comprising a mao targeting/seeker moiety for treating human gliomas
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
NZ744862A (en) 2012-08-17 2019-06-28 Hoffmann La Roche Combination therapies for melanoma comprising administering cobimetinib and vemurafenib
FR3000493A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) * 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
BR112015023203A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Constellation Pharmaceuticals Inc métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer.
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
LT3027603T (lt) * 2013-08-02 2018-08-10 Pfizer Inc. Heterobicikloarilo rorc2 inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
JP2017517552A (ja) 2014-06-13 2017-06-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗癌剤耐性の治療及び防止方法
SG10202007111TA (en) 2014-07-15 2020-09-29 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
MA40759A (fr) * 2014-09-26 2017-08-01 Pfizer Modulateurs de rorc2 de type pyrrolopyridine substitué par un méthyle et trifluorométhyle et leurs procédés d'utilisation
MX2018006152A (es) 2015-11-19 2018-09-17 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cancer utilizando inhibidores b-raf e inhibidores de punto de control inmunologico.
US11471538B2 (en) 2017-02-10 2022-10-18 INSERM (Institut National de la Santéet de la Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway
JP7416716B2 (ja) 2017-12-28 2024-01-17 トラクト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 円柱上皮幹細胞のための幹細胞培養系およびそれに関連した使用法
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186175A (en) 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
ES2155045T3 (es) 1997-12-22 2007-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
WO1999032436A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207914A1 (en) 2001-04-20 2003-11-06 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003068773A1 (en) 2002-02-12 2003-08-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
ES2336094T3 (es) 2002-03-29 2010-04-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzazoles sustituidos y uso de los mismos como inhibidores de quinasa raf.
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
US20050004133A1 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
PL1635835T3 (pl) 2003-06-13 2010-06-30 Novartis Ag Pochodne 2-aminopirymidyny jako inhibitory kinazy RAF
JP4823903B2 (ja) 2003-07-11 2011-11-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンズイミダゾール誘導体
US7691870B2 (en) 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
DE10337942A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
DE10344223A1 (de) 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
KR100793095B1 (ko) 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
AU2004279427B2 (en) 2003-10-08 2008-07-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA2542653A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as inhibitors of raf kinase
CA2542329A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
WO2005062795A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
TW200616974A (en) 2004-07-01 2006-06-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1789399A1 (en) 2004-08-31 2007-05-30 AstraZeneca AB Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
MX2007002433A (es) 2004-09-01 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
BRPI0518126A (pt) 2004-10-15 2008-10-28 Astrazeneca Ab composto, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para produzir um efeito inibitório de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença ou condição
GB0423554D0 (en) 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
WO2006067446A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents
CN101087787A (zh) 2004-12-23 2007-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯甲酰胺衍生物，它们的制备及作为药剂的应用
EP2942349A1 (en) 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
KR20070107061A (ko) 2005-01-25 2007-11-06 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
BRPI0607307A2 (pt) 2005-01-26 2009-08-25 Irm Llc compostos e composições como inibidores de proteìna cinase
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
RU2007138264A (ru) 2005-03-17 2009-09-10 Новартис АГ (CH) N-[3-(1-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,4,4b-ТРИАЗАФЛУОРЕН-9-ИЛ)ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН/ТРЕОНИНКИНАЗ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО КИНАЗ В-RAF
WO2006124731A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
ATE492545T1 (de) 2005-05-13 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer
AU2006272951A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
KR20080038278A (ko) 2005-05-20 2008-05-06 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
EP1893612B1 (en) 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007017143A1 (en) 2005-07-29 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzimidazole derivatives, their manufacture and use as anti-cancer agents
JP2009504665A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
WO2007027855A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
KR100968099B1 (ko) 2005-09-15 2010-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노-티에노[3,2-ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체
WO2007056625A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Thienopyridine b-raf kinase inhibitors
CA2632512A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
CN101341133A (zh) 2005-12-22 2009-01-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途
WO2007076474A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
TW200804349A (en) 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
EP2007736A1 (en) 2006-04-05 2008-12-31 AstraZeneca AB Substituted quinazolines with anti-cancer activity
CN101415688A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物
EP2010504A1 (en) 2006-04-18 2009-01-07 AstraZeneca AB Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP2064213A1 (en) 2006-09-06 2009-06-03 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl derivatives as protein kinase inhibitors
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
BRPI0719797A8 (pt) 2006-10-02 2017-12-26 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
WO2008044688A1 (fr) 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
EP1914234A1 (en) 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
CN101641351A (zh) 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
EP2170867A1 (en) 2007-06-15 2010-04-07 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
US20110053932A1 (en) 2007-06-21 2011-03-03 Irm Llc Protein Kinase Inhibitors and Methods for Using Thereof
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5270553B2 (ja) 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2009028629A1 (ja) 2007-08-29 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
JP2011513331A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
CA2716949A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
ES2392482T3 (es) 2008-02-29 2012-12-11 Array Biopharma, Inc. Derivados de imidazo[4,5-b] piridina usados como inhibidores de RAF
DK2268623T3 (en) 2008-03-17 2015-06-29 Ambit Biosciences Corp QUINAZOLINE DERIVATIVES AS RAF CHINESE MODULATORS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
GB0807609D0 (en) 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN104530052A (zh) 2008-06-10 2015-04-22 普莱希科公司 用于激酶调节的5h-吡咯[2,3-b]吡嗪衍生物和其适应症
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물

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