CN103755727B - 布林佐胺中间体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种布林佐胺中间体I和中间体化合物III的制备方法。本发明的方法操作简单，反应条件温和，效率较高，成本较低，适用于工业化生产。？

Description

布林佐胺中间体制备方法
技术领域
本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种布林佐胺中间体及其制备方法。
背景技术
布林佐胺(Brinzolamide)是Azopt滴眼液的药物活性成分，它由AlconLaboratories，Inc.开发，1998年在美国上市，适用于降低高眼压症、开角型青光眼升高的眼压，并可以作为对β阻滞剂无效或者有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同治疗药物。研究表明，布林佐胺对眼部的刺激较小，耐受性和安全性良好，是一种非常有价值的抗青光眼新药。
布林佐胺的化学名为：R-(+)-4-乙氨基-2-(3-甲氧丙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物，其结构式如下所示：
该产品及其制备方法描述在发明专利EP617038、WO9610573、US20080015352、WO2008062463、WO2009-IB52538、WO2010103115、EP20070107075、US20100317655、EP2348026、CN103087081、WO2013114397、JP2013189381、JP2013189380、JP2013216611中。其中发明专利EP20070107075、WO2008062463均公布了化合物II作为布林佐胺的中间体化合物。发明专利W02008062463还公布了化合物III作为布林佐胺的中间体。
总体而言，布林佐胺及其中间体制备的现有技术中存在着需要手性拆分、反应收率低，需要正丁基锂金属化试剂，反应条件苛刻，危险性较高等问题，在一定程度上限制了布林佐胺在市场上的推广应用。
本发明人在现有技术的基础上，针对以上问题进行研究，发现了一种布林佐胺中间体I和中间体化合物III新的制备方法。本发明的方法操作简单，反应效率较高，成本较低，适用于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种布林佐胺中间体I的制备方法；
本发明的另一目的是提供一种布林佐胺中间体III的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种布林佐胺中间体I的制备方法，方案如下所示：
布林佐胺中间体I的制备包含以下步骤：
(1)在氢的存在下化合物4在催化剂的作用下反应生成布林佐胺中间体III；
(2)布林佐胺中间体III与对甲苯磺酰氯反应生成化合物II；
(3)化合物II与乙胺反应生成布林佐胺中间体I。
步骤(1)中的催化剂选自钯催化剂、雷尼镍催化剂或者钌催化剂，优选钯催化剂。钯催化剂可以是均相钯催化剂如Pd(OAc)2、Pd(Cl)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等，也可以是非均相催化剂钯碳、钯／沸石、钯／金属氧化物等合适的催化剂；
进一步地，步骤(1)中的催化剂优选钯碳。钯碳是可回收的催化剂，稳定且价格相对便宜。
步骤(1)中反应的温度为0～35℃，压力为常压。
步骤(2)中布林佐胺中间体III与对甲苯磺酰氯反应的摩尔比1∶1到1∶3，优选1∶2，反应的温度0～35℃。
步骤(3)中化合物II与乙胺反应的摩尔比为1∶15至1∶50，优选1∶30，反应的温度范围为0～35℃。
一种布林佐胺中间体III的制备方法，其方案如下所示：
化合物4在钯催化作用下常压加氢反应生成布林佐胺中间体III，反应的温度为0～35℃。
本发明的有益效果是：提供一种布林佐胺中间体I和布林佐胺中间体III的制备方法，反应条件温和，操作简单，适应于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1化合物4的制备
将20g(0.0837mol)化合物1、34.6g(0.251mol)碳酸钾、500mlDMF溶剂加入单口瓶中溶解，70℃搅拌0.5h，然后分批次加入1-溴-3-甲氧基丙烷14.2g(0.09mol)，加完70℃继续反应2h。反应结束，自然冷却，将反应液加入1700ml饱和食盐水中，用2×700ml甲基叔丁基醚萃取，有机层用水洗，然后用1300ml氢氧化钠溶液(浓度：1mol／l)碱洗，再用3×1.2L饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥，室温旋干得到14.2g化合物4。纯度99.23％。
MS：312.1([M+H]+)；1HNMR(DMSO)δ6.95(s，1H)，δ4.65(t，1H)，δ4.09(dd，1H)，δ3.80(dd，1H)，δ3.67-3.28(m，6H)，δ3.25(s，3H)。
实施例2化合物III的制备
称取24.2g化合物4和6g钯碳和200mL甲醇加入单口瓶中，抽真空，通入氢气室温反应12h，反应结束，抽滤旋干后加200ml乙酸乙酯和饱和食盐水洗三次。无水硫酸钠干燥，旋干得到22g化合物III，纯度99.68％。MS：278.1([M+H]+)；1HNMR(DMSO)：δ7.92(d，1H)，δ7.20(d，1H)，δ5.94(d，1H)，δ4.83(m，1H)，δ4.04(dd，1H)，δ3.73(dd，1H)，δ3.38-3.24(m，6H)，δ3.22(s，3H)。
实施例3化合物II的制备
将化合物III22g(0.0794mol)、三乙胺17.6g(0.174mol)和四氢呋喃220ml加入反应瓶中，0℃搅拌溶解，加入30.2g对甲苯磺酰氯(0.159mol)，加完反应液升至室温搅拌反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩反应液，加二氯甲烷溶解，有机相经水洗、饱和氯化钠洗后使用无水硫酸钠干燥，浓缩得27.3g化合物II，直接投入下步实验。
实施例4化合物II的制备
将化合物III22g(0.0794mol)、三乙胺17.6g(0.174mol)和四氢呋喃220ml加入反应瓶中，0℃度搅拌溶解，加入45.4g对甲苯磺酰氯(0.238mol)，加完反应液升至室温搅拌反应15小时，TLC检测反应完全，浓缩后加二氯甲烷溶解，有机相经水洗、饱和氯化钠洗后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干后得29.6g化合物II。
实施例5化合物II的制备
将化合物III22g(0.0794mol)、三乙胺17.6g(0.174mol)和四氢呋喃220ml加入反应瓶中，0℃度搅拌溶解，加入30.2g对甲苯磺酰氯(0.159mol)，加完反应液升至35℃搅拌反应10小时，TLC检测反应完全，浓缩后加二氯甲烷溶解，有机相经水洗、饱和氯化钠洗后使用无水硫酸钠干燥，浓缩至干后得25.6g化合物II。
实施例6化合物I的制备
将化合物II27g(0.063mol)溶于300ml四氢呋喃0℃搅拌，当温度降至0℃后，开始缓慢滴加187ml(70％)乙胺水溶液(1.89mol)滴加完后室温反应18小时，TLC检测反应完全，将反应液旋干得到固油混合物，加150mL乙酸乙酯溶解，有不溶物，加1mol／L盐酸调pH至1。分层，乙酸乙酯层使用1N盐酸搅拌洗涤。合并水层，使用碳酸氢钠调pH至8，加入乙酸乙酯搅拌萃取(150mL×2)，合并乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干得到化合物I共.16.4g，纯度99.73％。MS：305.0([M+H]+)；1HNMR(DMSO)δ7.90(d，1H)，δ7.26(d，1H)，δ4.09(m，1H)，δ3.76(m，2H)，δ3.39(m，4H)，δ3.22(s，3H)，δ3.08(m，2H)，δ2.62(m，2H)，δ1.04(m，3H)。
实施例7化合物I的制备
将化合物II27g(0.063mol)溶于300ml四氢呋喃0℃搅拌，当温度降至0℃后，缓慢滴加312ml(70％)乙胺水溶液(3.15mol)滴加完后室温反应12小时，TLC检测反应完全，将反应液旋干得到固油混合物，加150mL乙酸乙酯溶解，使用1mol／L盐酸调pH至1。分层，乙酸乙酯层使用1N盐酸搅拌洗涤。合并水层，使用碳酸氢钠调pH至8，加入乙酸乙酯搅拌萃取(150mL×2)，合并乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干得到化合物I共17.0g。MS：305.0([M+H]+)。
实施例8化合物I的制备
将化合物II27g(0.063mol)溶于300ml四氢呋喃0℃搅拌，当温度降至0℃后，缓慢滴加94ml(70％)乙胺水溶液(0.95mol)滴加完后升至35℃反应12小时，TLC检测反应完全，将反应液旋干得固油混合物，加150mL乙酸乙酯溶解，使用lmol／L盐酸调pH至1。分层，乙酸乙酯层使用1N盐酸搅拌洗涤。合并水层，使用碳酸氢钠调pH至8，加入乙酸乙酯搅拌萃取(150mL×2)，合并乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩至干得到化合物I共14.8g。MS：305.0([M+H]+)。

Claims (5)

1.一种布林佐胺中间体I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在氢的存在下化合物4在钯催化剂的作用下反应生成布林佐胺中间体III，其中钯催化剂为钯碳，反应温度为0～35℃，压力为常压；
(2)布林佐胺中间体III与对甲苯磺酰氯反应生成化合物II；
(3)化合物II与乙胺反应生成布林佐胺中间体I，其中，化合物II与乙胺反应的摩尔比为1：30。
2.一种布林佐胺中间体III的制备方法，其特征在于化合物4在催化剂作用下加氢反应生成布林佐胺中间体III
3.根据权利要求2所述的布林佐胺中间体III的制备方法，其特征在于反应的温度为0～35℃。
4.根据权利要求2所述的布林佐胺中间体III的制备方法，其特征在于加氢反应的压力为常压，加氢的催化剂选自钯催化剂、雷尼镍催化剂或者钌催化剂的一种或几种组合。
5.根据权利要求4所述的布林佐胺中间体III的制备方法，其特征在于加氢反应的催化剂为钯催化剂。
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