CN114213260A - 一种普罗碘铵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普罗碘铵的制备方法，具体包括如下步骤：(1)1,3‑二氯‑2‑丙醇与三甲胺反应得到式II所示的中间体氯铵；(2)式II所示的中间体氯铵与碘盐发生离子交换制得普罗碘铵；本发明创新地通过先合成中间体氯铵，再采用中间体氯铵与碘盐发生发生离子交换反应制得普罗碘铵，该反应路线合理、条件温和，所采用的试剂毒性低，整体反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种普罗碘铵的制备方法。
背景技术
碘制剂在较早前就开始在眼科领域运用，长期用于抗炎及抗变性，尤其在视网膜疾病中显示出较好的临床效果。
碘制剂首先是以无机碘的形式存在，例如碘化钾口服液等。到上世纪70年代出现有机碘制剂，即普罗碘铵。有机碘制剂的出现提高了碘剂在眼病患者用药时的适应性，并且副作用显著降低。普罗碘铵可结膜下注射或肌内注射，进入人体之后逐渐分解成游离碘，并透过血-房水屏障和血-视网膜屏障到达房水与玻璃体。碘在这些部位可以有效地促进组织内炎症渗出物及病理沉着物的吸收和慢性炎症的消散，同时改善视网膜新陈代谢，促进视网膜血管恢复，抑制视网膜炎症反应。临床上用于晚期肉芽肿或非肉芽肿性虹膜睫状体炎、视网膜脉络膜炎、眼底出血、玻璃体混浊、半陈旧性角膜白斑、斑翳等病症的治疗，亦可作为视神经炎的辅助治疗。
目前普罗碘铵通常采用1,3-二甲氨基-2-丙醇与碘甲烷反应生成，参见美国专利US1526627(1925)，并收录于《The Merck Index》，但是该方法使用碘甲烷作碘化试剂，碘甲烷沸点低，仅40.3℃，极易挥发，而且毒性较大，受热会分解出有毒烟气，是一种可能的致癌物，在运输、储存、使用中均有危险，因此，该方法并不适合大规模的工业化生产。此外该方法还存在杂质偏多，收率低的问题。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中普罗碘铵合成工艺中所存在的使用碘化试剂毒性较大、极易挥发以及合成过程中杂质偏多，收率低下的缺陷，从而提供一种新的普罗碘铵的制备方法。
为此，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种普罗碘铵的制备方法，包括如下步骤：
(1)1,3-二氯-2-丙醇与三甲胺反应得到式II所示的中间体氯铵；
(2)式II所示的中间体氯铵与碘盐发生离子交换制得普罗碘铵；
进一步地，步骤(1)反应结束之后还包括采用醇溶剂进行重结晶纯化的步骤，优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，步骤(1)中采用三甲胺水溶液与1,3-二氯-2-丙醇反应。
优选地，三甲胺水溶液中三甲胺的重量百分数为20-40％。
进一步地，步骤(1)的反应温度为40-70℃。
优选地，先将三甲胺水溶液升温至40-70℃，搅拌下滴加1,3-二氯-2-丙醇，在温度为40-70℃下反应至少0.5h。例如反应0.5-3h。
进一步地，步骤(1)中三甲胺与1,3-二氯-2-丙醇的摩尔比为2-6:1。
进一步地，步骤(2)中，在醇溶剂的存在下将式II所示的中间体氯铵与碘盐接触发生离子交换反应，优选地，步骤(2)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
进一步地，步骤(2)中，所述醇溶剂与式II所示的中间体氯铵的质量比为5-15:1。
进一步地，所述碘盐选自碘化钾、碘化钠和碘化铵中的至少一种。
进一步地，步骤(2)中，碘盐与式II所示的中间体氯铵的摩尔比为2～3:1，优选为2.2:1。
进一步地，步骤(2)中，反应温度为60-90℃。
进一步地，步骤(2)中，反应时间为0.5-3h，优选为1-2h。
步骤(2)反应结束之后还包括将反应产物趁热过滤、滤液冷却析晶、抽滤、滤饼洗涤得到普罗碘铵粗品的过程。还包括采用醇溶剂对普罗碘铵粗品进行重结晶纯化的步骤，优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。优选地，在重结晶纯化过程中可采用现有常规技术例如活性炭脱色，趁热过滤及冷却析晶等进行精制。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的普罗碘铵的制备方法，创新地通过先合成式II所示的中间体氯铵，再采用该中间体氯铵与碘盐发生发生离子交换反应制得普罗碘铵，该反应路线合理、条件温和，所采用的试剂毒性低，整体反应收率高。
2、本发明提供的普罗碘铵的制备方法，本发明前期研究发现通过下述路线也可得到普罗碘铵：
但是所用原料1,3-二碘-2-丙醇是一个油状液体，沸点超过300℃，较难通过普通的蒸馏手段加以纯化，且碘化物本身稳定性就欠佳，遇光、空气及放置后易分解变质，因此1,3-二碘-2-丙醇往往纯度不够高，残留有较多杂质。这些杂质最终也会影响到终产品。虽然可以通过增加精制次数来提高产品质量，但同时也降低收率，增加物耗。另外1,3-二碘-2-丙醇不是一个常见试剂，不能方便稳定地从市场上获得。而本发明提供的先合成式II所示的中间体氯铵，再采用该中间体氯铵与碘盐发生发生离子交换反应制得普罗碘铵的合成路线，通过先纯化中间体氯铵，碘交换后可获得较高质量的普罗碘铵粗品，再经简单精制即可得到高纯度的成品。
3、本发明提供的普罗碘铵的制备方法，在离子交换反应过程中，通过采用醇溶剂为反应溶剂、控制醇溶剂与式II所示的中间体氯铵的质量比为5-15:1、控制反应温度为60-90℃等方法能够进一步提高反应的纯度和收率。
4、本发明提供的普罗碘铵的制备方法，所用原料普通易获，1,3-二氯-2-丙醇、三甲胺水溶液是常见化工原料，广泛用于医药、化工；碘盐如碘化钾、碘化钠、碘化铵也是常用试剂。其中碘化发生在最后步骤，此前中间体氯铵可以先行通过重结晶提高其纯度，碘化后经简单精制即可获得合格产品，从而减少碘试剂用量，经济上更为合理。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制得的普罗碘铵的HPLC图谱；
图2为实施例1制得的普罗碘铵的LC-MS图谱；
图3为实施例1制得的普罗碘铵的1H-NMR图谱；
图4为实施例1制得的普罗碘铵的13C-NMR图谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例及对比例中涉及的物料、设备信息如下表所示。
表1物料信息
| 试剂名称 | 来源 |
| 1,3-二氯-2-丙醇 | 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 |
| 三甲胺，30％水溶液 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 甲醇 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 乙醇 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 异丙醇 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 碘化钾 | 上海沃凯化学试剂有限公司 |
| 碘化钠 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 碘化铵 | 国药集团化学试剂有限公司 |
表2设备信息
普罗碘铵纯品的离子色谱检测过程的样品配制以及色谱条件如下表所示。
实施例1
本实施例提供一种普罗碘铵的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)向1L反应瓶中加入重量百分数为30％的三甲胺水溶液310g(1.55mol，2.0eq)，升温至40℃，搅拌下滴加1,3-二氯-2-丙醇100g(0.775mol)，温度控制在40-45℃，滴毕继续在此温度下反应5小时。
反应结束，减压浓缩至干，得类白色固体。加入甲醇200g，在82±2℃下回流溶解，冷却至2±2℃析晶。抽滤，滤饼45℃下真空干燥，得白色固体(中间体氯铵粗品)160g，收率84％。
将此中间体氯铵粗品160g用甲醇240g进行重结晶，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶。抽滤烘干得白色固体(中间体氯铵纯品)132g。
(2)向2L反应瓶中加入中间体氯铵纯品100.0g(0.405mol)、碘化钾148g(0.893mol，2.2eq)、甲醇500g，升温到62±2℃回流反应0.5h，趁热过滤除去生成的氯化钾固体，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用甲醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥得白色固体(普罗碘铵粗品)130g，收率75％。
取普罗碘铵粗品100g，加入乙醇600g，升温回流溶清。加入活性炭5.0g，趁热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用乙醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥，得白色固体(普罗碘铵纯品)79g，收率79％。经离子色谱检测，纯度为100％。
实施例2
本实施例提供一种普罗碘铵的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)向1L反应瓶中加入重量百分数为30％三甲胺水溶液460g(2.33mol，3.0eq)，升温至50℃，搅拌下滴加1,3-二氯-2-丙醇100g(0.775mol)，温度控制在50-55℃，滴毕继续在此温度下反应2小时。
反应结束，减压浓缩至干，得类白色固体。加入乙醇300g，在82±2℃下回流溶解，冷却至2±2℃析晶。抽滤，滤饼45℃下真空干燥，得白色固体(中间体氯铵粗品)156g，收率82％。
将此中间体氯铵粗品156g用乙醇320g进行重结晶，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶。抽滤烘干得白色固体(中间体氯铵纯品)124g。
(2)向2L反应瓶中加入中间体氯铵纯品100.0g(0.405mol)、碘化铵177g(1.22mol，3.0eq)、乙醇1000g，升温到82±2℃回流反应1h，趁热过滤除去生成的氯化铵固体，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用乙醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥得白色固体(普罗碘铵粗品)143g，收率83％。
取普罗碘铵粗品100g，加入乙醇600g，升温回流溶清。加入活性炭5.0g，趁热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用乙醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥，得白色固体(普罗碘铵纯品)约78g，收率78％。经离子色谱检测，纯度为99.85％。
实施例3
本实施例提供一种普罗碘铵的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)向2L反应瓶中加入重量百分数为30％三甲胺水溶液920g(4.66mol，5eq)，升温至65℃，搅拌下滴加1,3-二氯-2-丙醇100g(0.775mol)，温度控制在65-70℃，滴毕再搅拌30分钟。
反应结束，减压浓缩至干，得类白色固体。加入异丙醇300g，在82±2℃下回流溶解，冷却至2±2℃析晶。抽滤，滤饼45℃下真空干燥，得白色固体(中间体氯铵粗品)174g，收率91％。
将此中间体氯铵粗品174g用异丙醇350g进行重结晶，活性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶。抽滤烘干得白色固体(中间体氯铵纯品)144g。
(2)向3L反应瓶中加入中间体氯铵纯品100.0g(0.405mol)、碘化钠122g(0.81mol，2.0eq)、异丙醇1500g，升温到87±2℃回流反应3h，趁热过滤除去生成的氯化钠固体，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用异丙醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥得白色固体(普罗碘铵粗品)129g，收率75％。
取普罗碘铵粗品100g，加入乙醇600g，升温回流溶清。加入活性炭5.0g，趁热过滤，滤液冷却析晶。抽滤，滤饼用乙醇100g×2洗涤，45℃下真空干燥，得白色固体(普罗碘铵纯品)75g，收率75％。经离子色谱检测，纯度为99.87％。
对比例1
本对比例提供一种普罗碘铵的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)在1L高压釜中加入1,3-二氯-2-丙醇64.5g(0.5mol)和重量百分数40％二甲胺水溶液338g(3mol)，升温到80-90℃，反应6h。冷却到室温，转入反应瓶中，冰浴冷却下慢慢加入100g氢氧化钠固体，出现黄色油状物。分出油状物，用氢氧化钠干燥后减压蒸馏，收集～85℃/25mmHg馏分，得无色油状液体1,3-二(二甲基胺基)-2-丙醇37.2g，收率50.8％。
(2)向250mL反应瓶中加入1,3-二(二甲基胺基)-2-丙醇14.6g(0.1mol)和二氯甲烷50mL，用冰浴冷却到0-5℃，搅拌下滴入碘甲烷31.2g(0.22mol)，滴毕继续在0-5℃搅拌2h。逐渐产生类白色固体。过滤，真空干燥，得类白色固体(普罗碘铵粗品)28.2g，收率65.6％。
(3)将此粗品用170g乙醇重结晶，得普罗碘铵成品21.6g，经离子色谱检测，纯度为97.93％。
对比例2
本对比例提供一种普罗碘铵的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)向500mL反应瓶中加入1,3-二氯-2-丙醇38.7g(0.3mol)、碘化钾100g(0.6mol)、无水碳酸钾20.7g(0.15mol)和水200mL，升温到80℃，搅拌反应6小时。冷却到室温，转入分液漏斗中，分出下层有机层，此有机层依次用水50mL、重量百分数10％硫代硫酸钠溶液50mL×2、水50mL洗涤，分去水，得1,3-二碘-2-丙醇49.3g，收率52.7％。
(2)250mL反应瓶中加入重量百分数为33％三甲胺乙醇溶液80mL，在20-30℃下滴加1,3-二碘-2-丙醇31.2g(0.1mol)，滴毕升温到60℃反应3h，出现大量白色固体。冷却到0-5℃，过滤，少量乙醇洗涤，真空干燥，得普罗碘铵粗品30.5g，收率70.9％。
(3)将此粗品用183g乙醇重结晶，得普罗碘铵成品23.5g，经离子色谱检测，纯度为98.05％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种普罗碘铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)1,3-二氯-2-丙醇与三甲胺反应得到式II所示的中间体氯铵；
(2)式II所示的中间体氯铵与碘盐发生离子交换制得普罗碘铵；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应结束之后还包括采用醇溶剂进行重结晶纯化的步骤，优选地，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中采用三甲胺水溶液与1,3-二氯-2-丙醇反应，优选地，三甲胺水溶液中三甲胺的重量百分数为20-40％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为40-70℃；优选地，先将三甲胺水溶液升温至40-70℃，搅拌下滴加1,3-二氯-2-丙醇，在温度为40-70℃下反应至少0.5h。
5.根据权利要求1-4中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在醇溶剂的存在下将式II所示的中间体氯铵与碘盐接触发生离子交换反应，优选地，步骤(2)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醇溶剂与式II所示的中间体氯铵的质量比为5-15：1。
7.根据权利要求1-6中任一所述的制备方法，其特征在于，所述碘盐选自碘化钾、碘化钠和碘化铵中的至少一种。
8.根据权利要求1-7中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，碘盐与式II所示的中间体氯铵的摩尔比为2～3:1，优选为2.2:1。
9.根据权利要求1-8中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为60-90℃。
10.根据权利要求1-9中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间为0.5-3h，优选为1-2h。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115480020A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-12-16 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 普罗碘铵有关物质的测定方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1526627A (en) * | 1924-04-17 | 1925-02-17 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Iodine compound |
| CN1926093A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-07 | 塞克姆公司 | 合成的多季铵盐 |
| CN105859615A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-08-17 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种地喹氯铵新的制备方法和新中间体 |
| CN111718270A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-09-29 | 山东泰和水处理科技股份有限公司 | 一种双季铵盐中间体的合成方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1526627A (en) * | 1924-04-17 | 1925-02-17 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Iodine compound |
| CN1926093A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-07 | 塞克姆公司 | 合成的多季铵盐 |
| CN105859615A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-08-17 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种地喹氯铵新的制备方法和新中间体 |
| CN111718270A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-09-29 | 山东泰和水处理科技股份有限公司 | 一种双季铵盐中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BOWMAN, GARY T.，等: "Biologically oriented organic sulfur chemistry. 22. 2-(3-Chloropropyl)-5-chloropentanol as a prototype for synthesis of functionalized polysulfides and prodrugs", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 47, no. 02, pages 2 - 3 * |
| 史雪芳，等: "羟丙基双三甲基氯化铵加压制备工艺研究", 河北化工, vol. 36, no. 01, pages 41 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115480020A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-12-16 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 普罗碘铵有关物质的测定方法 |
| CN115480020B (zh) * | 2022-10-26 | 2024-03-22 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 普罗碘铵有关物质的测定方法 |
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