CN102557997A - 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲苯磺酰脲的制备方法，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为：先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.5：1-1.9。本方法工艺简单，原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低，制得的产品能够作为降糖药格列齐特的中间体，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成磺脲类口服降糖药——格列齐特的中间体的制备方法，具体涉及一种对甲苯磺酰脲的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
随着人民生活水平的提高，糖尿病患病率不断增加。据世界卫生组织（WHO）统计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍，我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。目前临床常用的口服降糖药主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和双胍类等几类，其中磺酰脲类降糖药是应用最为广泛的一类。
以对甲苯磺酰脲为原料合成的第二代磺酰脲类降糖药——格列齐特，在国内外降糖类医药产品中是主流产品，由于其疗效好，副作用小，其用量逐年扩大。由于该药品优良的疗效，在我国用量很大，国内各大医药生产企业均有生产。对甲苯磺酰脲作为格列齐特生产的重要中间体，需求量逐年攀升，产品供不应求，市场前景十分广阔。因此对甲苯磺酰脲合成工艺，越来越受到世界各国的重视，成为国内外研究的热点。
常用的对甲苯磺酰脲生产方法主要依靠化学合成，文献报道主要以对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯为起始原料，目前国内外生产厂家主要采用对甲苯磺酰胺和尿素为原料（Indian Chemical Engineer, 45(4), 251-254; 2003），碳酸钾为碱，氯苯作为溶剂，高温，得到对甲苯磺酰脲粗品，经醇洗干燥得最终产品。虽然据文献报道收率也在80%左右，但是所需温度太高，并且反应带有较大的压力，设备要求苛刻，危险系数较高，所用氯苯为卤代芳烃对环境和人体危害严重，后处理中挥发夹带消耗大量的醇类溶剂，存在很大的爆炸危险，而且产品的质量较差。虽然近年来国内外对甲苯磺酰脲合成工艺路线研究较为活跃，但是进展缓慢，至今未见对甲苯磺酰脲研究进展的报道。就目前对甲苯磺酰脲工业化生产水平而言，其产率始终徘徊在70-80%之间，有的企业生产水平甚至更低，导致成本高，效益低，严重制约了对甲苯磺酰脲以及下游产品的生产和发展。
发明内容
本发明针对目前对甲苯磺酰脲生产中存在的问题，提供了一种对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法工艺简单、反应周期短、产品收率高，制得的产品能够作为格列齐特的中间体，适于工业化生产。
发明人针对现有对甲苯磺酰脲制备方法中存在的不足，经过大量创造性劳动及实验，得到了本发明对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法以4-甲基苯磺酰胺为起始原料，与无机碱和尿素经两步反应“一锅法”合成对甲苯磺酰脲，产品收率高达93%，经高效液相色谱（HPLC）测定，样品纯度大于99.7%。与现有工艺相比具有原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低的优点。本发明是采用以下方案实现的：
一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为：先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.5：1-1.9。
本发明以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料进行反应，反应方程式如下：
上述制备方法包括以下具体步骤：
（1） 将4-甲基苯磺酰胺和无机碱加入到有机溶剂中，先加热至80-100℃保温反应0.5-1h，然后加热至100-120℃，保温反应1h；
（2） 步骤（1）后降低温度至30-70℃，加入尿素，然后加热至100-120℃，保温反应3-6h；
（3） 步骤（2）后降温至30-70℃，加入水溶解产物，然后搅拌静置分层，然后分液；
（4） 将反应液加入酸进行酸化，离心得对甲苯磺酰脲粗品；
（5） 将粗产品加入水或醇中纯化，离心、80-100℃干燥得对甲苯磺酰脲。
优选的，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.07：1-1.1。
进一步的，本发明所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步的，本发明所述有机溶剂为甲苯、二甲苯。
进一步的，本发明酸化所用的酸为无机酸，酸化后反应液pH为6-7。
进一步的，本发明纯化所用的醇为甲醇或乙醇。
进一步的，本发明将粗产品加入水或醇中进行纯化，纯化时间为2h，其中水中纯化的温度为40-90℃，醇中纯化的温度为20-78℃。优选的，水中纯化的温度为80-90℃，醇中纯化的温度78℃。
本发明具有以下优点：
1、反应采用氢氧化钠或者氢氧化钾取代碳酸钾，原料易得、成本低；
2、反应可以选用挥发性、毒性小的有机溶剂，且有机溶剂无需处理可直接循环套用，对人体和环境污染小；
3、反应温度降低，在反应过程中不会出现较大的压力，减轻了对设备的要求要求，降低了危险系数，进一步降低了成本；
4、反应温度低，在反应过程中产生的副产物少，粗产物在水中即可纯化，而现有方法中仅能用醇进行纯化，成本低。
5、通过对工艺的改进，原料的利用率提高，反应中尿素的使用量减小。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步阐述，应该明白的是，下述说明仅仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限制。
实施例1
三口瓶中加入300ml甲苯、171.1g 4-甲基苯磺酰胺、42.8g氢氧化钠，搅拌下加热至气相温度85℃，保温0.5h，然后缓慢加热至120℃，保温1h。降温至70℃，加入尿素66.0g，加热至110℃反应4h。降温至70℃，加入250ml纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至6，抽滤，滤饼用40℃热纯水30ml淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。将所得粗品加入300ml乙醇中，加热回流2h，抽滤，滤饼用75℃乙醇30ml淋洗，100℃常压烘干得到白色粉末 ，产品收率89.3%，HPLC测定纯度99.8%。
实施例2
三口瓶中加入300ml二甲苯、171.1g 4-甲基苯磺酰胺、41.6g氢氧化钠，搅拌下加热至气相温度80℃，保温1h，然后缓慢加热至115℃，保温1h。降温至50℃，加入尿素60g，加热至115℃反应4h。降温至50℃，加入250ml纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至7，抽滤，滤饼用40℃热纯水30ml淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。粗品用20℃甲醇300ml洗2h，抽滤，滤饼用20℃甲醇30ml淋洗，95℃常压烘干得到白色粉末 ，产品收率88.1%，HPLC测定纯度99.3%。
实施例3
三口瓶中加入300ml甲苯、171.1g 4-甲基苯磺酰胺、55.9g氢氧化钾，搅拌下加热至气相温度100℃，保温1h，然后缓慢加热至120℃，保温1h。降温至50℃，加入尿素66.0g，加热至120℃反应4h。降温至70℃，加入250ml纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至6，抽滤，滤饼用90℃热纯水30ml淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。将所得粗品加入300ml纯水中，加热至80℃水洗2h，抽滤，滤饼用80℃热纯水30ml淋洗，95℃常压烘干得到白色粉末，产品收率85.3%，HPLC测定纯度99.6%。
实施例4
三口瓶中加入300ml甲苯、171.1g 4-甲基苯磺酰胺、42.8g氢氧化钠，搅拌下加热至气相温度90℃，保温0.5h，然后缓慢加热至110℃，保温1h。降温至60℃，加入尿素66.0g，加热至110℃反应4h。降温至70℃，加入250ml纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至7，抽滤，滤饼用40℃热纯水30ml淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。将所得粗品加入300ml纯水中，加热至40℃水洗2h，抽滤，滤饼用40℃热纯水30ml淋洗，95℃常压烘干得到白色粉末，HPLC测定纯度88.9%。重复此条件精制，最后得产品收率为84%，HPLC测定纯度99.4%。
实施例5
三口瓶中加入300ml甲苯、171.1g 4-甲基苯磺酰胺、40.8g氢氧化钠，搅拌下加热至气相温度90℃，保温1h，然后缓慢加热至120℃，保温1h。降温至30℃，加入尿素60.0g，加热至100℃反应4h。降温至30℃，加入250ml纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至6，抽滤，滤饼用90℃热纯水30ml淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。将所得粗品加入300ml纯水中，加热至90℃水洗2h，抽滤，滤饼用90℃热纯水30ml淋洗，95℃常压烘干得到白色粉末，产品收率92.5%，HPLC测定纯度99.7%。
实施例6-20
其他条件不变，仅改变氢氧化钠和尿素的投料比，按照实施例5的步骤进行反应，反应结果见表1。
实施例21
4m3的反应釜中加入2m3甲苯、500kg 4-甲基苯磺酰胺、125kg氢氧化钠，搅拌下加热至气相温度85℃，保温0.5h，缓慢加热至120℃，保温1h。降温至50℃，加入尿素195kg，加热至110℃反应4h。降温至30℃，加2m3纯水溶解，搅拌0.5h后再静置1h分层。分液分出水相加盐酸调pH至6，离心，固体用90℃热纯水50kg淋洗，得到对甲苯磺酰脲粗品。将所得粗品加入3m3纯水中，加热至100℃水洗2h，抽滤，滤饼用90℃热纯水50kg淋洗，95℃常压烘干得到白色粉末582kg，产品收率93%，HPLC测定纯度99.7%。
Claims (9)
1.一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为：先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.5：1-1.9。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，包括以下具体步骤：
（1）将4-甲基苯磺酰胺和无机碱加入到有机溶剂中，先加热至80-100℃保温反应0.5-1h，然后加热至100-120℃，保温反应1h；
（2）步骤（1）后降低温度至30-70℃，加入尿素，然后加热至100-120℃，保温反应3-6h；
（3）步骤（2）后降温至30-70℃，加入水溶解产物，然后搅拌静置分层，然后分液；
（4）将反应液加入酸进行酸化，离心得对甲苯磺酰脲粗品；
（5）将粗产品加入水或醇中纯化，离心、80-100℃干燥得对甲苯磺酰脲。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：4-甲基苯磺酰胺：无机碱：尿素的摩尔比为1：1.02-1.07：1-1.1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：酸化所用的酸为无机酸，酸化后反应液pH为6-7。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：纯化所用的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征是：将粗产品加入水或醇中进行纯化，纯化时间为2h，其中水中纯化的温度为40-90℃，醇中纯化的温度为20-78℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：水中纯化的温度为80-90℃，醇中纯化的温度为78℃。
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