CN107722043B - 一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明的制备方法包括下述步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；所述的硫醇盐为硫醇与金属形成的盐，表示为RS‑M+；其中，M+为碱金属离子，具体可选自Li+、Na+、K+、Ru+和Cs+中的一种或多种；R为C14‑24烷基。本发明的制备方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法，具体涉及布林佐胺及其中间体的制备方法。
背景技术
布林佐胺是一种新型局部杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂，对人睫状体内的碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很强的亲和力和抑制作用，可选择性，高亲和力及明显地抑制碳酸酐酶同功酶II的活性，有效地降低眼压，具有高效低毒，副作用小的优点，其生理性pH值和混悬液设计使该药眼部舒适感强的特点受到患者的青睐。可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药，或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药，本品滴眼后可快速进入眼组织，在虹膜，睫状体，脉络膜，视网膜，晶状体和血液中有较长的半衰期。对兔眼滴用派立明还可增加视乳头血流量，有利于有视神经病变的青光眼患者，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。
布林佐胺由于碳酸酐酶抑制活性高、副作用小等优点，越来越受到医生和患者的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的新路线也是研究布林佐胺合成工艺的着眼点之一。
现有的技术方案有多种合成策略，但在引入乙基胺片段时都具有明显的共性，基本策略是以磺酸酯为离去基团，乙基胺取代反应引入侧链。文献(Organic ProcessResearch&Development 1999，3，114-120)中就有这样的描述，工艺中用乙基胺取代磺酸酯，但磺酸酯是一个非常好的离去基团，离去的方式有两种，一是被乙基胺取代，形成产物；一是在碱性环境下发生消除，形成共轭双键副产物，导致最终产品的收率不高，生产成本大幅增加，只有55～61％，副产物多导致纯化成本上升。
专利CN201110342708.1对中间体的合成方法进行了优化，但最后还是通过磺酸酯引入乙基胺，该方法的理论缺陷没法避免。该反应原料是氯代的噻吩类，引入乙基胺还是采用先生成磺酸酯类衍生物，再用乙基胺进行取代反应来完成的。烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下的消除副反应不会因为取代基是氯就得到极大的抑制。
WO2006051137提供了一种采用光延反应(Mitsunobu反应)合成类似物的制备方法，但是反应底物的结构大不相同，其底物并不包含磺酰胺活性基团。该反应的收率与底物结构相关性很大。下式中当n＝0时，I的收率45％左右，但n＝2时，I的收率81％。制备II时，采用苯硫醇的盐分解苯磺酰胺键，顺利得到产物。但是苯硫醇是具有恶臭气味的物料，工艺上难以满足环保的要求。
综上所述，布林佐胺现有制备方法收率低，不适合大规模生产，所以急需开发一种原料易得、操作简便、产率理想的布林佐胺合成的路线和工艺，对于帮助人们攻克眼部疾病、填补国内空白、创造经济价值有着极为重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布林佐胺的制备步骤中烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下容易发生消除副反应、反应物料苯硫醇具有恶臭气味、反应收率低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明的布林佐胺的制备方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产。
本发明提供了一种布林佐胺的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；
其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；当n为1时，R优选位于磺酰基的邻位或对位；当n为2时，R优选分别位于磺酰基的邻位和对位。
其中，所述的硫醇盐为硫醇与金属形成的盐，表示为RS-M+；其中，M+为碱金属离子，具体可选自Li+、Na+、K+、Ru+和Cs+中的一种或多种；R为C14-24烷基，所述的C14-24烷基可为直链或支链，例如十六烷基和/或二十四烷基。
本发明中，所述的脱保护反应包含了脱除式D化合物结构中两个氮原子上的亚胺保护基和芳基磺酰基保护基的步骤，所述的两种保护基脱除可以分 步脱除，也可同时脱除，本发明中未对具体反应顺序进行特别说明和任何限定。
所述的脱保护反应中，所述的溶剂可为本领域此类脱保护反应常规所用，本发明中可选择在醇类有机溶剂(如甲醇)和水的混合溶剂中进行。
其中，所述的醇类有机溶剂和水的混合溶剂中二者体积配比不需进行特别限定，选择本领域常规配比即可。本发明中所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比优选为15∶1～1∶1.5，更优选10.6∶1～1∶1，进一步优选6∶1～2∶1。
其中，所述的醇类有机溶剂的具体用量也不需特别限定，以不影响反应进行为准。本发明中所述的醇类有机溶剂与所述的式D化合物的体积摩尔比优选10∶1～1∶1(L/mol)，更优选5∶1～1∶1(L/mol)，如1060/128(L/mol)或460/100(L/mol)。
所述的脱保护反应中，所述的硫醇盐的用量可以参照本领域该类反应常规进行选择，本发明中所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比优选10∶1～1∶1，更优选3.2∶1～1.5∶1，进一步优选2.3∶1～2∶1。
所述的脱保护反应中，所述的脱保护反应的温度可参照本领域中该类反应的常规进行选择，优选10～30℃，如25℃。
本发明中，所述的制备方法优选还包括以下步骤：将含有所述式D化合物和醇类有机溶剂的混合液B，与所述硫醇盐的水溶液混合，进行所述脱保护反应，即可。其中，所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B的混合方式一般为将所述硫醇盐的水溶液加入到所述混合液B中，所述的加入方式优选滴加；所述的加入速度一般使混合体系的温度不超过25℃(如0～25℃)。所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B混合前，还可进一步包括所述混合液B降温的操作，所述的降温优选至所述的混合液B为0～10℃。
本发明中，所述的脱保护反应的反应进程可以采用本领域中常规的采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的式D化合物消失或不再参与反应时为反应终点，优选反应时间6～12小时。
本发明中，所述的制备方法在所述的脱保护反应结束后，还可进一步包 含后处理的操作，所述的后处理可采用本领域此类反应常规后处理操作进行，本发明中所述的后处理可包括以下步骤：将反应结束后的反应液过滤，用酸调节滤液pH至5～6，除去所述醇类有机溶剂得水相A，有机溶剂A萃取水相A得水相B，用碱调节水相B至pH为7～8后用有机溶剂B萃取得有机相B，有机相B浓缩得固体，固体用异丙醇打浆，过滤，即可。
所述的脱保护反应的后处理操作中，所述的酸可为本领域该类操作中常规使用的酸，例如盐酸，所述的盐酸优选1～2N盐酸。所述的用酸调节滤液pH至5～6前，还可包含所述滤液降温的操作，所述降温优选至滤液的温度为0～10℃。所述除去所述醇类有机溶剂的方式一般采用减压蒸馏。有机溶剂A的种类可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选氯代烃类有机溶剂；所述的氯代烃类有机溶剂优选二氯甲烷(DCM)。有机溶剂A萃取水相A得水相B的操作中还可进一步包含以下步骤：有机溶剂A萃取水相A，所得有机相用盐酸(例如1N盐酸)洗涤(所述洗涤的次数可为1或2次)，合并水相得所述的水相B。所述的碱参照本领域该类反应的常规进行选择，优选碳酸钠或碳酸氢钠。所述的有机溶剂B的种类可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选酯类有机溶剂；所述的酯类有机溶剂优选乙酸乙酯。
本发明中，所述的布林佐胺的制备方法进一步还包括以下步骤：将式B化合物与式C化合物进行如下所示的光延反应，得到所述的式D化合物即可；
其中，X、Y、R和n的定义均如前所述。
所述的式B化合物优选为如下任一化合物：
所述的式C化合物优选为如下任一化合物：
本发明中，所述的光延反应可采用本领域技术人员所熟知的光延反应(Mitsunobu反应)机理进行；所述的光延反应的反应条件和参数可采用本领域此类反应的常规条件和参数。
本发明中，所述的光延反应可在本领域此类反应常规反应体系中进行，即以惰性气体进行保护，所述的惰性气体可为氮气或氩气。
本发明中，所述的光延反应的反应溶剂可为本领域此类反应常规所用，低极性溶剂如卤代烷烃类、醚类或芳香烃类溶剂均适用于此类反应，也可使用酯类、腈类以及DMF等其他溶剂。本发明优选所述的反应溶剂为卤代烷烃类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种；其中，所述的卤代烷烃类溶剂优选氯代烷烃类溶剂；所述的氯代烷烃类溶剂优选二氯甲烷(DCM)；所述的醚类溶剂优选乙醚或四氢呋喃(THF)；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯(EA)。
本发明中，所述的光延反应的反应溶剂为无水溶剂，或在反应前进行除水操作。
本发明中，所述的光延反应的反应溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，一般不需进行特别限定，以不影响反应进行为准。本发明中，所述的如式B所示的化合物在所述的反应溶剂中的摩尔浓度优选为0.1～5mol/L， 更优选0.3～2mol/L，如0.34mol/L、0.48mol/L、0.49mol/L等。
本发明中，所述的式B化合物与所述的式C化合物的摩尔比可参照本领域常规进行设定。本发明优选1∶5～1∶1，更优选1∶2～1∶1.1，如1∶1.3。
本发明中，所述的光延反应可在本领域此类反应常规所用的试剂作用下进行，所述的试剂一般包含偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)试剂体系、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦(Ph3P)试剂体系、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和二苯基甲基膦(Ph2PMe)试剂体系、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和二苯基甲基膦(Ph2PMe)试剂体系、偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)和三丁基膦(nBu3P)试剂体系、以及N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和三丁基膦(nBu3P)试剂体系等。上述试剂体系中，两种试剂成分的用量比为本领域此类反应常规所用，一般设定所述偶氮二羧酸二酯类化合物与所述的膦化物摩尔比为1∶1～1∶1.5，如1∶1.1等。
本发明中，上述试剂体系中的偶氮二羧酸二酯类化合物与所述的如式B所示的化合物的摩尔比可为本领域此类反应常规所用。本发明优选5∶1～1∶1，更优选2∶1～1.2∶1，如1.3∶1。
本发明中，所述的光延反应的反应温度可参照本领域该类反应的常规进行选择。本发明优选-10℃～40℃，更优选0℃到10℃。
本发明中，所述的光延反应的反应进程可采用本领域常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的式B化合物消失或不再参与反应时为反应终点，优选反应时间10～20小时，进一步优选15小时。
本发明中，所述的制备方法优选包括以下步骤：将含所述式B化合物、所述式C化合物、所述三苯基磷和所述反应溶剂的混合液A，与DIAD混合，反应，即可。其中，所述混合液A与所述DIAD的混合方式可参照本领域该类反应的常规进行选择，一般为将所述DIAD加入到所述混合液A中；所述的加入方式优选滴加；所述的滴加速度一般为使混合体系的温度不超过10℃(例如0℃～10℃)。所述混合液A与所述DIAD的混合温度可参照本领域该类反应的常规进行选择，优选0℃～10℃。
本发明中，所述的制备方法在所述的光延反应结束后可采用本领域此类反应的常规后处理方式进行处理，也可不经分离纯化直接进行下一步反应，本发明中优选将反应液浓缩至干，即可。
本发明中，所述的式B化合物可采用本领域常规制备方法制备得到。其中，本发明特别选择以下制备方法进行B-1的制备，所述制备方法包括下述步骤：将式A化合物和原乙酸三甲酯进行反应，选择性保护磺酰胺的氨基，得到式B-1即可；具体可参考OrganicProcess Research&Development 1999，3，114-120。本发明特别选择以下制备方法进行B-2的制备，所述制备方法包括下述步骤：将式A化合物和DMF-DMA进行反应，选择性保护磺酰胺的氨基，得到式B-2即可；具体可参考Organic Process Research&Development 1999，3，114-120。
本发明中，所述的式C化合物可采用本领域常规制备方法制备得到。本发明特别选择以下制备方法，其包括下述步骤：将苯磺酰氯固体与相应的胺类化合物进行胺化反应，即可；具体可参考Organic Process Research&Development1999，3，114-120。
本发明还提供了一种式D化合物：
其中，X、Y、R和n的定义均如前所述。
本发明中，所述的式D化合物具体可为如式D-1或D-2所示的任一化合物：
本发明还进一步提供了一种式D化合物的制备方法，其包括以下步骤：将式B化合物与式C化合物进行如下所示的光延反应，即可；
其中，X、Y、R和n的定义均如前所述；
所述的式D化合物的制备方法中，所述的光延反应的反应条件和参数均如前所述。
本发明还进一步提供了一种式B-2化合物：
本发明所要解决的技术问题在于，布林佐胺分子结构复杂，无论现有的哪一条路线，均反应复杂，步骤多，制备到中间体1的时候已经成本较高，在工艺后端，提高反应的转化率和收率，从控制成本，避免物料浪费，提高反应负载量，减少废弃物等角度考虑，均需要深入研究，改进创新。
本发明的发明人经过精心设计，反复试验，惊喜地发现一种全新的合成策略，由中间体1制备布林佐胺。该策略操作简便。反应条件温和，收率高，产品质量好，适于工业化生产。
本发明的目的在于，提供一种高效的布林佐胺的制备方法，其包括下列步骤：通过Mitsunobu反应方法引入乙基胺片段，再采用低毒低刺激性的烷基硫醇脱除磺酰胺保护基，最终制备布林佐胺的新工艺。
本发明中，Mitsunobu反应使用的原料是乙基磺酰胺类原料，手性翻转彻底，避免了磺酸酯消除的副反应，转化基本定量，大于90％；
本发明中，在脱除中间体6苯磺酰胺保护基时，采用多碳的硫醇为试剂，如十六烷基硫醇等。采用多碳烷基硫醇脱除磺酰胺保护基，反应效果好，转化基本定量。多碳烷基硫醇的使用，无臭味和刺激性，环境友好度高，便于回收，同时避免了低碳硫醇的臭味和毒副性。最终布林佐胺的收率从文献的60％提高到80％以上。而且操作简便。反应条件温和，收率高，产品质量好，适于工业化生产。
我们优化改进的合成路线如下，
本发明提供了一种布林佐胺的制备方法，其包括下列步骤：在适当溶剂中，通过Mitsunobu反应方法引入乙基胺片段，再采用低毒低刺激性的烷基硫醇脱除磺酰胺保护基，最终制得布林佐胺。
其中，所述的反应原料优选为乙基磺酰胺类原料；进一步优选为苯磺酰乙胺等。
其中，所述的适当溶剂可以为二氯甲烷。
其中，所述的体系优选为N2保护，所述的温度优选为0℃～10℃；所述的压力优选为1atm。
其中，所述的脱保护基试剂可采用多碳的硫醇为试剂。所述的多碳的硫醇试剂为十六烷基硫醇等，反应效果好，同时，避免了低碳硫醇的臭味和毒副性。
其中，在适当溶剂中，适当温度条件下，滴加多碳的硫醇为试剂，控制温度不超过25℃，加毕慢慢升至室温反应，反应完全，简单后处理得到高纯度产品。
其中，所述的适当溶剂可以为甲醇。
其中，所述的适当温度条件优选为0℃～10℃；滴加时温度不超过25℃；滴加完毕室温反应至完全。
其中，所述的简单后处理优选为滤除不溶物，水相中冷却到0-10度，滴加烯酸使体系酸化。减压蒸馏除大部分甲醇。冷却到室温，用DCM搅拌静置分层，有机相再用1NHCl水溶液再次洗涤二次，合并水相，加入Na2CO3，调节体系弱碱性。用EA萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体，用异丙醇打浆，得到白色固体布林佐胺，粗收率超过100％，结晶纯化得到纯度大于99％，符合药用质量标准的化合物。
其中，所述的稀酸优选为2M的盐酸；所述的酸化是将反应体系的pH值调节至5-6即可。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的布林佐胺的制备方法操作简便，反应条件温和，收率高，产品质量好，适于工业化生产。
2、本发明选择碳数超过14的烷基硫醇盐，其优点是硫醇的臭味明显减小，且易于回收，在保证反应效果的前提下，可以最大限度的减少硫试剂本身对环境保护和人身保护产生的不良影响。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，下述实施例中所述的搅拌过夜是指反应时间为12～16小时；所述的室温是指20℃～25℃。
实施例1 式B-1化合物的制备
参考文献Organic Process Research&Development1999，3，114-120制备，具体操作包括：准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，恒压低液漏斗以及冰水浴。加入式A化合物(100g，0.28mol)和乙腈(400mL)，N2保护下，搅拌冷却到5～10℃，然后向其中滴加原乙酸三甲酯(77.3g，0.64mol)，滴加的速度以保持体系的稳定不超过15℃。加毕，移走冷却，继续反应1小时，TLC检测原料消失，生成一个极性稍大的新点。常压浓缩，回收溶剂，残余物加入DCM，旋蒸替换脱溶，最后高真空干燥1小时，残余物即为式B-1化合物，可不经纯化直接用于后续反应，反应以当量收率得到产物B-1粗品。
实施例2 式B-2化合物的制备
参考文献Organic Process Research&Development 1999，3，114-120制备，具体操作包括：准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，恒压滴液漏斗以及冰水浴。加入的式A化合物(50g，0.14mol)和乙腈(250mL)，N2保护下，搅拌冷却到5～10℃，然后向其中滴加DMF-DMA(17.5g，0.147mol)，滴加的速度以保持体系的稳定不超过15℃。加毕，移走冷却，继续反应1小 时，TLC检测原料消失。常压浓缩，回收溶剂，残余物加入DCM，旋蒸替换脱溶，最后高真空干燥1小时，残余物即为式B-2化合物，可不经纯化直接后于后续反应，以当量收率得到产物B-2粗品。
实施例3 式C-2化合物4-硝基苯磺酰乙基胺的制备
参考文献Organic Process Research&Development 1999，3，114-120制备，具体操作包括：准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，加入乙胺水溶液(63.5mL，70％wt％，0.65mol)和甲醇(200mL)，室温搅拌下，分批加入对硝基苯磺酰氯固体(50g，0.226mol)。加毕，在该温度下继续搅拌反应2小时，TLC检测原料完全消失，则停止反应。减压浓缩，除去大部分甲醇，加入200mL的DCM，使之完全溶解，分层，有机相干燥，浓缩至剩余50mL溶剂，加入200mL的正己烷，室温搅拌反应30分钟，过滤，干燥，得到白色固体，即改为式C-2化合物4-硝基苯磺酰乙基胺(48g，收率92％)。
实施例4 式C-1化合物苯磺酰乙基胺的制备
参照实施例3的操作，由苯磺酰氯制备得到苯磺酰乙胺，白色固体C-1，收率95％。
实施例5 式C-4化合物2，4-二硝基苯磺酰乙基胺的制备
参照实施例3的操作，由2，4-二硝基苯磺酰氯制备得到2，4-二硝基苯磺酰乙胺，白色固体C-4，收率86％。
实施例6 式D-1化合物的制备
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，加入式B-1化合物(110g，0.27mol)、苯磺酰乙胺C-1(65g，1.3eq)以及三苯基磷(85g，1.2eq)和DCM(550mL)，N2保护下，搅拌冷却到0～10℃，然后向反应体系中滴加红色DIAD液 体(66g，1.2eq)，滴加的速度以保持体系的温度不超过10℃为准，加毕，让此慢慢升至室温，并在室温下继续搅拌反应15小时，TLC检测原料完全消失，则停止反应。减压浓缩至干，得到浅红色油状液体D-1化合物326g粗品，含有D-1理论量为156g。未经纯化直接进行下一步反应，反应转化率以100％计。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)＝1.15(t，3H)，1.24(t，2H)，1.20(t，2H)，3.01(m，5H)，3.15(s，3H)，3.20(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，3)，4.25(m，2H)，5.29(m，1H)，7.5(m，5H)，8.04(s，1H).
LCMS(ESI)：580(M+1)。
实施例7 式D-1化合物的制备
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，加入式B-1化合物(100g，0.24mol)、苯磺酰乙胺C-1(59g，0.32mol)以及三苯基磷(87g，0.33mol)和THF(500mL)，N2保护下，搅拌冷却到0～10℃，然后向反应体系中滴加红色DEAD液体(51.3g，1.2eq)，滴加的速度以保持体系的温度不超过10℃为准，加毕，让此慢慢升至室温，并在室温下继续搅拌反应15小时，TLC检测原料完全消失，则停止反应。减压浓缩至干，得到浅红色油状液体化合物D-1 278g粗品，含有D-1理论量为139g。未经纯化直接进行下一步反应，反应转化率以100％计。
实施例8 式D-1化合物的制备
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，加入式B-1化合物(110g，0.27mol)、苯磺酰乙胺C-1(50g，0.27mol)以及三苯基磷(71g，0.27mol)和DCM(550mL)，N2保护下，搅拌冷却到0～10℃，然后向反应体系中滴加红色DIAD液体(55g，0.27mol)，滴加的速度以保持体系的温度不超过10℃为准，加毕，让此慢慢升至室温，并在室温下继续搅拌反应16小时，TLC检测原料仍有少许式B化合物未反应完全，停止反应。减压浓缩至干，得到浅红色油状液体化合物D-1 320g粗品，含有D-1理论量为156g。未经纯化直接进行下一步反应，反应转化率以100％计。
实施例9 式D-2化合物的制备
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，加入式B-2化合物(100g，0.24mol)、4-硝基苯磺酰乙胺C-2(71g，0.31mol)以及三苯基磷(80g，0.31mol)和EA(700mL)，N2保护下，搅拌冷却到0～10℃，然后向反应体系中滴加红色DIAD液体(64g，0.32mol)，滴加的速度以保持体系的温度不超过10℃为准，加毕，慢慢升至室温，并在室温下继续搅拌反应15小时，TLC检测原料完全消失，则停止反应。减压浓缩至干，得到中间体化合物D-2 300g粗品，含有D-2理论量为149.5g。未经纯化直接进行下一步反应，反应转化率以100％计。
1H NMR(CDCl3，400MHz)6(ppm)＝1.16(t，3H)，1.26(t，2H)，1.88(t，2H)，3.05(m，5H)，3.11(s，3H)，3.34(m，5H)，3.56(m，3)，4.25(m，2H)，5.29(m，1H)，6.65(s，1H)，8.04(s，1H)，8.10(d，2H)，8.45(d，2H).
LCMS(ESI)：624[M+H]+。
实施例10 布林佐胺的制备
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，把实施例6制备得到的化合物D-1粗品(116g，理论量为0.10mol)用甲醇(460mL)溶解，搅拌下冷却 到0～10℃，然后向其中滴加十六烷基硫醇钠水溶液(200g，30％wt％，0.23mol)，滴加的速度以控制体系的温度不超过25℃为准，加毕，慢慢升至室温，并且搅拌过夜，TLC检测原料消失。停止反应，静置。过滤，去除不溶物。滤液冷却到0～10℃，加入2M的盐酸水溶液调节pH至5～6。减压蒸馏，整除大部分甲醇。冷却到室温，用DCM(500mL)萃取，搅拌10分钟，静置分层，有机相再用盐酸水溶液(1N，500mL)再次洗涤二次，合并水相。加入Na2CO3，调节PH至7～8。用EA(500mL)萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体，用异丙醇(50mL)打浆，得到白色固体布林佐胺56.7g。粗收率98％。粗品经过异丙醇结晶纯化得到45.3g，二步收率80％。产品纯度大于99％，符合药用质量标准。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.03(m，3H)，1.80(m，2H)，2.57(m，2H)，3.12(m，1H)，3.21(m，3H)，3.40(m，3H).3.71-4.00(m，2H)，4.06(m，1H)，7.57(s，1H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ＝150.3，146.3，138.9，130.7，70.4，58.9，51.9，49.7，48.4，47.1，41.3，30.4，15.5ppm.
MS(ESI)：383.9[M+H]+
实施例11 布林佐胺的制备
准备一个2L的三口瓶，备有机械搅拌器，把实施例9制备得到的化合物D-2粗品(160g，理论量为0.128mol)用甲醇(600mL)溶解，搅拌下冷却到0～10℃备用。将二十四烷基硫醇钠固体(160g，0.41mol)加入100mL水形成不溶物，分批加入甲醇(460mL)直至全溶，将该混合物滴加到三口瓶中的反应液中，滴加的速度以控制体系的温度不超过25℃为准，加毕，慢慢 升至室温，并且搅拌过夜，TLC检测原料消失。停止反应，静置。加200mL水过滤，去除不溶物。滤液冷却到0～10℃，加入2N盐酸水溶液调节PH至5～6。减压蒸馏，整除大部分甲醇。冷却到室温，用DCM(500mL)萃取，搅拌10分钟，静置分层，有机相再用的盐酸水溶液(1N，500mL)再次洗涤二次，合并水相。加入Na2CO3调节pH至7～8。用EA(500mL)萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体，用异丙醇(50mL)打浆，得到白色固体布林佐胺80g。粗收率超过100％。粗品经过异丙醇结晶纯化得到65g，收率为81％。产品纯度大于99％，符合药用质量标准。
实施例12：布林佐胺的制备(甲硫醇对比试验，臭味很重)
准备一个1L的三口瓶，备有机械搅拌器，把实施例6制备得到的化合物D-1粗品(15.6g，理论量为0.027mol，13.4mmol)用甲醇(30.0mL)溶解，搅拌下冷却到0～10℃，然后向其中滴加甲硫醇钠水溶液(15.0g，30％wt，64.1mmol)，滴加的速度以控制体系的温度不超过25℃为准，加毕，慢慢升至室温，搅拌反应12小时，TLC检测原料消失。停止反应，冷却到0～10℃，分批加入适量2M的盐酸水溶液调节pH至5～6。减压蒸馏，蒸除大部分甲醇。剩余水相冷却到室温，加入DCM(500mL)，搅拌10分钟，静置分层，有机相再用的盐酸水溶液(1N，50mL)再次洗涤二次，合并水相。分批加入适量Na2CO3调节PH至7～8。用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到白色固体，用异丙醇(50mL)打浆，得到白色固体布林佐胺7.5g，粗收率96％。粗品用异丙醇溶解，浓缩析晶6.5g，收率为83％。产品纯度大于99％，符合药用质量标准。
Claims (20)
1.一种布林佐胺的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；
其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO2或CN；
所述的硫醇盐为RS-M+；其中，M+选自Li+、Na+、K+、Ru+和Cs+中的一种或多种；R为C14-24烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的C14-24烷基为十六烷基和/或二十四烷基；
和/或，所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比为10:1～1:1；
和/或，当n为1时，R位于磺酰基的邻位或对位；当n为2时，R分别位于磺酰基的邻位和对位。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比为3.2:1～1.5:1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的硫醇盐与所述的式D化合物的摩尔比为2.3:1～2:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的溶剂为醇类有机溶剂和水的混合溶剂；
其中，所述的醇类有机溶剂与所述的式D化合物的体积摩尔比为10:1～1:1(L/mol)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂；
所述的醇类有机溶剂与所述的式D化合物的体积摩尔比为5:1～1:1(L/mol)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中，
当所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂时；所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比为15:1～1:1.5。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，
当所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂时；所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比为10.6:1～1:1。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中，
当所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂时；所述的醇类有机溶剂与所述的水的体积比为6:1～2:1。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括以下步骤：将含有所述式D化合物和醇类有机溶剂的混合液B，与所述硫醇盐的水溶液混合，反应，即可。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述硫醇盐的水溶液与所述混合液B的混合方式为将所述硫醇盐的水溶液加入到所述混合液B中，所述的加入方式为滴加；所述的加入速度使混合体系的温度不超过25℃；
所述硫醇盐的水溶液与混合液B混合前，还进一步包括所述混合液B降温的操作，所述的降温至所述的混合液B为0～10℃。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法在所述的脱保护反应结束后，还进一步包含后处理的操作，所述的后处理包括以下步骤：将反应结束后的反应液过滤，用酸调节滤液pH至5～6，除去所述醇类有机溶剂得水相A，有机溶剂A萃取水相A得水相B，用碱调节水相B至pH为7～8后用有机溶剂B萃取得有机相B，有机相B浓缩得固体，固体用异丙醇打浆，过滤，即可。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为盐酸；
和/或，所述的用酸调节滤液pH至5～6前，还包含所述滤液降温的操作；
和/或，所述除去所述醇类有机溶剂的方式为减压蒸馏；
和/或，有机溶剂A为氯代烃类有机溶剂；
和/或，有机溶剂A萃取水相A得水相B的操作中进一步包含以下步骤：有机溶剂A萃取水相A，所得有机相用盐酸洗涤，合并水相得所述的水相B；
和/或，所述的碱为碳酸钠或碳酸氢钠；
和/或，所述的有机溶剂B为酯类有机溶剂。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，当所述的酸为盐酸时，所述的盐酸为1～2N盐酸；
当所述滤液降温的操作时，所述降温至滤液的温度为0～10℃；
当所述的有机溶剂A为氯代烃类有机溶剂时，所述的氯代烃类有机溶剂为二氯甲烷；
当所述的有机溶剂B为酯类有机溶剂时，所述的酯类有机溶剂为乙酸乙酯。
15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步还包括以下步骤：将式B化合物与式C化合物进行如下所示的光延反应，得到所述的式D化合物，即可；
其中，X、Y、R和n的定义均如权利要求1～14任一项所述。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，其中，
所述的式B化合物为如下任一化合物：
和/或，所述的式C化合物为如下任一化合物：
和/或，所述的光延反应的反应溶剂为卤代烷烃类、酯类和醚类溶剂中的一种或多种；所述的式B化合物在所述的反应溶剂中的摩尔浓度为0.1～5mol/L；
和/或，所述的式B化合物与所述的式C化合物的摩尔比为1:5～1:1；
和/或，所述的光延反应的反应试剂包含偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦试剂体系、偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦试剂体系、偶氮二甲酸二乙酯和二苯基甲基膦试剂体系、偶氮二甲酸二异丙酯和二苯基甲基膦试剂体系、偶氮二甲酰二哌啶和三丁基膦试剂体系、以及N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦试剂体系。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，当所述的光延反应的反应溶剂为卤代烷烃类溶剂时，所述的卤代烷烃类溶剂为氯代烷烃类溶剂；当所述的光延反应的反应溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为乙醚或四氢呋喃；当所述的光延反应的反应溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的式B化合物在所述的反应溶剂中的摩尔浓度为0.3～2mol/L；
和/或，所述的式B化合物与所述的式C化合物的摩尔比为1:2～1:1.1；
和/或，所述的试剂体系中所述偶氮二羧酸二酯类化合物与所述的膦化物摩尔比为1:1～1:1.5；所述的光延反应的反应试剂中的偶氮二羧酸二酯类化合物与所述的如式B所示的化合物的摩尔比为5:1～1:1。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，当所述的光延反应的反应溶剂为氯代烷烃类溶剂时，所述的氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述的光延反应的反应试剂中的偶氮二羧酸二酯类化合物与所述的如式B所示的化合物的摩尔比为2:1～1.2:1。
19.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法进一步还包括下述步骤：将含所述式B化合物、所述式C化合物、所述三苯基磷和所述反应溶剂的混合液A，与DIAD混合，反应，即可。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述混合液A与DIAD的混合方式为将DIAD加入到所述混合液A中；所述的加入方式为滴加；所述的滴加速度为使混合体系的温度不超过10℃；
和/或，所述混合液A与DIAD的混合温度为0℃～10℃；
和/或，所述的光延反应结束后为将反应液浓缩至干，即可。
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