CN102964280B - 一种对甲苯磺酰脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种药物中间体对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是：以对-甲苯磺酰胺（也称4-甲基苯磺酰胺）为起始原料，与NaOH和尿素经一步反应，不添加任何反应溶剂，采用熔融法即俗称干法，合成对甲苯磺酰脲。它是合成磺脲类口服降糖药甲苯磺丁脲及格列齐特的重要中间体。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种药物中间体对甲苯磺酰脲的制备方法，该中间体是用于合成磺脲类口服降糖药甲苯磺丁脲及格列齐特的重要中间体。
背景技术
全球现有糖尿病患者超过1.5亿，而且会逐步增加，我国现约有5千万糖尿病患者，居世界第二位。目前临床常用的口服降糖药主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰胺类和双胍等几类，其中磺酰脲类降糖药是应用最广泛的一类。
格列齐特、甲苯磺丁脲是国内外降糖主流药，用量大，国内各大医药生产企业均有生产，对甲苯磺酰脲作为格列齐特、甲苯磺丁脲生产的中间体，用量逐步攀升，产品供不应求，市场前景十分广，因此对甲苯磺酰脲的合成工艺受到各国的重视。
常用对甲苯磺酰脲生产方法主要依靠化学合成。文献报道主要以对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯为起始原料，目前国内外生产厂商主要采用对甲苯磺酰胺和尿素为原料，以碳酸钠为碱，氯苯为溶剂，高温得到对甲苯磺酰脲粗品，经醇洗干燥得最终产品，其收率在80％左右。但该方法反应用温度高、压力大，对设备要求苛刻，危险系数高。也有以对苯磺酰胺和尿素为原料，无机碱溶于二甲苯或苯中加热反应，反应结束后酸化，纯水或醇洗得对甲苯磺酰脲。两种合成线路都使用了有机溶剂，其中氯苯、苯、二甲苯对环境和人体危害大，劳动强度大，生产周期长达16小时左右，而且产品的质量一般。近年来国内外对甲苯磺酰脲合成工艺路线研究较为活跃，但进展缓慢，至今见到的报道不多。
发明内容
本发明针对目前对甲苯磺酰脲生产中存在的问题提供了一种对甲苯磺酰脲的制备方法，本方法工艺简单，反应周期短，产品收率高，制得产品能够做为甲苯磺丁脲、格列齐特的中间体，适用于工业化大生产。
本发明以对-甲苯磺酰胺（也称4-甲基苯磺酰胺）为起始原料，与NaOH和尿素经一步反应，不添加任何反应溶剂，采用熔融法即俗称干法，合成对甲苯磺酰脲。反应式如下：
本发明的技术方案如下：
将对甲苯磺酰胺、NaOH和尿素加热熔融反应，反应结束后加水溶解，再加入酸酸化，即得。
其中对甲苯磺酰胺：NaOH：尿素的摩尔比优选1：1～1.3：1.5～1.7。
加热熔融反应的温度优选130～135℃。
酸化的酸优选硫酸。更优选30％的硫酸，为重量百分比。
优选加入酸酸化至pH小于5。更优选加入酸酸化至pH=4。
酸化后进一步包括：过滤，滤饼用水洗涤至pH=5～6，再干燥。
反应结束后加水的重量取适量能溶解即可，优选反应物重量的8～20倍，更优选反应物重量的8～12倍。
采用本发明制备方法，反应周期短，熔融反应100分钟即反应完全，并且产品收率高达95％以上，经高效液相色谱（HPLC）检测，样品纯度大于99.9﹪。本发明不仅不用反应溶剂，避免对环境的污染，同时降低生产成本，而且产品收率高。因此，与现有方法相比具有原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低的优点，更适合于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
安装1000ml三口瓶，搅拌油浴加热装置。依次投入尿素40g、NaOH 20g和对甲苯磺酰胺70g，油浴加热升温。加热升温至130℃以上，物料部分熔化，开启搅拌，保温130～135℃，反应约100min时，料液变稠至不能搅拌，停止搅拌。抽1～2min的真空将反应生成的氨气抽出，撤掉油浴。加入700ml饮用水，搅拌溶解，滴加30％稀硫酸，调pH=4，过滤，滤饼用饮用水淋洗至pH=5～6，出料，碾碎，100℃烘干，得对甲苯磺酰脲67.1g，纯度99.9％。
实施例2
安装1000ml三口瓶，搅拌油浴加热装置。依次投入尿素40g、NaOH 20g和对甲苯磺酰胺70g，油浴加热升温。加热升温至130℃以上，物料部分熔化，开启搅拌，保温135～140℃，反应约120min时，料液变稠至不能搅拌，停止搅拌。抽1～2min的真空将反应生成的氨气抽出，撤掉油浴。加入700ml饮用水，搅拌溶解，滴加30％稀硫酸，调pH=4.5，过滤，滤饼用饮用水淋洗至pH=5～6，出料，碾碎，100℃烘干，得对甲苯磺酰脲66.9g，纯度99.0％。
实施例3
安装1000ml三口瓶，搅拌油浴加热装置。依次投入尿素40g、NaOH 20g和对甲苯磺酰胺70g，油浴加热升温。加热升温至130℃以上，物料部分熔化，开启搅拌，保温140～145℃，反应约95min时，料液变稠至不能搅拌，停止搅拌。抽1～2min的真空将反应生成的氨气抽出，撤掉油浴。加入700ml饮用水，搅拌溶解，滴加40％稀硫酸，调pH=4，过滤，滤饼用饮用水淋洗至PH=5～6，出料，碾碎，100℃烘干，得对甲苯磺酰脲66.5g，纯度98.9％。
实施例4
安装1000ml三口瓶，搅拌油浴加热装置。依次投入尿素50g、NaOH 25g和对甲苯磺酰胺70g，油浴加热升温。加热升温至130℃以上，物料部分熔化，开启搅拌，保温130～135℃，反应约100min时，料液变稠至不能搅拌，停止搅拌。抽1～2min的真空将反应生成的氨气抽出，撤掉油浴。加入700ml饮用水，搅拌溶解，滴加30％稀硫酸，调pH=4，过滤，滤饼用饮用水淋洗至PH=5～6，出料，碾碎，100℃烘干，得对甲苯磺酰脲66.8g，纯度99.5％。
实施例5
安装1000ml三口瓶，搅拌油浴加热装置。依次投入尿素35g、NaOH 15g和对甲苯磺酰胺70g，油浴加热升温。加热升温至130℃以上，物料部分熔化，开启搅拌，保温130～135℃，反应约100min时，料液变稠至不能搅拌，停止搅拌。抽1～2min的真空将反应生成的氨气抽出，撤掉油浴。加入700ml饮用水，搅拌溶解，滴加30％稀硫酸，调pH=4，过滤，滤饼用饮用水淋洗至PH=5～6，出料，碾碎，100℃烘干，得对甲苯磺酰脲65.9g，纯度99.2％。
Claims (4)
1.一种对甲苯磺酰脲的制备方法，包括：将对甲苯磺酰胺、NaOH和尿素加热熔融反应，反应结束后加水溶解，再加入硫酸酸化，即得，其中对甲苯磺酰胺：NaOH：尿素的摩尔比为1：1～1.3：1.4～1.5，加热熔融反应的温度为130～135℃。
2.权利要求1的制备方法，其中加入酸酸化至pH小于5。
3.权利要求2的制备方法，其中加入酸酸化至pH=4。
4.权利要求1的制备方法，其中酸化后还包括：过滤，滤饼用水洗涤至pH=5～6，再干燥。
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