CN102887860B - 4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了中间体4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。以三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。本方法收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。

Description

4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种中间体嘧啶类化合物的合成方法，尤其是4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物因其具有结构简单且具有光谱的药物活性等特点在农药和医药研究中占有非常重要的位置。含有嘧啶结构的药物，在抗癌、抗心脑血管疾病、抗微生物感染等方面都有着很好的治疗效果，很多农药如杀菌剂、杀虫剂也含有嘧啶环结构。因此含有嘧啶结构的中间体开发越来越受到人们的重视。而三氟甲基因其具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的性质，特别是生理活性发生显著的改变，因此开发含三氟甲基的嘧啶类中间体有着重要的经济价值和社会价值。专利WO2010/134478A1提供了一种合成4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶合成方法。这种方法有以下缺点：
（1）采用的是单一溶剂甲醇，温度最高局限在80℃左右，不利于通过升高温度提高收率。
（2）因为产物有醇生成，溶剂本身对反应的平衡产生抑制作用。
（3）第二步氯化采用二氯亚砜和DMF作溶剂，此方法副产物多，收率低。
因此，需要对现有技术作出改进，提高三氟甲基的嘧啶类中间体的生产效率。
发明内容
本发明旨在提供一种4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法。
本发明所提供的4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，以三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚为原料，用碱催化剂，与烃类和醇类混合物为溶剂回流反应；所得4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反应2～24小时；除去溶剂并加水、碱化，用有机溶剂萃取。
具体的技术方案，结构如式（I）所示4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）三氟乙酰基乙酸乙酯、结构如式（II）的盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120～130℃下回流反应8～16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离，去除水分；去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性（6.5～7.5），用有机溶剂（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取干燥得到式（III）结构的4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物；
所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；所述的烃类有机溶剂为芳烃，优选为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1～3：1；
优选的，烃类有机溶剂为甲苯，醇类有机溶剂为乙醇；
碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为1：1～3：2～10；
其中R1为氢、烃基或取代烃基；优选的，R1为氢或C1～C6烷基。
（2）步骤（1）产物4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，用二异丙基乙基胺为催化剂，80～150℃下反应2～24小时；4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物、三氯氧磷、催化剂和乙腈的用量比为1mol：5～10mol：0.1～0.3mol：1～3L；腈类溶剂为乙腈或丙腈；
去除乙腈和未反应的三氯氧磷，在-2～4℃条件下加入水，用碱将溶液碱化至pH为8.5～10，有机溶剂（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取，取有机相干燥；所加入的水与腈类溶剂的体积比为1：1～4。
步骤（2）中，4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应20～40分钟后加入二异丙基乙基胺。
本发明的技术方案，提了供一种收率较高的，易于操作，适合工业化的含氯三氟甲基嘧啶的合成方法，具有以下优点：
（1）步骤（1）中，采用的溶剂为烃类溶剂和醇类溶剂的混合物，提高了加热温度上限以提高收率。
（2）步骤（1）中，烃类溶剂采用甲苯等芳烃，并且用分水器作为特殊装置，在反应过程中可以有效带出反应生成的水和部分醇，有利于反应向右进行。
（3）步骤（2）中，采用乙腈或丙腈作为溶剂，DIPEA作为催化剂，提高了5%以上的收率。
本发明的制备方法，收率高，可以达到80%以上，成本较低，易于工业化。
附图说明
图1为实施例1产物4-氯-6-三氟甲基嘧啶的核磁谱图
图2为实施例2产物4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶的核磁谱图
具体实施方式
实施例1  4-氯-6-三氟甲基嘧啶（CAS 37552-81-1）的合成
将三氟乙酰基乙酸乙酯（15.6克，0.085mol）、盐酸甲醚（8.2克，0.102mol、）、乙醇钠(23.1克，0.341mol、)加入到120ml甲苯和40ml乙醇组成的混合溶剂中，并且反应装置加上分水器。将反应温度从常温升至120℃～130℃回流12小时。将反应溶剂旋干，并加入10%的盐酸调至中性（pH=6.5～7.5），并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯相合并，干燥，过滤旋干得到粗品；经石油醚洗涤得到4-羟基-6-三氟甲基嘧啶13.1克，收率为93.6%。
将4-羟基-6-三氟甲基嘧啶（13.1克，0.080mol）加入到乙腈（120ml）中，在常温和搅拌条件下加入POCl3(60.8克，0.400mol)。将反应物升温至80℃～100℃并反应30分钟后滴加二异丙基乙基胺（1.03克，0.008mol），滴毕，继续在80℃～100℃反应5小时。将乙腈和POCl3通过减压蒸馏除去。在冰浴条件（约0℃）下向剩下的混合物中加入60ml水，然后将此混合液用50%的NaOH水溶液碱化至pH等于9左右，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得4-氯-6-三氟甲基嘧啶13.0克，核磁谱图如图1所示，验证产物为4-氯-6-三氟甲基嘧啶，收率为89.7%。
两步总收率为83.9%。根据WO2011/45353A1的记载，所得到的4-氯-6-三氟甲基嘧啶进行以下合成反应，得到的产物化合物A1对乙酰胆碱受体有良好的抑制活性作用。
实施例2 4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶（CAS 5993-98-6）的合成
将三氟乙酰基乙酸乙酯（12.3克，0.067mol）、盐酸乙醚（7.5克，0.080mol）、乙醇钠(18.2克，0.267mol)加入到120ml甲苯和40ml乙醇的混合溶剂中，并且反应装置加上分水器。将反应温度从常温升至120℃～130℃，回流反应12小时，反应时用分水器水油分离去除水分。将反应溶剂旋干，并加入10%的盐酸调至中性，并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。将乙酸乙酯相合并，干燥，过滤旋干得到粗品，经石油醚洗涤得到4-羟基-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶11.4克，收率为95.7%。
将4-羟基-6-三氟甲基嘧啶（11.4克，0.064mol）加入到乙腈（120ml）中，在常温和搅拌条件下加入POCl3(48.7克，0.320mol)。将反应物升温至80℃～100℃并反应30分钟后滴加二异丙基乙基胺（0.82克，0.0064mol），滴毕，继续在80℃～100℃反应5小时。将乙腈和POCl3通过减压蒸馏除去。在冰浴条件下（约0℃）向剩下的混合物中加入60ml水，然后将此混合液用50%的NaOH水溶液碱化至pH等于9左右，用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得4-氯-2-甲基6-三氟甲基11.3克，核磁谱图如图2所示，验证产物为4-氯-2-甲基6-三氟甲基，收率为90.
两步总收率为86.3%。根据WO2010/134478A1记载，4-氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶进一步反应可生成化合物A2，具有良好的杀虫效果，是一种有效的杀虫剂。

Claims (2)

1.4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的结构如式(I)所示，包括如下步骤：
(1)三氟乙酰基乙酸乙酯、结构如式(II)的盐酸醚和碱催化剂与混合有机溶剂混合，120～130℃下回流反应8～16小时，在反应过程中用分水器进行水油分离；去除混合有机溶剂，用酸调整pH至中性，萃取，取有机相干燥得到式(III)结构的4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物；
所述的三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为1：(1～3)：(2～10)；
所述的混合有机溶剂为烃类有机溶剂与醇类有机溶剂的混合物；
所述的碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠和乙醇钾中的一种或几种；所述的烃类有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或几种；烃类有机溶剂与醇类溶剂的体积比为1：1～3：1；
其中R1为氢或甲基；
(2)步骤(1)产物4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物与三氯氧磷和腈类溶剂混合，加热至80～150℃反应20～40分钟后加入催化剂二异丙基乙基胺，80～150℃下反应2～24小时；
4-羟基-6-三氟甲基嘧啶类化合物、三氯氧磷、催化剂和腈类溶剂的用量比为1mol：5～10mol：0.1～0.3mol：1～2L；所述的腈类溶剂为乙腈或丙腈；
去除腈类溶剂和未反应的三氯氧磷，在-5～5℃条件下加入水，加入的水与腈类溶剂的体积比为1：1～4；用碱将溶液碱化至pH为8.5～10，萃取，取有机相干燥；
步骤(1)和步骤(2)中用乙酸乙酯、二氯甲烷或乙二醇二甲醚萃取。
2.权利要求1所述4-氯-6-三氟甲基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的三氟乙酰基乙酸乙酯、盐酸醚和碱催化剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(2～6)。
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