CN115480020B - 普罗碘铵有关物质的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普罗碘铵有关物质的测定方法，采用阳离子交换色谱柱，以甲烷磺酸为淋洗液进行梯度洗脱，将普罗碘铵及相关杂质进行分离。本发明测定方法灵敏度高、专属性强、准确度好，且操作简便快速，完善了普罗碘铵有关物质测定的质量标准，能够对普罗碘铵中有关物质进行严格的质量控制，保证了普罗碘铵的安全性和可靠性，具有现实意义。
Description
技术领域
本发明属于医药分析技术领域，特别涉及一种普罗碘铵有关物质的测定方法。
背景技术
普罗碘铵为国内广泛使用的眼科用药，是促进病理性混浊物吸收的辅助治疗药，用于晚期肉芽肿或非肉芽肿性虹膜睫状体炎、视网膜脉络膜炎、眼底出血、玻璃体混浊、半陈旧性角膜白斑、斑翳，亦可作为视神经炎的辅助治疗。
杂质水平是药品安全性和有效性的重要因素之一，因此如何准确测定普罗碘铵中杂质的含量成为一个亟待解决的问题。
目前，普罗碘铵和普罗碘铵注射液收载在中国药典2020年版二部中，其他国外药典均未收载，目前中国药典中未对有机杂质进行控制，也没有查到相关的文献报道。
普罗碘铵在溶液中会游离成碘离子和阳离子部分，其阳离子在常规的碳十八色谱柱上没有保留，也没有紫外吸收，因此，采用常规的高效液相色谱柱不能对普罗碘铵及其相关的杂质进行有效的分离和检测。
为了有效分析药品质量，保证用药安全，需要开发出一种灵敏度高、专属性好、耐用性强、便捷、有效的杂质测定方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种普罗碘铵有关物质的测定方法，对普罗碘铵中的杂质谱进行了全面的分析，能有效实现普罗碘铵与各杂质的有效分离，该方法灵敏度高、专属性好、准确度高、耐用性好，能够对普罗碘铵中有关物质进行严格的质量控制，保证了普罗碘铵的安全性和可靠性，具有现实意义。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种普罗碘铵有关物质的测定方法，采用阳离子交换色谱柱，以甲烷磺酸为淋洗液进行梯度洗脱，将普罗碘铵及相关杂质进行分离；
相关杂质为杂质1、杂质2、杂质3和杂质4中的一种或多种；
相关杂质的具体结构式如下：
优选地，该方法采用电导检测器对普罗碘铵及相关杂质进行检测。
优选地，色谱柱为Dionex IonPacTM CS16色谱柱，保护柱为Dionex IonPacTMCG16。
进一步优选地，色谱柱的长度为250mm，内径为4mm；保护柱的长度为50mm，内径为4mm。
优选地，色谱柱及保护柱的柱温为30～40℃，优选为35℃。
优选地，进样体积为10μl～50μl，优选为25μl。
优选地，梯度洗脱程序为：
优选地，在梯度洗脱过程中，淋洗液的初始浓度为4mmol/L～6mmol/L，优选为5mmol/L。
优选地，在梯度洗脱过程中，淋洗液的流速为0.95ml/min～1.05ml/min，优选为1.0ml/min。
优选地，该方法包括以下步骤：
(1)配制含氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和普罗碘铵的溶液作为系统适用性溶液；
(2)配制含氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3和杂质4的溶液作为对照品溶液；
(3)配制含普罗碘铵的溶液作为供试品溶液；
(4)采用离子色谱法分别对系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液进行测定；
其中离子色谱法的检测条件为：
仪器：离子色谱仪-电导检测器。
结果计算：
对于已知杂质(钠、三甲胺、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4)均按外标法以峰面积计算；对于其他单个未知杂质，按主成分自身对照法计算。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明与现有技术相比，采用离子色谱法结合电导检测器，克服了普罗碘铵及其杂质没有紫外吸收的缺点，利用功能基为阳离子交换柱的色谱柱，首次实现了可以同时测定有机杂质和无机杂质(钠)；
2、本发明测定方法根据普罗碘铵原料药合成工艺对普罗碘铵中的杂质谱进行了全面的分析，能有效实现普罗碘铵与各杂质的有效分离；
3、本发明测定方法灵敏度高、专属性强、准确度好，且操作简便快速，完善了普罗碘铵有关物质测定的质量标准，能够对普罗碘铵中有关物质进行严格的质量控制，保证了普罗碘铵的安全性和可靠性，具有现实意义。
附图说明
图1为本发明中空白溶液色谱图；
图2为本发明中系统适用性溶液色谱图；
图3为本发明中对照品溶液色谱图；
图4为本发明中供试品溶液色谱图；
图5为本发明准确度试验中加标供试品溶液色谱图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过结合附图及列举具体实施例的方式进行详细说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规实验条件。
本发明具体实施方式中使用的普罗碘铵、设备、对照品均为已知产品，普罗碘铵为本公司制备品，设备、对照品通过购买市售产品获得。
表1设备信息
| 设备名称 | 型号 |
| 离子色谱仪 | Thermo ScientificTMDionexTMAquion |
| 色谱柱 | Dionex IonPacTM CS16(4mm×250mm) |
| 保护柱 | Dionex IonPacTM CG16(4mm×50mm) |
| 电子天平 | Mettler XS105DU |
表2物料信息
表3对照品信息
实施例1
本发明的检测分析方法的方法学研究
本实施例中各种试验均采用如下条件：
仪器：Thermo ScientificTMDionexTMAquion型离子色谱仪色谱柱：DionexIonPacTMCS16 4×250mm
保护柱：Dionex IonPacTMCG16 4×50mm
淋洗液：甲烷磺酸
稀释液：超纯水(电阻率≥18.2Ω)
进样体积：25μl
柱温：35℃
按下表进行线性梯度洗脱：
检测步骤：
取适量稀释液，作为空白溶液。
取氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4及普罗碘铵各适量，用稀释液溶解并稀释制成每1ml中约钠10μg、含杂质1、杂质2、杂质3与三甲胺各约1.5μg、含杂质4约0.05μg、含普罗碘铵约1mg的溶液，作为系统适用性溶液。
取氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4各适量，用稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含钠10μg、含杂质1、杂质2、杂质3与三甲胺各约1.5μg、含杂质4约0.05μg的溶液，作为对照品溶液。
取待检的普罗碘铵适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。
1、系统适用性及精密度试验
空白溶液：取适量稀释液，即得。
系统适用性溶液：取氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4及普罗碘铵各适量，用稀释液溶解并稀释制成每1ml中约钠10μg、含杂质1、杂质2、杂质3与三甲胺各约1.5μg、含杂质4约0.05μg、含普罗碘铵约1mg的溶液，即得。
对照品溶液：取氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4各适量，用稀释液溶解并稀释制成每1ml中约含钠10μg、含杂质1、杂质2、杂质3与三甲胺各约1.5μg、含杂质4约0.05μg的溶液，即得。
检测：精密量取空白溶液、系统适用性溶液、对照品溶液各25μl，注入离子色谱仪，结果见表4、表5。
表4系统适用性实验结果
| 系统适用性指标 | 保留时间 | 与后一峰的分离度 |
| 钠 | 3.130 | 5.44 |
| 三甲胺 | 4.177 | 2.67 |
| 杂质4 | 6.043 | 8.02 |
| 杂质1 | 9.593 | 2.24 |
| 杂质2 | 10.810 | 2.87 |
| 杂质3 | 12.580 | 1.60 |
| 普罗碘铵 | 14.177 | / |
表5系统精密度实验结果
结果表明：系统适用性溶液中杂质3与主峰分离度、其它各杂质峰的分离度均不低于1.5，系统分离度符合要求；6针对照品溶液中各杂质峰面积RSD均小于10.0％，6针对照品溶液中各杂质保留时间RSD均小于1.0％，系统精密度符合要求。
2、专属性试验
空白溶液、系统适用性溶液同第1项下。
检测：精密量取空白溶液、系统适用性溶液各25μl，注入离子色谱仪，专属性试验空白溶液和系统适用性溶液的色谱图如附图1和2所示。
结果表明：空白溶液对样品测试无干扰。
3、检测限与定量限
线性储备液：精密称取杂质4约48.8mg，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得杂质4储备液。精密称取杂质1约9.9mg、杂质2约10.8mg、杂质3约11.4mg、三甲胺盐酸盐约24mg、氯化钠约256mg和普罗碘铵约10mg，置同一100ml量瓶中，精密加入杂质4储备液1ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
检测限与定量限溶液：精密量取该溶液1.0ml，置于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，取该溶液逐级稀释，即得。
检测：精密量取空白溶液、检测限与定量限溶液各25μl，注入离子色谱仪，检测限与定量限结果见表6。
表6检测限与定量限结果
| 检测限(μg/ml) | 信噪比 | 定量限(μg/ml) | 信噪比 | |
| 钠 | 0.0009624 | 6.5 | 0.002916 | 13.2 |
| 三甲胺 | 0.0008821 | 9.1 | 0.001838 | 10.4 |
| 杂质4 | 0.005112 | 4.2 | 0.0128 | 15.5 |
| 杂质1 | 0.003862 | 3.8 | 0.007724 | 10.3 |
| 杂质2 | 0.007266 | 8.6 | 0.01453 | 15.9 |
| 杂质3 | 0.007890 | 8.0 | 0.01578 | 11.1 |
| 普罗碘铵 | 0.005410 | 7.6 | 0.02164 | 11.4 |
结果表明：钠、三甲胺、杂质4、杂质1、杂质2、杂质3和普罗碘铵的检测限最低浓度为0.0008821μg/ml，定量限最低浓度为0.001838μg/ml，方法较灵敏。
4、线性和范围
线性储备液同第3项下；
线性溶液：分别精密量取线性储备液0.25ml、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml分别置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，分别作为25％、50％、100％、150％、200％限度浓度的线性溶液。
检测：精密量取空白溶液、各限度浓度水平的线性溶液25μl，注入离子色谱仪，结果见表7。
表7线性试验结果
结果表明：钠线性范围为2.5113μg/ml～20.0904μg/ml(25％～200％)；三甲胺线性范围为0.027104μg/ml～0.242951μg/ml(25％～200％)；杂质4的线性范围为0.01278μg/ml～0.1022μg/ml(25％～200％)；杂质1线性范围为0.3862μg/ml～3.0894μg/ml(25％～200％)；杂质2线性范围为0.3633μg/ml～2.9061μg/ml(25％～200％)；杂质3线性范围为0.3945μg/ml～3.1562μg/ml(25％～200％)；普罗碘铵线性范围为0.2705μg/ml～2.1640μg/ml(25％～200％)；各已知杂质及普罗碘铵的相关系数R2均符合法规要求，峰面积与浓度线性关系较好。
5、方法重复性
供试品溶液：取普罗碘铵适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，平行配制6份。
检测：按照本发明的检测方法进行检测，计算有关物质结果，方法重复性结果见表8。
表8方法重复性结果
| 杂质名称 | 重复性-1 | 重复性-2 | 重复性-3 | 重复性-4 | 重复性-5 | 重复性-6 |
| 钠 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 三甲胺 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质4 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质1 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质2 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质3 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
由上述结果可知，本发明测定方法的重复性良好。
6、准确度
对照品储备液同第3项下线性储备液。
对照品溶液：精密量取上述储备液1.0ml，置于100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
准确度-50％溶液：精密称取普罗碘铵约100mg，置100ml量瓶中，加对照品储备液0.5ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得；平行配制3份。
准确度-100％溶液：精密称取普罗碘铵约100mg，置100ml量瓶中，加对照品储备液1.0ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得；平行配制3份。
准确度-150％溶液：精密称取普罗碘铵约100mg，置100ml量瓶中，加对照品储备液1.5ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得；平行配制3份。
测定：取空白溶液、对照品溶液、供试品溶液及准确度溶液进样，记录色谱图，计算各准确度溶液的回收率及RSD值，考察准确度，准确度结果见表9。
表9准确度结果
图3为本发明准确度试验中对照品溶液色谱图；图4为本发明准确度试验中普罗碘铵供试品溶液色谱图；图5为本发明准确度试验中普罗碘铵加标供试品溶液色谱图。结果表明：准确度50％～150％溶液中，各杂质回收率在80.0％～120.0％，RSD均小于10.0％，均符合准确度要求。
7、溶液稳定
供试品溶液同第5项下。
检测：按照本发明的检测方法对供试品溶液分别在0小时，12时，1天，3天，进行检测，计算有关物质结果，供试品溶液稳定性结果见表10。
表10供试品溶液稳定性结果
注：N/A表示不适用。
结果表明：供试品溶液在室温条件下，于不同天测定，不同时间点各已知杂质及未知杂质含量均在定量限0.05％以下，无新杂质产生，室温放置3天稳定。
8、耐用性
改变各种色谱条件来考察供试品溶液与系统适用性溶液，以此评估测定条件有一定的变动时，系统溶液中各杂质分离度和测定结果不受影响的承受程度，测定结果见表11。
表11耐用性试验结果
结果表明：改变试验条件后，系统适应性溶液中各杂质分离度均符合要求，供试品溶液的测定结果未发生改变，表明此方法的耐用性较好。
综上所述，本发明提供了一种同时适用于普罗碘铵有关物质的测定方法，该方法专属性好，各已知杂质峰之间均能达到基线分离；系统适用性良好；该方法的灵敏度极高，各已知杂质的检测限最低能达到0.0008821μg/ml；方法的耐用性、重复性、准确度均较好，为监控普罗碘铵中的有关物质，提供了一种便捷的检测方法，保证了产品质量和患者用药安全。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (9)
1.一种普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，采用阳离子交换色谱柱，以甲烷磺酸为淋洗液进行梯度洗脱，将普罗碘铵及相关杂质进行分离，采用电导检测器对普罗碘铵及相关杂质进行检测；
所述相关杂质为杂质1、杂质2、杂质3和杂质4中的一种或多种；
所述相关杂质的具体结构式如下：
；
所述色谱柱为Dionex IonPacTM CS16色谱柱，保护柱为Dionex IonPacTM CG16；
所述梯度洗脱程序为：
2.根据权利要求1所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，所述色谱柱的长度为250mm，内径为4mm；所述保护柱的长度为50mm，内径为4mm。
3.根据权利要求1所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，所述色谱柱及保护柱的柱温为30~40℃。
4.根据权利要求3所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，所述色谱柱及保护柱的柱温为35℃。
5.根据权利要求1所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，进样体积为10µl~50µl。
6.根据权利要求5所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，所述进样体积为25µl。
7.根据权利要求1所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，在梯度洗脱过程中，淋洗液的流速为0.95ml/min~1.05ml/min。
8.根据权利要求7所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，在梯度洗脱过程中，淋洗液的流速为1.0ml/min。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的普罗碘铵有关物质的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制含氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3、杂质4和普罗碘铵的溶液作为系统适用性溶液；
（2）配制含氯化钠、三甲胺盐酸盐、杂质1、杂质2、杂质3和杂质4的溶液作为对照品溶液；
（3）配制含普罗碘铵的溶液作为供试品溶液；
（4）采用离子色谱法分别对所述系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液进行测定；
其中所述离子色谱法的检测条件为：
仪器：离子色谱仪-电导检测器。
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