KR20070107061A

KR20070107061A - 화학적 화합물

Info

Publication number: KR20070107061A
Application number: KR1020077019306A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 아퀼라; 폴 라인; 티모시 폰츠
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2005-01-25
Filing date: 2006-01-24
Publication date: 2007-11-06
Also published as: IL184673A0; CN101146789A; AU2006208834A1; US20080146570A1; NO20073719L; EP1924573A1; JP2008528473A; WO2006079791A1; ZA200706497B; CA2594708A1; MX2007008924A; BRPI0606930A2

Abstract

본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고, 이는 B-Raf 억제 활성을 보유하고, 따라서 항암 활성 및 인체 및 동물체의 치료 방법에 유용하다. 또한 본 발명은 상기 화학 화합물의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성에 유용한 의약의제조에 있어 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}

본 발명은 B-Raf 억제 활성을 보유하고, 따라서 항암 작용 및 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 화학적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 그리고 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성에 유용한 의약의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.

고전적인 Ras, Raf, MAP 단백질 키나아제/세포외 신호조절 키나아제 키나아제 (MEK), 세포외 신호조절 키나아제(ERK) 경로는 세포 함유물에 따라 다양한 세포 기능의 조절에 중심적 역할을 하고, 이는 세포 증식, 분화, 생존, 영구 증식화 및 혈관 신생(Peyssonnaux 및 Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93, 3-62에서 검토)을 포함한다. 이 경로에서, Raf 패밀리 구성원은 구아노신 3인산(GTP) 적재된 Ras에 결합시 원형질막에 동원되어 Raf 단백질의 인산화 및 활성화의 결과를 낳는다. 그리고 나서 활성화된 Raf은 MEK을 인산화 및 활성화하고, 이는 다시 ERK을 인산화 및 활성화한다. 활성화 시에, ERK의 세포질에서 핵으로의 전위는 Elk-1과 Myc와 같은 전사 인자의 활성 조절과 인산화의 결과를 낳는다.

Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 영구 증식화, 성장 인자-비의존형 성장, 성장-억제 신호에 대한 비민감성, 침입 및 전이 능력, 혈관 신생 자극 및 세포 자멸사의 억제(Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm에서 검토)를 유발함으로써 발암성 표현형에 기여하는 것으로 보고되어 왔다. 사실, ERK 인산화는 모든 인간 종양의 대략 30%에서 증가된다(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). 이는 경로의 핵심 구성원의 과잉발현 및/또는 돌연변이의 결과일 수 있다.

세 개의 Raf 세린/트레오닌 단백질 키나아제 이성구조(아이소form)는 Raf-1/c-Raf, B-Raf 및 A-Raf로 보고되어 왔고(Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40에서 검토), 이들에 대한 유전자는 유전자 복제로부터 발한 것으로 여겨진다. 세 개의 Raf 유전자 모두는 대부분의 조직에서 발현되며, 신경세포 조직 내에서 B-Raf 그리고 비뇨생식 조직 내에서 A-Raf의 고위 발현이 일어난다. 상동 Raf 패밀리 구성원은 겹치지만 구별되는 생화학적 활성 및 생물학적 기능을 가진다(Hagemann 및 Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). 세 개의 Raf 유전자 모두의 발현이 정상 쥐 발생에 요구되지만, c-Raf 및 B-Raf는 완벽한 임신에 요구된다. B-Raf -/- 쥐는 내피세포의 세포 자멸사의 증가에 의해 야기되는 혈관 출혈로 인해 E12.5에서 죽는다(Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf는 기록에 의하면 세포 증식에 관련된 주요한 이성 구조이고 종양 발생성 Ras의 주요한 표적이다. 활성 체내 과오 돌연변이는 B-Raf의 경우에만 확인되어 왔고, 악성 피부 흑색종에서 66%의 빈도로 발생하고(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949- 954), 또한 넓은 범위의 인간 암에서 존재하고, 이 는 갑상선 유두 종양(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627), 담관암(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), 결장암 및 난소암(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. B-Raf 내 가장 빈번한 돌연변이(80%)는 위치 600에서 발린 치환을 위한 글루탐산이다. 이 돌연변이는 B-Raf의 기저 키나아제 활성을 증가시키고, Ras 및 성장 인자 수용체 활성화 결과 ERK의 구조적 활성을 포함하는 상류(upstream) 증식 구동으로부터의 Raf/MEK/ERK 신호를 결합 해제시키는 것으로 여겨진다. 돌연변이화된 B-Raf 단백질은 NIH3T3 세포(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954) 및 흑색 세포(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)에서 형질 전환하고, 또한 흑색종 생존력 및 형질 전환(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)에 필수적인 것으로 보여져 왔다. Raf/MEK/ERK의 신호 연쇄 과정의 핵심 구동자로서, B-Raf는 이 경로에 좌우되는 종양 내 개입의 가능한 지점을 대표한다.

아스트라제네카 출원 WO 00/55120은 특히 TNFα인 TNF와 같은 시토킨 및 다양한 인터루킨, 특히 IL-1의 생성 억제제인 특정 아마이드 유도체를 개시한다. 놀랍게도 본 발명자들은 특정 기타 신규 아마이드 유도체가 효력 있는 B-Raf 억제제이고, 따라서 종양성 질환의 치료에 유용함이 예측됨을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

[화학식 Ⅰ]

식 중:

고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티(moiety)를 함유한다면, 이 질소는 R⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹ 은 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁰- 또는 헤테로사이클릴-R¹¹-로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R¹³으로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

n은 1-4로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

R ² 는 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _-6알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁴- 또는 헤테로사이클릴-R¹⁵-로부터 선택되고; 여기서 R²는 하나 이상의 R¹⁶에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R¹⁷로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ³ 는 할로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고;

R ⁴ 는 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _-6알콕시, C_1-6알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁸- 또는 헤테로사이클릴-R¹⁹-로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 하나 이상의 R²⁰에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²¹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

m은 0-2로부터 선택되고; 여기서 R⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

X ¹ 및 X ² 중 하나는 -N= 또는 -C(R⁷)=이고, 다른 하나는 -C(R⁸)=이고;

R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ 및 R ⁸ 은 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _-6알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R²²- 또는 헤테로사이클릴-R²³-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 하나 이상의 R²⁴에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁵로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹² 및 R ¹⁶ 은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _-6알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _-6알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R²⁶- 또는 헤테로사이클릴-R²⁷-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R¹² 및 R¹⁶은 하나 이상의 R²⁸에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ²⁰ 및 R ²⁴ 는 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _-6알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R³⁰- 또는 헤테로사이클릴-R³¹-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R²⁰ 및 R²⁴은 하나 이상의 R³²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R³³로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²² , R ²³ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ³⁰ 및 R ³¹ 은 직접 결합, -O-, -N(R³⁴)-, -C(O)-, -N(R³⁵)C(O)-, -C(O)N(R³⁶)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R³⁷)- 또는 -N(R³⁸)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R ³⁴ , R ³⁵ , R ³⁶ , R ³⁷ 및 R ³⁸ 은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 s는 0-2이고;

R ⁹ , R ¹³ , R ¹⁷ , R ²¹ , R ²⁵ , R ²⁹ 및 R ³³ 은 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

R ²⁸ 및 R ³² 는 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N,N-다이에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N,N-다이에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택된다.

본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함한다. "프로필"과 같은 개별적인 알킬기에 대한 참조는 오직 직쇄 형(version)에 특정되고 그리고 '아이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 참조는 오직 분지쇄 형에 특정된다. 예를 들어, "C₁ _- ₆알킬"은 C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₃알킬, 프로필, 아이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 규정을 다른 라디칼에도 적용하고, 예를 들어, "페닐C₁ _- ₆알킬"은 페닐C₁ _- ₄알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.

선택적인 치환체가 "하나 이상의" 군으로부터 선택되는 경우, 이 정의는 특정한 군 가운데 하나로부터 선택되는 모든 치환체 또는 특정한 군 가운데 둘 이상으로부터 선택되는 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

"헤테로사이클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 4-12개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 달리 기술하지 않은 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 모노 또는 바이사이클릭 고리이고, -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 예 및 적합한 값(value)은 모폴리노, 피페리딜, 피리딜, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 티에닐, 1,3-벤조다이옥솔릴, 티아다이졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 티오모폴리노, 피롤리닐, 호모피페라지닐, 3,5-다이옥사피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 아이소옥사졸릴, N-메틸피롤릴, 4-피리돈, 1-아이소퀴놀론, 2-피롤리돈, 4-티아졸리돈, 피리딘-N-옥사이드 및 퀴놀린-N-옥사이드이다. 용어 "헤테로사이클릴"의 특정한 예는 피라졸릴이다. 본 발명의 한 측면에서 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5 또는 6개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된, 달리 기술하지 않은 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 모노사이클릭 고리이고, -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다.

"카보사이클릴"은 3-12개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 불포화된 모노 또는 바이사이클릭 탄소 고리이고; -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 특히 "카보사이클릴"은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 바이사이클릭 고리이다. "카보사이클릴"에 대한 적합한 값은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-옥소사이클로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트라리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. "카보사이클릴"의 특정한 예는 페닐이다.

"C₁ _- ₆알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C₁ _- ₆알콕시카보닐"의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n- 및 t-부톡시카보닐을 포함한다. "C₁ _- ₆알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "C₁ _- ₆알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a"은 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C₁ _- ₆알카노일"의 예는 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C_1-6알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노"의 예는 다이-N-메틸아미노, 다이-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C₂ _- ₆알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C₂ _- ₆알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일"의 예는 N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일"의 예는 N,N-(다이메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일"의 예는 N-(C₁ _- ₄알킬)카바모일, 메틸아미노카보닐 및 에틸아미노카보닐이다. "N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일"의 예는 N,N-(C₁ _-4알킬)₂카바모일, 다이메틸아미노카보닐 및 메틸에틸아미노카보닐이다. "C₁ _- ₆알킬설포닐"의 예는 메실, 에틸설포닐 및 아이소프로필설포닐이다. "C₁ _- ₆알킬설포닐아미노"의 예는 메실아미노, 에틸설포닐아미노 및 아이소프로필설포닐아미노이다.

본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염이고, 예를 들어, 무기 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이다. 또한 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 공급하는 유기 염기와의 염, 예컨대, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.

몇몇의 화학식Ⅰ의 화합물은 카이랄 중심 및/또는 기하 이성질체 중심(E- 및 Z- 이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 광학, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포섭함을 이해하여야 한다. 더 나아가 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 보유하는 화학식Ⅰ의 화합물의 임의의 그리고 모든 호변이성질체형(tautomeric form)에 관한 것이다.

특정한 화학식Ⅰ의 화합물이 용매화형으로 존재할 수 있을 뿐 아니라 예를 들어, 수화형과 같은 비용매화형으로 존재할 수 있음을 또한 이해하여야 한다. 본 발명은 B-Raf 억제 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화형을 포섭함을 이해하여야 한다.

가변기의 특정한 값은 하기와 같다. 이러한 값은 앞서 또는 하기에 정의되는 정의, 청구항 또는 구체예 가운데 임의의 것과 함께 적절히 이용될 수 있다.

고리 A는 카보사이클릴이다.

고리 A는 헤테로사이클릴이고; 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.

고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다.

고리 A는 페닐 또는 피리딜이다.

고리 A는 페닐 또는 피리드-4-일이다.

고리 A는 페닐이다.

고리 A는 피리딜이다.

고리 A는 피리드-4-일이다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로사이클릴-R¹¹-이고; 여기서 R¹¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹²는 할로, 시아노, C₁ _- ₆알킬, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 헤테로사이클릴-R²⁷-이고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹¹ 및 R²⁷은 직접 결합으로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁹는 C₁ _- ₆알킬로부터 선택된다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 할로 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서:

R¹²는 할로 또는 시아노로부터 선택된다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 메틸, 아이소프로필 또는 이미다졸일-R¹¹-로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서

R¹²는 플루오로, 시아노, 메틸, 다이메틸아미노 또는 피페라질일-R²⁷-로부터 선택되고; 그리고 여기서 상기 피페라지닐이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹¹ 및 R²⁷은 직접 결합으로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁹는 메틸로부터 선택된다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 메틸 또는 아이소프로필로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서:

R¹²는 플루오로 또는 시아노로부터 선택된다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 다이메틸아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 및 4-메틸이미다졸-1-일로부터 선택된다.

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 1-메틸-1-시아노에틸로부터 선택된다.

n은 1 또는 2로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

n은 1이다.

n은 2이고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

R²는 수소이다.

R³은 메틸이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 카보사이클릴-R¹⁸-로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 하나 이상의 R²⁰에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;

R²⁰은 할로로부터 선택되고;

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고;

R³⁴는 수소이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 카보사이클릴-R¹⁸-로부터 선택되고; 여기서:

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고;

R³⁴는 수소이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필-R¹⁸-로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 하나 이상의 R²⁰에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;

R²⁰은 플루오로로부터 선택되고;

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고;

R³⁴는 수소이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 사이클로프로필-R¹⁸-로부터 선택되고; 여기서:

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고; 그리고

R³⁴는 수소이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필아미노 및 트라이플루오로메틸이다.

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 사이클로프로필아민이다.

m은 0 또는 1로부터 선택된다.

m은 0이다.

m은 1이다.

m은 2로부터 선택되고; 여기서 R⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.

X¹은 -C(R⁸)=이고, X²는 -N= 또는 -C(R⁷)=이다.

X¹은 -C(R⁷)=이고, X²는 -C(R⁸)=이다.

X¹은 -N= 이고, X²는 -C(R⁸)=이다.

X¹은 -C(R⁷)=이고, X²는 -N=이다.

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 수소, 할로, 아미노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노 또는 헤테로사이클릴-R²³-으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서:

R²³은 직접 결합이다.

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 수소, 플루오로, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 아세틸아미노 또는 모폴리노로부터 독립적으로 선택된다.

R⁵는 수소이다.

R⁶은 수소이다.

R⁷는 수소이다.

R⁸은 수소이다.

따라서 본 발명의 추가적 측면에서는 하기와 같은 화학식Ⅰ의 화합물(상기 도시함) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;

R¹은 탄소 상 치환체이고, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로사이클릴-R¹¹-로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;

n은 1 또는 2로부터 선택되고; R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

R²는 수소이고;

R³은 메틸이고;

m은 0-2로부터 선택되고; R⁴의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

X¹은 -C(R⁸)=이고, X²는 -N= 또는 -C(R⁷)=이고;

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 수소, 할로, 아미노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노 또는 헤테로사이클릴-R²³-로부터 독립적으로 선택되고;

R¹²는 할로, 시아노, C₁ _- ₆알킬, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 헤테로사이클릴-R²⁷-로부터 선택되고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹¹ 및 R²⁷는 직접 결합으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고;

R²⁰은 할로로부터 선택되고;

R²³은 직접 결합이고;

R²⁹는 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R³⁴는 수소이다.

고리 A는 카보사이클릴이고;

R¹은 탄소 상 치환체이고, 할로 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고;

n은 1 또는 2로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

R²는 수소이고;

R³은 메틸이고;

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 카보사이클릴-R¹⁸-로부터 선택되고;

m은 1 또는 2로부터 선택되고;

X¹은 -C(R⁷)=이고, X²는 -C(R⁸)=이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 수소이고;

R⁷는 수소이고;

R⁸은 수소이고;

R¹²는 할로 또는 시아노로부터 선택되고;

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고; 그리고

R³⁴는 수소이다.

고리 A는 페닐 또는 피리드-4-일이고;

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 다이메틸아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 및 4-메틸이미다졸-1-일로부터 선택되고;

R²는 수소이고;

R³은 메틸이고;

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필아미노 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;

m은 0-2로부터 선택되고; 여기서 R⁴의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

X¹은 -C(R⁸)=이고, X²는 -N= 또는 -C(R⁷)=이고;

고리 A는 페닐이고;

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 트라이플루오로메틸 및 1-메틸-1-시아노에틸로부터 선택되고;

n은 1-2로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

R²는 수소이고;

R³은 메틸이고;

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 사이클로프로필아민이고;

m은 1 또는 2로부터 선택되고;

X¹은 -C(R⁷)=이고, X²는 -C(R⁸)=이고;

R⁵는 수소이고;

R⁶는 수소이고;

R⁷는 수소이고;

R⁸은 수소이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예들 중 임의의 하나이거나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 5, 11, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22 또는 23 중 임의의 하나이거나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.

본 발명의 또다른 측면은 하기를 포함하는(달리 기술하지 않은 한, 변수는 화학식Ⅰ에서 정의된 바와 같음) 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다:

방법 a) 화학식 Ⅱ의 아민과 화학식 Ⅲ의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체를 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

방법 b) 화학식 Ⅳ의 아민과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

방법 c) 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 아민을 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅵ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

[화학식 Ⅶ]

방법 d) 화학식 Ⅷ의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물을 반응시키는 단계:

[화학식 Ⅷ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

[화학식 Ⅸ]

(식 중 M은 유기금속성 시약임)

그리고 다음으로 필요한 경우:

i) 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환하는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계.

L은 치환 가능한 기이고, L에 대해 적합한 값은 클로로, 브로모, 토실 및 트라이플루오로메틸설포닐옥시이다.

M은 유기금속성 시약이고, M에 대해 적합한 값은 유기붕소 및 유기주석 시약, 특히 B(OR^Z)₂(식 중, R^Z는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬임), 예를 들어, B(OH)₂이고; 그리고 Sn(R^y)₃(식 중, R^y는 C₁ _- ₆알킬), 예를 들어, Sn(Bu)₃이다.

상기 반응들에 대한 구체적인 반응 조건은 하기와 같다.

방법 a)

아민과 산은 적합한 커플링 시약의 존재 하에서 함께 커플링될 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 시약을 적합한 커플링 시약으로서 사용할 수 있으며, 예컨대, 카보닐다이이미다졸 및 다이사이클로헥실-카보다이이미드를 선택적으로 다이메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에서, 선택적으로 예컨대, 트라이에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-루티딘 또는 2,6-다이-tert-부틸피리딘과 같은 2,6-다이-알킬-피리딘인 염기의 존재 하에서 사용할 수 있다. 적합한 용매는 다이메틸아세트아마이드, 다이클로로메탄, 벤젠, 테트라하이드로퓨란 및 다이메틸포름아마이드를 포함한다. 커플링 반응은 편리하게는 -40 내지 40℃의 범위 내 온도에서 수행될 수 있다.

적합한 활성화된 산 유도체는 산 할로겐화물, 예컨대, 산 염화물이고, 그리고 활성 에스테르, 예컨대, 펜타플루오로페닐 에스테르이다. 이 유형의 화합물들과 아민과의 반응은 본 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 염기의 존재 하에서, 그리고 상기 기술된 바와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 반응할 수 있다. 반응은 편리하게는 -40 내지 40℃의 범위 내 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 Ⅱ의 아민은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:

[반응식 1]

여기서 R^X는 R⁴ 또는 수소이고, L은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같은 치환 가능한 기이다.

화학식 Ⅲ, Ⅱa, Ⅱb 및 Ⅱe의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화합물이고, 또는 문헌에 공지되어 있고 또는 본 기술 분야에서 공지된 표준 반응에 의해 제조할 수 있다.

방법 b) 및 c)

화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 화합물 및 화학식 Ⅵ 및 Ⅶ의 화합물을 적절한 촉매 및 리간드(예를 들어, 각각 Pd₂(dba)₃ 및 BINAP) 및 적합한 염기(예를 들어, 나트륨 tert-부톡사이드)를 이용한 커플링 화학에 의해 서로 반응시킬 수 있다. 반응은 흔히 80℃ 내지 100℃ 범위의 열 조건을 보통 요구한다.

화학식 Ⅳ의 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:

[반응식 2]

화학식 Ⅴ의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 이는 L이 클로로인 화학식 Ⅴ의 화합물인 화학식 Ⅱd의 화합물의 제조를 설명한다. 반응식 1의 변경에 의해 L이 다른 값을 갖는 화학식 Ⅴ의 다른 화합물을 제조할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

화학식 Ⅵ의 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다:

[반응식 3]

화학식 Ⅶ의 화합물의 제조는 반응식 1에서 나타낸다.

화학식 Ⅳa 및 Ⅵa의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화합물이고, 또는 문헌에 공지되어 있고 또는 본 기술 분야에서 공지된 표준 반응에 의해 제조할 수 있다.

방법 d)

화학식 Ⅷ 및 Ⅸ의 화합물은 적절한 촉매를 이용한 커플링 화학에 의해 함께 반응할 수 있다. 이러한 반응은 본 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, M이 유기붕소 기인 경우에서, Pd(PPh₃)₄ 및 적절한 염기(예를 들어, 탄산 나트륨)를 이용할 수 있다. M이 유기주석 시약인 경우에서, Pd(PPh₃)₄이 촉매로서 사용될 수 있다. 적합한 용매 내에서 반응이 일어나고, 열 조건을 요구할 수 있다.

화학식 Ⅷ의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다:

[반응식 4]

화학식 Ⅷa 및 Ⅸ의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화합물이고, 또는 문헌에 공지되어 있고 또는 본 기술 분야에서 공지된 표준 반응에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물 내 다양한 고리 치환체의 어떤 것은 상기 언급된 반응에 앞서 또는 그 직후에 통상적인 작용기 변경에 의해 생성되거나 또는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있고, 그리고 이와 같은 바는 본 발명의 방법 측면에 포함됨을 이해할 것이다. 이러한 반응 및 변경은 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 이러한 절차에 대한 시약 및 조건은 화학 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정한 예는 진한 질산을 이용하는 나이트로기의 도입, 프리델 크라프트(Friedel Crafts) 조건 하에서 예를 들어, 아실 할로겐화물 및 알루미늄 삼염화물과 같은 루이스 산을 이용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 알킬 할로겐화물 및 알루미늄 삼염화물과 같은 루이스 산을 이용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 변경의 특정한 예는 예를 들어, 니켈 촉매에 의한 촉매 수소화 반응 또는 가열과 염산의 존재 하에서 철에 의한 처리에 의한 나이트로기의 아미노기로의 환원; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.

또한 본 명세서에서 언급되는 몇몇의 반응에서, 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요적이고/바람직할 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 그리고 보호를 위한 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons, 1991를 참조)에 따라서 이용될 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함한다면, 본 명세서에서 언급된 몇몇의 반응에서 이 기를 보호함이 바람직할 수 있다.

아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기(예컨대, 아세틸과 같은 알카노일기), 알콕시카보닐기(예컨대, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐기), 아릴메톡시카보닐기(예컨대, 벤질옥시카보닐), 또는 아로일기(예컨대, 벤조일)이다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따른 필연적 결과로서 다양할 것이다. 따라서, 예를 들어, 알카노일과 같은 아실기 또는 알콕시카보닐기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화 리튬 또는 나트륨과 같은 적합한 염기로써 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 t-부톡시카보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로써의 처리에 의해 제거될 수 있고 그리고 벤질옥시카보닐기와 같은 아릴메톡시카보닐기는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐(palla다이um-on-carbon)과 같은 촉매에 의한 수소화 반응, 또는 루이스 산, 예컨대, 보론 트리스(트라이플루오로아세테이트)로써의 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어, 알킬아민, 예컨대, 다이메틸아미노프로필아민으로써 또는 하이드라진으로써의 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.

하이드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예컨대, 아세틸과 같은 알카노일기, 아로일기(예컨대, 벤조일), 또는 아릴메틸기(예컨대, 벤질)이다. 상기 보호기들에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따른 필연적인 결과로서 다양할 것이다. 따라서, 예를 들어, 알카노일기와 같은 아실기 또는 아로일기는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화 리튬 또는 나트륨과 같은 적합한 염기로써 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어, 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매에 의한 수소화 반응에 의해 제거될 수 있다.

카복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 에스테르화기, 예컨대 수산화 나트륨과 같은 염기로써의 가수분해에 의해 제거될 수 있는 예컨대, 메틸기 또는 에틸기, 또는 예컨대, 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로써의 처리에 의해 제거될 수 있는 예컨대, t-부틸기, 또는 예컨대 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매에 의한 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 예컨대, 벤질기이다.

보호기는 화학분야에 널리 공지된 기존의 기술을 이용하여 합성 내 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.

상기에 기술한 바와 같이 본 발명에서 정의되는 화합물은 화합물의 B-Raf 억제 활성에서 기인한 것으로 여겨지는 항암 작용을 보유한다. 이러한 특성들은 하기 제시하는 절차를 이용하여 평가될 수 있다:

B- Raf 시험관 내 ELISA 분석

인간의 재조합, 정제된 야생형(wild type) His-B-Raf 단백질 키나아제의 활성을 효소결합 면역흡수 분석(enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)) 분석 형식을 이용하여 시험관 내에서 결정하였고, 이는 B-Raf 기질, 인간의 재조합, 정제된 His-유래(디태그(detagged)) MEK1의 인산화를 측정한다. 반응은 반응의 전체 부피가 384 웰 플레이트(well plate)에서 25 μl로 40 mM N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산 헤미나트륨 염(HEPES), 5 mM 1,4-다이티오-DL-트레이톨(DTT), 10 mM MgCl₂, 1 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.2 M NaCl(1× HEPES 완충액) 내에서 2.5 nM B-Raf, 0.15 μM MEK1 및 10 μM 아데노신 삼인산염(ATP)을 다양한 농도의 화합물과 함께 또는 없이 이용하였다. B-Raf와 화합물은 25 ℃에서 1시간 동안 1 × HEPES 완충액에서 미리 배양하였다. 반응은 1×HEPES 완충액 에 MEK1과 ATP의 첨가로써 개시되었고, 50분 동안 25℃에서 배양하였고, 그리고 반응은 1×HEPES 완충액에 175 mM EDTA(최종 농도 50 mM) 10 μl의 첨가에 의해 정지되었다. 그리고 나서 분석 혼합물 5 μl를 1 x HEPES 완충액에서 50 mM의 EDTA로 1:20으로 회석하였고, 384 웰 흑색 고 단백질 결합 플레이트로 이동시켜 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 플레이트를 0.1% Tween20(TBST)을 함유하는 트리스 완충 식염수(TBST)로 세척하였고, 25℃에서 1시간 동안 Superblock(Pierce) 50 μl로써 차단하였고, TBST에서 세척하였고, TBS에서 1:1000으로 희석된 토끼 다클론 항-포스포-MEK 항체(Cell Signaling) 50 μl와 함께 25 ℃에서 2시간 동안 배양하였고, TBST로써 세척하였고, TBS에서 1:2000로 희석된 염소 항-토끼 당근 과산화효소-연결된 항체(Cell Signaling)와 함께 25℃에서 1시간 동안 배양하였고, TBST로써 세척하였다. 형광(fluorogenic) 과산화효소 기질(Quantablu-Pierce) 50 μl를 첨가하였고, 45-60분 동안 배양하였고, QuantabluSTOP(Pierce) 50 μl를 첨가하였다. 청색 형광 생성물을 TECAN Ultra 플레이트 리더를 이용하여 여기 325 및 방출 420에서 검출하였다. 데이터를 그래프화하였고, IC₅₀는 Excel Fit(Microsoft)을 이용하여 계산하였다.

상기 시험관 내 분석에서 테스트하였을 때, 본 발명의 화합물은 30 μM 미만의 활성을 보였다. 예컨대, 하기 결과를 얻었다:

실시예 번호	IC ₅₀ (μM)
2	0.153
4	1.35

본 발명의 추가적 측면에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

조성물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐로서 경구 투여에 적합한 형태, 무균 용액, 부유액 또는 유제로서 비경구 주사(정맥 내, 피하, 근육, 혈관 내 주입을 포함)에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여 또는 좌약으로서 직장 내 투여에 적합한 형태일 수 있다.

일반적으로 상기 조성물은 기존의 부형제를 이용하여 기존의 방식으로 제조할 수 있다.

화학식Ⅰ의 화합물은 통상적으로 1-1000 mg/kg의 범위 이내 1회 복용량으로 온혈동물에 투여될 것이고, 이는 통상적으로 치료상으로 효과적인 복용량을 제공한다. 바람직하게는 10-100 mg/kg의 범위 내의 1일 복용량을 사용한다. 그러나 1일 복용량은 치료되는 숙주, 투여의 특정 경로 및 치료되는 질병의 경중도에 따라 필연적으로 변화할 것이다. 따라서 최적의 복용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료인에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 추가적 측면에 따라, 요법에 의한 인체 또는 동물체 치료 방법에 이용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

우리는 본 발명에서 정의되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 효과적인 항암제이고, 이들의 특성이 B-Raf 억제 특성에서 기인하는 것으로 여겨짐을 발견하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 B-Raf에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 상태의 치료에 유용함이 예측된다. 즉, 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물 내 B-Raf 억제 효과를 생성하는 데 이용할 수 있다.

따라서 본 발명의 화합물은 B-Raf의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공한다. 즉, 화합물을 B-Raf의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항암 효과를 생성하는 데 이용할 수 있다.

본 발명의 이러한 화합물은 B-Raf 내 활성화 돌연변이가 인간의 다수의 암(흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암 및 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에서 관찰되어 왔기 때문에 넓은 범위의 항암 특성을 보유함이 예측된다. 따라서 본 발명의 화합물은 이들 암에 대항하는 항암 활성을 보유할 것이다. 게다가 본 발명의 화합물은 백혈병, 림프 악성종양 및 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장과 같은 조직 내 암종 및 육종과 같은 고형 종양의 범위에 대항하는 활성을 보유할 것이다. 특히 본 발명의 이러한 화합물은 예컨대, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 늦추는 것으로 예측된다. 더욱 특히 본 발명의 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 B-Raf와 연관되는 초기성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 확산에 관하여 B-Raf에 상당히 의존하는 예를 들어, 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 종양의 성장을 억제하는 것으로 예측된다. 특히 본 발명의 화합물은 흑색종의 치료에 유용하다.

따라서 본 발명의 이 측면에 따라 의약으로서 이용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

본 발명의 추가적 측면에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사람과 같은 온혈 동물 내 B-Raf 억제 효과의 생성 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

본 발명의 측면에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가적 특징에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 치료 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.

본 발명의 측면의 추가적 특징에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내 B-Raf 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

본 발명의 측면의 추가적 특징에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내 항암 효과를 생성하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가적 특징에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내의 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가적 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 B-Raf 억제 효과의 생성 용도를 위한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가적 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성 용도를 위한 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 추가적 측면에서 상기 정의된 바와 같은 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 그리고 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 치료 용도를 위한 약학 조성물을 제공한다.

상기 정의된 B-Raf 억제 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있고, 또는 본 발명의 화합물에 더하여 기존의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 항종양제의 하기 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의약 종양학에서 이용되는 항증식성/항종양성 약제 및 이들의 조합: 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파마이드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 나이트로소요소); 대사 길항 물질(예를 들어, 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트레세이트, 시토신 아라비노사이드 및 하이드록시요소와 같은 플루오로피리미딘과 같은 항폴린산제); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미쓰라마이신과 같은 안트라사이클린); 세포 분열 저해제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카알칼로이드 및 탁솔 및 탁소테르와 같은 탁소이드); 및 국소이성화효소 억제제(예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸 및 캄토데신과 같은 에피포도필로톡신);

(ii) 세포 증식 억제제: 예컨대, 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이오독시펜), 에스트로겐 수용체 하방 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제(예를 들어, 고세렐린, 루프롤렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5α-환원 효소의 억제제;

(iii) 암세포 침입 억제제(예를 들어, 마리매스탯과 같은 금속 단백 분해효소 억제제 및 우로키나제 플라스미노젠 활성제 수용체 기능 억제제);

(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 안티-erbb2 항체 트라스투주맙[Herceptin^TM] 및 안티-erbb1 항체 세툭시맙(cetuximab)[C225]), 파르네실 전이효소 억제제, MEK 억제제, 타이로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어, 표피 성장 인자 패밀리 억제제(예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR 패밀리 타이로신 키나아제 억제제), 예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리 억제제 및 예를 들어, 간세포 성장 인자 패밀리 억제제를 포함한다;

(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예를 들어, 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)[Avastin^TM], 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 및 혈관생성 억제 인자(angiostatin));

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예를 들어, ISIS 2503, 안티-ras 안티센스와 같은 상기 열거된 표적으로 향하게 하는 것들;

(viii) 유전자 요법 접근법, 이는 예를 들어, 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대치하는 접근법, 시토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균성 나이트로리덕타아제 효소를 이용하는 것들과 같은 GDEPT(유전자 지향성 효소 전구약물 요법) 접근법 그리고 다중 약제 저항성 유전자 요법과 같은 화학 요법 또는 방사선 요법에 대해 환자 내성을 증가시키는 접근법을 포함한다;

(ix) 면역 요법 접근법, 이는 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 시토킨에 의한 형질 감염과 같은 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외 및 생체 내 접근법, T-세포 무반응(anergy)을 감소시키는 접근법, 시토킨-형질 감염된 수지상 세포와 같은 형질 감염된 면역 세포를 이용하는 접근법, 시토킨-형질 감염된 종양 세포 주를 이용하는 접근법 및 항개체특이형 항체를 이용하는 접근법을 포함한다;

(x) 세포 주기 억제제, 예를 들어, CDK 억제제(예컨대, 플라보피리돌) 및 세포 주기 체크포인트의 기타 억제제(예컨대, 체크포인트 키나아제)를 포함하는 세포 주기 억제제; 유사 분열 및 세포질 분열 조절에 관계된 오로라 키나아제 및 기타 키나아제의 억제제(예컨대, 유사 분열 키네신스); 및 히스톤 탈아세틸화효소 억제제; 그리고

(xi) 엔도텔린 길항제, 이는 엔도텔린 A 길항제, 엔도텔린 B 길항제 및 엔도텔린 A 및 B 길항제를 포함한다; 예를 들어, ZD4054 및 ZD1611(WO 9640681), 아트라센탄 및 YM598.

이러한 합동 치료는 치료의 개개의 성분의 동시, 순차 또는 개별 복용의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 상기 기술된 복용 범위 내의 본 발명의 화합물 및 증명된 복용 범위 이내의 기타 약학적-활성제를 사용한다.

치료약으로서의 이들의 용도에 더하여, 화학식Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제에 대한 탐색의 일환으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 쥐 및 생쥐와 같은 실험 동물 내 B-Raf 억제제 효과의 평가를 위한 시험관 내 및 생체 내 테스트 시스템의 발달 및 표준화에서의 약리학적 도구로서 유용하다.

상기 기타 약학 조성물, 반응, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에서 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 구체예 또한 적용된다.

별도의 기술이 없다면, 여기에서 본 발명은 하기의 제한되지 않는 실시예에 의해 설명될 것이다:

(i) 온도는 섭씨(℃)로 주어진다; 공정은 실온 또는 주위 온도, 즉, 18-25℃ 의 범위 내 온도에서 수행하였다;

(ii) 유기 용액은 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다; 용매의 증발은 최대 60℃의 배쓰 온도와 함께 감압(600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 하에서 회전 증발기(rotary evaporator)를 이용하여 수행하였다;

(iii) 일반적으로, 반응의 과정 순서은 TLC로 추적하였고, 반응 시간은 설명을 위해서만 제공한다;

(iv) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌다;

(v) 수율은 설명을 위해서만 제공하고, 반드시 세심한 공정 개발에 의해서 얻을 수 있는 것은 아니다; 더 많은 물질이 요구된다면 제조를 반복하였다;

(vii) 별도로 기술하지 않았다면, 제공될 때, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 이는 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 피피엠(parts per million)(ppm)으로 제공되고, 용매로서 과중수소 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d₆)를 이용하여 400 MHz에서 결정한다;

(vii) 화학적 기호는 이들의 보통의 의미를 가진다; SI 단위 및 기호를 이용한다;

(viii) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 용어로 제공된다; 그리고

(ix) 질량 스펙트럼은 직접 노출 탐침을 이용하는 화학 이온화(CI) 모드에서 70 전자볼트의 전자 에너지로 작동하였다; 여기에서 나타낸 이온화는 전자 충 격(EI), 고속 원자 충격(FAB) 또는 전자분무(ESP)에 의해 이루어졌다; m/z의 값을 제공한다; 일반적으로, 모질량을 나타내는 이온만을 보고한다; 그리고 별도의 기술이 없다면, 인용된 질량 이온은 (MH)⁺이다;

(x) 이전의 예에서 기술된 합성과 유사한 것으로 합성이 기술된 경우, 이용되는 양은 이전의 예에서 이용된 양에 대한 밀리몰 비율 당량이다;

(xi) 하기 약어가 이용되었다:

THF 테트라하이드로퓨란;

DMF N,N-다이메틸포름아마이드;

EtOAc 에틸 아세트테이트;

Pd₂(dba)₃트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 (0);

Pd(dppf)Cl₂다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐

(Ⅱ)_다이클로로메탄 부가물;

Pd(PPh)₄ 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (0);

MeOH 메탄올;

MeCN 아세토나이트릴;

DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민;

HATU O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;

NMP 1-메틸-2-피롤리디논;

BINAP (+/-)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸;

EDCI 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염;

HOBt 하이드록시벤조트라이아졸;

DCM 다이클로로메탄; 및

DMSO 다이메틸설폭사이드;

(xii) "ISCO"는 ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA로부터 입수 가능한 제조 회사의 지시에 따라 이용되는 12 g 및 4O g 사전 충전 실리카 겔 카트리지를 이용하는 정상 상(normal phase) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다; 그리고

(xiii) Biotage는 Biotage AB 및 Biosystems, Kungsgatan 76, SE-753 18 Uppsala, Sweden로부터 입수한 제조업자 설명서에 따라 이용되는 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지를 이용하출발 물질S 정상 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 지칭한다.

실시예 1

N-{4- 메틸 -3-[(2-피리딘-3- 일피리미딘 -4-일)아미노] 페닐 }-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드

1,4-다이옥산(4 ml) 내 N-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드(방법 8; 0.104 g, 0.29 mmol), 2-피리딘-3-일피리미딘-4-아민(0.050 g, 0.29 mmol) 및 탄산 세슘(0.284 g, 876 mmol) 및 BINAP(18 ㎎, 0.029 mmol)의 교반 한 혼합물을 Pd₂(dba)₃(14 ㎎, 0.015 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 상에서 여과, 농축하였고, 그리고 역상 반제조용(semi-preparative) HPLC로 정화하였다. NMR(300 MHz) 10.54(s, 1H), 9.69(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.76-8.92(m, 2H), 8.44(d, 1H), 8.24-8.34(m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.25 (s, 3H); m/z 450.

실시예 2-3

적절한 출발 물질을 이용하여 실시예 1의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

실시예	화합물	¹ H NMR	*m/z*	출발 물질
2	3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-{4-메틸-3-[(2-피리딘-3-일피리미딘-4-일)아미노]페닐} 벤즈아마이드	10.27(s, 1H) 9.31-9.37(m, 1H) 9.13(s, 1H) 8.47-8.60(m, 2H) 8.32(d, 1H) 8.03(s, 1H) 7.98(s, 1H) 7.87(d, 1H) 7.68(d, 1H) 7.35-7.59(m, 3H) 7.23(d, 1H) 6.60(d, 1H) 2.11-2.21 (m, 3H) 1.68(s, 6H)	449	방법 11 및 2-피리딘-3-일피리미딘-4-아민
3	3-플루오로-N-{4-메틸-3-[(2-피리딘-3-일피리미딘-4-일)아미노]페닐}-5-(트라이플루오로메틸) 벤즈아마이드	0.49 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 - 8.83 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.01 - 8.17 (m, 3 H), 7.91 (d, 1H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.18 (s, 3H)	468	방법 9 및 2-피리딘-3-일피리미딘-4-아민

실시예 4

3-( 시아노 - 다이메틸 - 메틸 )-N-[3-(6- 사이클로프로필아미노 -2-피리딘-3-일-피리미딘-4- 일아미노 )-4- 메틸 - 페닐 ] 벤즈아마이드

NMP(2.0 ml) 내 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마 이드(방법 12; 100 mg, 0.34 mmol) 및 (6-클로로-2-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)-사이클로프로필아민(방법 15; 88 mg, 0.34 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 관에 충전하였고, 2시간 동안 140℃에서 가열하였다. 얻어진 진한 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 물로 몇 번 세척하였고, 건조(MgSO₄)하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 갈색 고체를 얻고, 이를 역상 반제조용 HPLC로 정제하였다. NMR(300 MHz): 10.29(s, 1H), 8.75-8.84(m, 2H), 8.66-8.71(m, 1H), 8.29-8.43(m, 2H), 8.01-8.12(m, 2H), 7.89-7.97(m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.34 - 7.40(m, 1H), 7.28(d, 1H), 5.78-6.00(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.79(s, 6H), 0.66-0.74(m, 2H), 0.46-0.53(m, 2H); m/z 504.

실시예 5

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-N-(3-{[2-(5- 메톡시피리딘 -3-일)피리미딘-4-일]아미노}-4- 메틸페닐 ) 벤즈아마이드

1,4-다이옥산(3 ml)과 물 (1 ml) 내 N-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸페닐}-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드(방법 17; 0.100 g, 0.25 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)피리딘(0.585 g, 0.37 mmol), 탄산 칼륨(0.102 g, 0.75 mmol) 및 Pd(PPh)₄(0.014 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 위에서 여과하였고, 감압 하에서 농축하였고, 역상 반제조용 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 을 얻었다. NMR (300 MHz): 10.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H) 8.41 (d, 1H) 8.35 (d, 1H) 8.06 - 8.15 (m, 2H) 7.94 - 8.00 (m, 1H) 7.87 (d, 1H) 7.65 - 7.73 (m, 1H) 7.42 - 7.59 (m, 2H) 7.20 - 7.29 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.78 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.68 (s, 6H); m/z 479.

실시예 6-16

N-{3-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸페닐}-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드(방법 17) 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 5의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

실시예 17

N-[3-(2,5'- 바이피리미딘 -4- 일아미노 )-4- 메틸페닐 ]-3-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드

DMF(5 ml) 내 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (방법 27; 100 mg, 0.36 mmol), N³-2,5'-바이피리미딘-4-일-4-메틸벤젠-1,3-다이아민(방법 20; 97 mg, 0.36 mmol) 및 DIEA(0.25 ml, 1.08 mmol)의 용액을 HATU(205 mg, 0.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 10% NaOH로 종결(quench)하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 NaCl_(포화)로 건조하였고, 그 후 Na₂SO₄ _(고체)로 건조하였고, 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 반제조용 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. NMR (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 - 8.45 (m, 3H), 8.17 - 8.22 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); m/z 531.

실시예 18-23

적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 17의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

실시예 24

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-N-{4- 메틸 -3-[(6- 메틸 -2-피리딘-3- 일피리미딘 -4-일)아미노] 페닐 } 벤즈아마이드 하이드로클로라이드

1-부탄올(8 ml) 내 4-클로로-6-메틸-2-피리딘-3-일피리미딘(방법 36; 0.130 g, 0.63 mmol) 및 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드(방법 12; 0.130 g, 0.44 mmol) 및 DIEA(0.383 ml, 2.20 mmol)의 혼합물을 125℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 얻어진 잔류물을 역상 반제조용 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제의 화합물 22 mg을 얻었다. NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.60-8.15 (m, 9H), 7.40 (d, 1H), 6.77 (s, br, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 463.

실시예 25-29

N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드(방법 12) 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 24의 절차에 의해 다음 화합물을 제조하였다.

출발 물질의 제조

방법 1

3- 시아노메틸 -벤조산 메틸 에스테르

DMF(25 ml)와 물(1 ml) 내 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(13.5 g, 58.9 mmol) 및 시안화 나트륨(4.33 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 종결하였고 및 EtOAc(100 ml × 3)로 추출하였다. 조합한 유기물을 Na₂SO₄로 건조하였고, 그리고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 ISCO 시스템(헥산-EtOAc)를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 7.2 g(70%)을 얻었다. NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175.

방법 2

다음 화합물을 시안화 나트륨 및 적절한 출발 물질을 이용하여 방법 1의 과정에 의해 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
2	(3-브로모-5-플루오로페닐)아세토나이트릴)	215	방법 43

방법 3

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산 메틸 에스테르

무수 DMSO(80 ml) 내 3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 1; 7.2 g, 41.1 mmol)를 수소화 나트륨(미네랄 오일 내 60%, 4.9 g, 123.3 mmol)으로 처리하였다. 요오드화 메틸(7.68 ml, 123.3 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)로 종결하였고, 그리고 EtOAc로써 추출하였다. 조합한 유기물을 건조하였고, 그리고 감압 하에서 농축하였다. 조(Crude) 생성물을 ISCO 시스템(헥산-EtOAc)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 5.5 g(66%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 8.05(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.55(m, 1H), 3.80(s, 3H), 1.62(s, 6H); m/z 203.

방법 4

요오드화 메틸 및 적절한 출발 물질을 이용하여 방법 3의 절차에 의해 다음 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
4	2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판나이트릴	243	방법 2

방법 5

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산

THF/MeOH/H₂O(3:1:1) 100 ml 내 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 메틸 에스테르(방법 3; 5.5 g, 27.1 mmol) 용액을 물 20 ml 내 수산화 리튬(1.95 g, 81.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그리고 얻어진 용액을 물로 희석하였고, 그리고 나서 10% HCl로 pH = 1-3으로 산성화하였다. 얻어진 백색 고체(4.83 g, 94%)를 여과하였고, 물로 세척 및 건조하였다. NMR: 13.00(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(m, 1H), 1.60(s, 6H); m/z 189.

방법 6-7

적절한 출발 물질을 이용하여 방법 5의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
6	4-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤조산	262	방법 25
7	4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤조산	317	방법 24

방법 8

N-(3- 브로모 -4- 메틸페닐 )-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤즈아마이드

3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.78 mmol, 5.2 mmol)를 DCM 15 ml 내 3-브로모-4-메틸아닐린(0.74 g, 4.0 mmol) 및 트라이에틸아민(1.65 ml, 12 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl, 10% NaOH, 물 및 식염수로 세척하였다. 조합한 유기물을 건조하였고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 추가 정제 없이 이용하였다; m/z 359.

방법 9

적절한 출발 물질을 이용하여 방법 8의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
9	N-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드	377	3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드

방법 10

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-N-(4- 메틸 -3-나이트로- 페닐 ) 벤즈아마이드

DMF(30 ml) 내 4-메틸-3-나이트로아닐린(2.74 g, 18 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산(방법 5; 3.4 g, 18 mmol), EDCI(6.9 g, 36 mmol), HOBt(2.43 g, 18 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(3.48 g, 27 mmol)의 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 그리고 나서 물과 식염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄(고체)로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻어진 잔류물을 ISCO 시스템(헥산-EtOAc)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.4 g(53%)을 얻었다. NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 324.

방법 11

3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산(방법 5) 및 적절한 출발 물질을 이용하여 방법 10의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
11	N-(3-브로모-4-메틸페닐)-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드	358	3-브로모-4-메틸아닐린

방법 12

N-(3-아미노-4- 메틸페닐 )-3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤즈아마이드

하이드라진 수화물(100 ml)과 에탄올(100 ml) 내 3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-나이트로-페닐)벤즈아마이드(방법 10; 4 g, 13.9 mmol)와 탄소 상 5% 팔라듐의 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과에 의해 제거하였고, 그리고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 ISCO 시스템(헥산-EtOAc)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 점성 물질 3.7 g(91%)을 얻었다. NMR(400 MHz): 9.95(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.80-6.87(m, 2H), 4.85(s, 2H), 2.05(s, 3H), 1.85(s, 6H); m/z 293.

방법 13

2-피리딘-3-일-피리미딘-4,6- 다이올

MeOH(50 ml) 내 3-피리딜 아미딘 하이드로클로라이드(2.0 g, 12.7 mmol)에 다이에틸 말로네이트(1.92 ml, 12.7 mmol)를 첨가한 후 MeOH 내 나트륨 메톡사이드(0.5M, 76.2 ml, 38.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물을 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 191.

방법 14

4,6- 다이클로로 -2-피리딘-3-일-피리미딘

POCl₃(10 ml) 내 2-피리딘-3-일-피리미딘-4,6-다이올(1.0 g, 6.15 mmol)의 용 액에 다이메틸아미노 아닐린(0.9 ml, 7.1 mmol)을 첨가하였고, 그리고 얻어진 어두운 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매의 증발은 갈색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다; m/z 227.

방법 15

(6- 클로로 -2-피리딘-3-일-피리미딘-4-일)- 사이클로프로필 -아민

EtOH (20 ml) 내 4,6-다이클로로-2-피리딘-3-일-피리미딘(방법 14; 1.0 g, 4.42 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.2 ml, 8.84 mmol) 및 사이클로프로필아민(1.0 ml)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 8시간 동안 교반하였고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰고, 유기 유기물을 식염수, 물로 세척하였고, 건조하였다(MgSO₄). 증발은 갈색 고체를 제공하였다.

크로마토그래피(Biotage^TM, 25M 컬럼, 25%-40%의 EtOAc-헥산 선형 구배(gradient)로의 SiO₂ 용출)에 의한 정제는 회백색 고체(320 mg)로서 원하는 생성물을 제공하였다; m/z 247.

방법 16

2- 클로로 -N-(2- 메틸 -5- 나이트로페닐 )피리미딘-4-아민

2-메틸-5-나이트로아닐린(16.34 g, 0.107 mol)을 1-부탄올(250 ml) 내 2,4-다이클로로피리미딘(46.00 g, 0.107 mol) 및 DIEA (56.0 ml, 0.321 mol)의 교반 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 120℃에서 7일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하 였다. m/z 265.

방법 17

다이클로로피리미딘 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 16의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
17	N-3-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸페닐]-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드	406	방법 12

방법 18

N-(2- 메틸 -5- 나이트로페닐 )-2,5'-바이피리미딘-4-아민

1,4-다이옥산(45 ml)과 물(15 ml) 내 2-클로로-N-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리미딘-4-아민(방법 16; 1.25 g, 4.72 mmol), 피리미딘-5-일보론산(0.88 g, 7.10 mmol), 탄산 칼륨(1.96 g, 14.16 mmol) 및 Pd(PPh)₄(0.273 g, 0.24 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 위에서 여과하였고, 감압 하에서 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. m/z 402.

방법 19

2-클로로-N-(2-메틸-5-나이트로페닐)피리미딘-4-아민(방법 16) 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 18의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
19	N² ^′-메틸-N⁴-(2-메틸-5-나이트로페닐)2.5′-바이피리미틴-2',4-다이아민	338	방법 35

방법 20

N ³ -2,5'- 바이피리미딘 -4-일-4-메틸벤젠-1,3- 다이아민

N-(2-메틸-5-나이트로페닐)-2,5'-바이피리미딘-4-아민(방법 18; 0.90 g, 2.92 mmol), 하이드라진 수화물(0.99 ml, 20.44 mmol) 및 10% Pd/C(0.09 g)을 에탄올(100 ml)에서 조합하였고, 반응을 85℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 위에서 여과하였고, 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 279.

방법 21

하이드라진 수화물 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 20의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
21	N⁴-(5-아미노-2-메틸페닐)-N^2'-메틸-2,5'-바이피리미딘-2',4-다이아민	308	방법 19

방법 22

4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스테르

DMSO(5 ml) 내 KOH(84 mg, 1.5 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 DMSO(5 ml) 내 4-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산(306 mg, 1.5 mmol)으로 처리하였고, 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반하였고, 아이오도메탄(426 mg, 3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 물로 종결하였다. 얻어진 용액을 EtOAc로써 추출하였다. 유기 층을 NaCl_(포화)로 세척하였고, Na₂SO₄ _(고체)로 건조하였다. 유기물을 감압 하에서 제거하여 오일로서 표 제의 화합물 327 mg(100%)을 얻었다. NMR: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218.

방법 23

4- 브로모메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스테르

CCl₄(10 ml) 내 4-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 22; 0.327 g, 1.5 mmol), N-브로모숙신이미드(267 mg, 1.5 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.15 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하였고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였고, DCM으로 세척하였다. 유기물을 감압 하에서 제거하였고, 조 생성물을 ISCO 시스템(헥산/EtOAc)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 252 mg(56.5%)을 얻었다. NMR: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297.

방법 24

메틸 4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-3-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조에이트

MeCN(10 ml) 내 4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 23; 0.252 g, 0.85 mmol), N-메틸 피페라진(193 mg, 1.70 mmol) 및 탄산 칼륨(235 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 적재하고, ISCO 시스템(헥산-EtOAc)을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 172 mg(61.5%)을 얻었다. m/z 317.

방법 25

4-브로모메틸-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 23) 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 24의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
25	메틸 4-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(트라이플루오로메틸) 벤조에이트	262	다이메틸아민

방법 26

3-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-5-( 트라이플루오로메틸 ) 벤조나이트릴

25 ml의 DMA 내 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(5.0 g, 26.4 mmol)의 용액에 2-메틸 이미다졸(6.5 g, 79.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 냉각하도록 하고, 식염수 50 ml로 종결하였고, EtOAc로 세 번 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 위에서 건조하였고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제의 화합물 4.0 g(61%)을 얻었다. m/z 251.

방법 27

3-(4- 메틸 -1 H - 이미다졸 -1-일)-5-( 트라이플루오로메틸 )벤조산

5 ml의 다이옥산 내 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤조나이트릴(방법 26; 180 mg, 0.717 mmol)의 용액에 7 ml의 1M NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하도록 하였다. 반응을 실온까지 냉각하였고, pH 3이 얻어질 때까지 진한 HCl을 조심스레 첨가하여 종결시켰다. 수 상을 EtOAc로 추출하였고, Na₂SO₄ 위에서 건조하였고, 여과 및 감압 하에서 농축하여 황색 고체로서 표제의 화합물 816 mg(74 %)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 271.

방법 28

2- 메틸 -2-(4- 메틸피리딘 -2-일)프로판나이트릴

칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(13.5 mmol)를 무수 톨루엔(30 ml) 내 2-플루오로-4-메틸피리딘(1.00 g, 9.00 mmol) 및 2-메틸프로판나이트릴(2.48 g, 36 mmol)의 용액에 첨가하였고, 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl_(포화)로 종결하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl_(포화)로세척하였고, Na₂SO_4(고체)로 건조하였다. 유기물을 감압 하에서 제거하였고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 무색 오일(60%)로서 표제의 화합물을 얻었다. m/z 161.

방법 29

2-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 아이소니코틴산

환류 응축기를 구비한 50 ml 삼구 플라스크를 마그네틱 교반 막대, 2-메틸-2-(4-메틸피리딘-2-일)프로판나이트릴(방법 28; 0.870 g, 5.43 mmol) 및 물(15 ml)로 채웠다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하였고, KMnO₄(4.3 g, 27 mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 환류 온도까지 가열하였고, 규조토 층을 통해 여과하였다. 1N HCl을 조심스레 첨가하여 pH를 4로 조절하였고, 수 상을 EtOAc(4 × 25 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조하였고, 감압 하에서 농축하여 조 반응 생성물 을 얻었고, 이를 용출액으로서 EtOAc/MeOH 10:1를 이용하는 40 g SiO₂ 상에서 정제시켜 백색 고체(68%)로서 표제의 화합물 0.700 g을 얻었다. m/z 191.

방법 30

5- 브로모 -N- 메틸피리미딘 -2-아민

THF(10 ml) 내 1M 메틸아민 내 5-브로모-2-클로로피리미딘(1.0 g, 5.17 mmol)을 4시간 동안 60℃에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. m/z 189.

방법 31

N-(5- 브로모피리딘 -2-일) 아세트아마이드

무수 아세트산(2.1 ml, 22.2 mmol)을 무수 DMF(100 ml) 내 5-브로모피리딘-2-아민(2.6 g, 15.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(4.22 g, 37.5 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하였고, 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 종결하였고, 얻어진 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaCl_(포화)로 세척하였고, Na₂SO₄(고체)로 건조하였다. 유가물을 감압 하에서 제거하였고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. m/z 217.

방법 32

N-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일] 아세트아 미드

DMF(10 ml) 내 N-(5-브로모피리딘-2-일)아세트아마이드(방법 31; 0.450 g, 2.09 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(0.585 g, 2.30 mmol), 아세트산 칼륨(0.616 g, 6.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂(0.077 g, 0.105 mmol)의 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 위에서 여과하였고, 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 263.

방법 33-35

적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 32의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
33	2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘	220	5-브로모-2-메틸피리딘
34	5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민	222	5-브로모피리미딘-2-아민
35	N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민	235	방법 30

방법 36

4- 클로로 -6- 메틸 -2-피리딘-3- 일피리미딘

에탄올(10 ml) 내 니코틴아미딘 하이드로클로라이드(0.437 mg, 3.00 mmol), 나트륨 메톡사이드(0.162 g, 3.00 mmol) 및 메틸 아세토아세테이트(0.348 g, 3.00 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 감압 하에서 농축하였고, 톨루엔(15 ml)으로 회수하였다. 옥시염화 인(1 ml)을 첨가하였고, 반응을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 아이스 배쓰로 실온까지 냉각한 후, 과량의 옥시염 화 인을 1N NaOH로 중화하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, NaHCO₃ _(포화), 물 및 NaCl_(포화)로 세척하였다. 유기물을 감압 하에서 제거하였고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 오렌지색 오일(40%)로서 표제의 화합물을 얻었다. NMR(400 MHz): 9.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H); m/z 206.

방법 37-41

니코틴아미딘 하이드로클로라이드 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 36의 절차에 의해 다음의 화합물을 제조하였다.

방법	화합물	m/z	출발 물질
37	4-클로로-2-피리딘-3-일-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘	260	메틸 트라이플루오로메틸 아세테이트
38	4-클로로-6-아이소프로필-2-피리딘-3-일피리미딘	234	에틸 아이소부틸아세테이트
39	4,5-다이클로로-6-메틸-2-피리딘-3-일피리미딘	240	메틸 2-클로로아세토아세테이트
40	4-클로로-5-플루오로-6-메틸-2-피리딘-3-일피리미딘	224	에틸 2-플루오로아세토아세테이트
41	4-클로로-5,6-다이메틸-2-피리딘-3-일피리미딘	220	에틸 2-메틸아세토아세테이트

방법 42

(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )메탄올

THF(10 ml) 내 3-브로모-5-플루오로벤조산(1.14 g, 5.21 mmol)의 용액을 BH₃ (THF에서 1.0 M, 8.0 ml, 8.0 mmol, 1.5 당량)로 Ar 하 0℃에서 적가 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 25℃까지 데워지도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 10% HCl로 종결하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% NaOH 로 세척하였고, NaCl_(포화) 및 Na₂SO₄ _(고체)로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 284.

방법 43

3- 브로모 -5- 플루오로벤질 메탄설포네이트

무수 DCM(20 ml) 내 (3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(방법 42; 1.07 g, 5.22 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하였다. 이 용액에, 다이아이소프로필에틸아민 (1.4 ml, 7.83 mmol, 1.5 당량) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.5 ml, 6.26 mmol, 1.2 당량)를 각각 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 10% HCl로 종결하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% NaHCO₃ _(포화)로 세척하였고, NaCl_(포화) 및 Na₂SO₄ _(고체)로 건조하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 이용하였다. m/z 208.

방법 44

3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-5- 플루오로벤조산

THF (10 ml) 내 2-(3-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판나이트릴(방법 4; 258 mg, 1.07 mmol)을 Ar 하 -78℃에서 tBuLi(펜탄 내 1.7 M, 2.13 mmol, 2.0 당량)로 처리하였다. 반응을 15분 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 통해 CO₂ _(기체)를 기포화시켰다. 10분 후, 반응을 10% NaOH로 종결하였고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 10% HCl로 산성화하였고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 NaCl_(포화) 및 Na₂SO_{4(고 체)}로 건조하였고, 감압 하에서 제거하였다. m/z 208.

Claims

화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 Ⅰ]

식 중:

고리 A는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티(moiety)를 함유한다면, 이 질소는 R⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹ 은 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁰- 또는 헤테로사이 클릴-R¹¹-로부터 선택되고; 여기서 R¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 선택적으로 탄소 상에 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R¹³으로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

n은 1-4로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

R ² 는 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁴- 또는 헤테로사이클릴-R¹⁵-로부터 선택되고; 여기서 R²는 하나 이상의 R¹⁶에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R¹⁷로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ³ 는 할로, 하이드록시, 시아노, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시메틸이고;

R ⁴ 는 탄소 상 치환체이고, 그리고 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트 라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C_1-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C_1-6알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R¹⁸- 또는 헤테로사이클릴-R¹⁹-로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 독립적으로 하나 이상의 R²⁰에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²¹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

m은 0-2로부터 선택되고; 여기서 R⁴의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;

X ¹ 및 X ² 중 하나는 -N= 또는 -C(R⁷)=이고, 다른 하나는 -C(R⁸)=이고;

R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ 및 R ⁸ 은 수소, 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C_2-6알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _-6알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C₁ _- ₆알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R²²- 또는 헤테로사이클릴-R²³-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 하나 이상의 R²⁴에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁵로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹² 및 R ¹⁶ 은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R²⁶- 또는 헤테로사이클릴-R²⁷-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R¹² 및 R¹⁶은 하나 이상의 R²⁸에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있 고;

R ²⁰ 및 R ²⁴ 는 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알카노일옥시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C_1-6알카노일아미노, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂카바모일, a가 0 내지 2인 C_1-6알킬S(O)_a, C₁ _- ₆알콕시카보닐, N-(C₁ _- ₆알킬)설파모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂설파모일, C₁ _- ₆알킬설포닐아미노, 카보사이클릴-R³⁰- 또는 헤테로사이클릴-R³¹-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 서로 독립적으로 R²⁰ 및 R²⁴은 하나 이상의 R³²에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R³³로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²² , R ²³ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ³⁰ 및 R ²² 는 직접 결합, -O-, -N(R³⁴)-, -C(O)-, -N(R³⁵)C(O)-, -C(O)N(R³⁶)-, -S(O)_s-, -SO₂N(R³⁷)- 또는 -N(R³⁸)SO₂-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R ³⁴ , R ³⁵ , R ³⁶ , R ³⁷ 및 R ³⁸ 는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 s는 0-2이고;

R ⁹ , R ¹³ , R ¹⁷ , R ²¹ , R ²⁵ , R ²⁹ 및 R ³³ 는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알카노일, C₁ _- ₆알킬설포닐, C₁ _-6알콕시카보닐, 카바모일, N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, N,N-(C₁ _- ₆알킬)카바모일, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐로부터 독립적으로 선택되고;

R ²⁸ 및 R ³² 은 할로, 나이트로, 시아노, 하이드록시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아미노, 카복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-다이메틸카바모일, N,N-다이에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-다이메틸설파모일, N,N-다이에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, 고리 A가 페닐 또는 피리딜인 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 탄소 상 치환체이고, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 헤테로사이클릴-R¹¹-이고; 여기서 R¹¹은 하나 이상의 R¹²에 의해 탄소 상에서 선택적 으로 치환될 수 있고;

R¹²는 할로, 시아노, C₁ _- ₆알킬, N,N-(C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 헤테로사이클릴-R²⁷-이고; 그리고 여기서 상기 헤테로사이클릴이 -NH- 모이어티를 함유한다면, 이 질소는 R²⁹로부터 선택되는 군에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;

R¹¹ 및 R²⁷은 직접 결합으로부터 독립적으로 선택되고;

R²⁹는 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되는 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2로부터 선택되고; R¹의 값이 동일하거나 또는 상이할 수 있는 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소인 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 메틸인 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 탄소 상 치환체이고, 할로, C_1-6알킬 또는 카보사이클릴-R¹⁸-로부터 선택되고; 여기서 R⁴는 하나 이상의 R²⁰에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서

R²⁰은 할로로부터 선택되고;

R¹⁸은 -N(R³⁴)-이고; 그리고

R³⁴는 수소인

화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X¹이 -C(R⁸)=이고, X²가 -N= 또는 -C(R⁷)=인 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸이 수소, 할로, 아미노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N-(C₁ _- ₆알킬)아미노, C₁ _- ₆알카노일아미노 또는 헤테로사이클릴-R²³-으로부터 선택되고; 여기서 R²³이 직접 결합인 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 Ⅰ]

식 중,

고리 A는 페닐 또는 피리드-4-일이고;

R¹은 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 트라이플루오로메틸, 1-메틸-1-시아노에틸, 다이메틸아미노메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸 및 4-메틸이미다졸-1-일로부터 선택되고;

n은 1 또는 2로부터 선택되고; 여기서 R¹의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

R²는 수소이고;

R³은 메틸이고;

R⁴는 탄소 상 치환체이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 아이소프로필, 사이클로 프로필아미노 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;

m은 0-2로부터 선택되고; R⁴의 값은 동일하거나 또는 상이할 수 있고;

X¹은 -C(R⁸)=이고, X²는 -N= 또는 -C(R⁷)=이고;

R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 수소, 플루오로, 아미노, 메틸, 메톡시, 메틸아미노, 아세틸아미노 또는 모폴리노로부터 독립적으로 선택된다.
하기로부터 선택되는 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

[화학식 Ⅰ]

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(3-{[2-(5-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노}-4-메틸페닐)벤즈아마이드;

N-[3-(2,5'-바이피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드;

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-{[2'-(메틸아미노)-2,5'-바이피리미딘-4-일]아미노}페닐)벤즈아마이드;

N-{3-[(2'-아미노-2,5'-바이피리미딘-4-일)아미노]-4-메틸페닐}-3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤즈아마이드;

N-[3-(2,5'-바이피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;

N-[3-(2,5'-바이피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;

N-[3-(2,5'-바이피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-3-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드;

N-[3-(2,5'-바이피리미딘-4-일아미노)-4-메틸페닐]-2-(1-시아노-1-메틸에틸)아이소니코틴아마이드;

3-(1-시아노-1-메틸에틸)-5-플루오로-N-(4-메틸-3-{[2'-(메틸아미노)-2,5'-바이피리미딘-4-일]아미노}페닐)벤즈아마이드; 또는

2-(1-시아노-1-메틸에틸)-N-(4-메틸-3-{[2'-(메틸아미노)-2,5'-바이피리미딘-4-일]아미노}페닐)아이소니코틴아마이드.
제1항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 제조 방법:

방법 a) 화학식 Ⅱ의 아민과 화학식 Ⅲ의 산 또는 이의 활성화된 산 유도체를 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅱ]

[화학식 Ⅲ]

방법 b) 화학식 Ⅳ의 아민과 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅳ]

[화학식 Ⅴ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

방법 c) 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 아민을 반응시키는 단계;

[화학식 Ⅵ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

[화학식 Ⅶ]

방법 d) 화학식 Ⅷ의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물을 반응시키는 단계:

[화학식 Ⅷ]

(식 중 L은 치환 가능한 기임)

[화학식 Ⅸ]

(식 중, M은 유기금속성 시약임)

그리고 다음으로 필요한 경우:

i) 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환하는 단계;

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;

iii) 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 단계.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약로서의 용도를 위한 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사람과 같은 온혈 동물 내 B-Raf 억제 효과의 생성 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 치료 용도를 위한 의약 제조에 있어서의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내 B-Raf 억제 효과를 생성하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내 항암 효과를 생성하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 치료를 필요로 하는 사람과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 상기 동물 내의 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양 의 치료 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 B-Raf 억제 효과의 생성 용도를 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 항암 효과의 생성 용도를 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로-허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 사람과 같은 온혈 동물 내 흑색종, 갑상선 유두 종양, 담관암, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프 악성 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장 내 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 초기성 및 재발성 고형 종양의 치료 용도를 위한 약학 조성물.