CN116500160A - 一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法 - Google Patents

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CN116500160A CN202310452286.6A CN202310452286A CN116500160A CN 116500160 A CN116500160 A CN 116500160A CN 202310452286 A CN202310452286 A CN 202310452286A CN 116500160 A CN116500160 A CN 116500160A
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Abstract

本发明提供了一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法包括以下步骤：提供待测头孢他啶溶液；将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图；根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量。本发明提供的方法操作简单，且可以准确的检测头孢他啶中甲酸和/或乙酸。实施例中通过方法学验证证明了本发明检测方法的专属性、灵敏性、准确性、耐用性，可以有效地检测出头孢他啶产品中是否含有残留的甲酸、乙酸，且可以准确测定其含量，通过本发明方法能够有效地控制头孢他啶产品的质量，提高了药品的用药安全性。

Description

一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法。
背景技术
头孢他啶(ceftriaxone sodium)，属半合成的第三代头孢菌素，具有抗菌活性强、抗菌谱广、对细胞和组织的穿透力强等特点，主要用于对敏感革兰阴性杆菌所致败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等，在当今细菌耐药性明显增长的情况下仍是临床上常用药物，特别是在门诊、急诊注射给药的抗菌治疗中应用最多的药物之一。此外，头孢他啶在WHO基本药物标准清单及《国家基本药物目录(2018年版)》上，是卫生系统所需的最有效的药物。
甲酸、乙酸是头孢他啶合成过程中产生的杂质，有文献报道，两种杂质可刺激鼻和眼，具有一定腐蚀性，能引起结膜炎、眼睑水肿及难以治疗的鼻炎、支气管炎等，可致敏。2020版中国药典四部附录0816残留溶剂测定法中明确需要质控，但药典中采用气相检测方法，操作复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，本发明提供的方法操作简单，且可以准确的检测头孢他啶中甲酸和/或乙酸，从而有效的控制产品质量，提高了药品的用药安全。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，包括以下步骤：
提供待测头孢他啶溶液；
将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图；
根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量；
所述高效液相色谱分析的条件包括：
流动相：包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数为0.65～0.75％，水与甲醇的体积比为(93～98)：5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱程序：0～5min，100％流动相A；5～5.01min，流动相A由100％降低至0％；5.01～15min，流动相A保持0％；15～15.01min，流动相A由0％增加至100％；15.01～20min，流动相A保持100％。
优选地，所述高效液相色谱分析所用检测器为紫外检测器。
优选地，所述高效液相色谱分析的检测波长为208～212nm。
优选地，所述高效液相色谱分析所用色谱柱中填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，所述填充剂的粒度为5μm；所述色谱柱的规格为4.6mm×250mm。
优选地，所述高效液相色谱分析的柱温为25～35℃。
优选地，所述高效液相色谱分析的进样器温度为5～7℃。
优选地，所述高效液相色谱分析的流动相流速为1.0～1.4mL/min。
优选地，所述高效液相色谱分析的进样量为20μL。
优选地，所述待测头孢他啶溶液的配制方法包括：将待测头孢他啶溶解于盐酸中，然后再采用流动相A进行稀释，得到待测头孢他啶溶液。
优选地，所述盐酸的浓度为1mol/L，所述待测头孢他啶溶液中盐酸与流动相A的体积比为(0.045～0.055)：1。
本发明提供了一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，包括以下步骤：提供待测头孢他啶溶液；将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图；根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量；所述高效液相色谱分析的条件包括：流动相：包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数为0.65～0.75％，水与甲醇的体积比为(93～98)：5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱程序：0～5min，100％流动相A；5～5.01min，流动相A由100％降低至0％；5.01～15min，流动相A保持0％；15～15.01min，流动相A由0％增加至100％；15.01～20min，流动相A保持100％。本发明提供的方法操作简单，且可以准确的检测头孢他啶中甲酸和/或乙酸。实施例的结果显示，通过方法学验证证明了本发明检测方法的专属性、灵敏性、准确性、耐用性，可以有效地检测出头孢他啶产品中是否含有残留的甲酸、乙酸，且可以准确测定其含量，通过本发明方法能够有效地控制头孢他啶产品的质量，提高了药品的用药安全性。
附图说明
图1为供试品加标溶液的HPLC色谱图；
图2为空白溶液的典型HPLC色谱图；
图3为甲酸定位溶液的典型HPLC色谱图；
图4为乙酸定位溶液的典型HPLC色谱图；
图5为甲酸、乙酸对照品溶液的典型HPLC色谱图；
图6为供试品溶液的典型HPLC色谱图；
图7为定量限溶液的典型HPLC色谱图；
图8为检测限溶液的典型HPLC色谱图；
图9为甲酸、乙酸方法学-甲酸线性关系图；
图10为甲酸、乙酸方法学-乙酸线性关系图。
具体实施方式
本发明提供了一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，包括以下步骤：
提供待测头孢他啶溶液；
将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图；
根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量；
所述高效液相色谱分析的条件包括：
流动相：包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数为0.65～0.75％，水与甲醇的体积比为(93～98)：5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱程序：0～5min，100％流动相A；5～5.01min，流动相A由100％降低至0％；5.01～15min，流动相A保持0％；15～15.01min，流动相A由0％增加至100％；15.01～20min，流动相A保持100％。
在本发明中，若无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明提供待测头孢他啶溶液。在本发明中，所述待测头孢他啶溶液的配制方法优选包括：将待测头孢他啶溶解于盐酸中，然后再采用流动相A进行稀释，得到待测头孢他啶溶液。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为1mol/L，所述待测头孢他啶溶液中盐酸与流动相A的体积比优选为(0.045～0.055)：1，更优选为0.05：1。在本发明的实施例中，所述待测头孢他啶溶液具体为供试品溶液，本发明对所述供试品溶液的浓度没有特别的限定，可以为本领域常规浓度的溶液，以便于检测为原则，所述供试品溶液中待测头孢他啶的浓度优选为10mg/mL。
得到待测头孢他啶溶液后，本发明将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图。在本发明中，所述高效液相色谱分析的条件包括：流动相：包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数优选为0.65～0.75％，更优选为0.7％，水与甲醇的体积比优选为(93～98)：5，更优选为95：5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱程序：0～5min，100％流动相A；5～5.01min，流动相A由100％降低至0％；5.01～15min，流动相A保持0％；15～15.01min，流动相A由0％增加至100％；15.01～20min，流动相A保持100％。
在本发明中，所述高效液相色谱分析的条件优选还包括：所用检测器优选为紫外检测器，检测波长优选为208～212nm，更优选为210nm；所用色谱柱中填充剂优选为十八烷基硅烷键合硅胶，所述填充剂的粒度优选为5μm，所述色谱柱的规格优选为4.6mm×250mm；柱温优选为25～35℃，更优选为30℃；进样器温度优选为5～7℃，更优选为6℃；流动相流速优选为1.0～1.4mL/min，更优选为1.2mL/min；进样量优选为20μL。
得到待测头孢他啶的色谱图后，本发明根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量。本发明具体采用外标法检测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量。在本发明中，所述甲酸和/或乙酸的标准曲线优选为标准溶液的浓度与标准溶液色谱峰面积的线性回归方程，具体的，所述甲酸的标准曲线以标准溶液中甲酸对应的色谱峰面积为纵坐标，以甲酸浓度为横坐标；相应的，所述乙酸的标准曲线具体为以标准溶液中乙酸对应的色谱峰面积为纵坐标，以乙酸浓度为横坐标。在本发明中，所述标准溶液的溶剂优选为流动相A；在本发明的实施例中，所述标准溶液中甲酸与乙酸的浓度优选独立为0.05mg/mL、0.25mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.75mg/mL。为了更加准确测定待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸残留含量，本发明优选还配制甲酸对照品溶液和乙酸对照品溶液，所述甲酸对照品溶液和乙酸对照品溶液的溶剂优选为流动相A；本发明对所述甲酸对照品溶液和乙酸对照品溶液的浓度没有特别的限定，可以为本领域常规的浓度，以便于检测为原则，所述甲酸对照品溶液和乙酸对照品溶液的浓度优选为0.05mg/mL。本发明根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，可以得到待测头孢他啶溶液中甲酸和/或乙酸的含量，进而可以得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下是实施例中所采用的材料、试剂、仪器与HPLC色谱条件：
1.仪器与HPLC色谱条件
Thermo Ultimate 3000高效液相色谱仪(四元泵、脱气单元、二极管阵列检测器、柱温箱、自动进样器、系统监测器、Chromeleon7工作站)(美国Thermo Fisher公司)；XSR205DU/A型十万分之一天平(美国METTLER TOLEDO公司)；AB265-S型十万分之一分析天平(美国METTLERTOLEDO公司)。
色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(AgilentZORBAX SB-AqC18，4.6mm×250mm，5μm)；流动相包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数为0.7％，水与甲醇的体积比为95:5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱，具体梯度洗脱程序如表1所示，共运行20min；流速为1.2mL/min；柱温为30℃；检测波长为210nm。
表1梯度洗脱程序
时间/min 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 100 0
5.01 0 100
15 0 100
15.01 100 0
20 100 0
2.材料
甲酸(来源：天津市大茂化学试剂厂，批号：20210504)；乙酸(来源：西陇科学股份有限公司，批号：B201124)；盐酸(来源：天津市科密欧化学试剂有限公司，批号：20210915)；磷酸(来源：上海麦克林生化科技有限公司，批号：C11206512)；头孢他啶(来源：山东鲁抗医药股份有限公司，批号：2111005、2111006、2111007)；甲醇(来源：赛默飞世尔科技(中国)有限公司，批号：211781)；纯化水(来源：屈臣氏集团有限公司，批号：20211119)。
实施例1
1.头孢他啶中甲酸、乙酸的检测
甲酸定位溶液配制：精密称取甲酸对照品适量，加溶剂(具体为流动相A)使其溶解并定量稀释制成每1mL中约含甲酸0.5mg的溶液，作为甲酸定位溶液。
乙酸定位溶液配制：精密称取乙酸对照品适量，加溶剂(具体为流动相A)使其溶解并定量稀释制成每1mL中约含乙酸0.5mg的溶液，作为乙酸定位溶液。
对照品溶液配制：精密称取甲酸、乙酸对照品适量，加溶剂(具体为流动相A)使其溶解并定量稀释制成每1mL中约含甲酸0.05mg、乙酸0.05mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液配制：取供试品适量，精密称定，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，加溶剂(具体为流动相A)定量稀释制成每1mL中约含头孢他啶10mg的溶液，作为供试品溶液。
分别精密量取上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录峰面积，以外标法测量头孢他啶中甲酸、乙酸的含量，结果见表2。
表2头孢他啶中甲酸、乙酸含量测定结果
批号 甲酸含量(wt％) 乙酸含量(wt％)
2111005 0.01 未检出
2111006 0.01 未检出
2111007 0.01 未检出
2.方法学验证
2.1专属性
分别精密量取空白溶液(流动相A)、甲酸定位溶液、乙酸定位溶液、对照品溶液、供试品溶液以及“准确度”项下加标供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表3，典型图谱见图1～图6。由图1～图6可以看出，空白溶剂不干扰样品测定，且供试品溶液中，甲酸、乙酸相邻峰之间分离度均符合规定。
表3甲酸、乙酸方法学—专属性结果
3.2定量限、检测限
检测限(LOD)和定量限(LOQ)根据信噪比法来确定，具体是采用已知浓度的甲酸、乙酸对照品储备液稀释，S/N≈10时的浓度作为定量限浓度，S/N≈3时的浓度作为检测限浓度。
照上述色谱条件，精密量取各定量限溶液和检测限溶液(按本领域常规方法配制)20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表4和表5，典型图谱见图5～图6。由表4和表5可以看出，定量限溶液中甲酸、乙酸的信噪比均大于10，检测限溶液甲酸、乙酸的信噪比约等于3，定量限精密度样品甲酸、乙酸峰面积计算RSD分别为1.8％、3.8％，均小于10％。甲酸定量限浓度相当于样品浓度的百分比(％)为0.02％(20ppm)，乙酸定量限浓度相当于样品浓度的百分比(％)为0.04％(40ppm)，甲酸检测限浓度相当于样品浓度的百分比(％)为0.002％(2ppm)，乙酸检测限浓度相当于样品浓度的百分比(％)为0.004％(4ppm)，这说明本方法灵敏度较高。
表4甲酸、乙酸方法学—定量限结果
表5甲酸、乙酸方法学—检测限结果
3.3线性与范围
在10～150％限度浓度范围内取6个点(0.05mg/mL、0.25mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.75mg/mL)进行研究。精密量取系列线性溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。以浓度为横坐标(X)，峰面积为纵坐标(Y)，进行线性回归分析。结果见表6，线性关系图见图9～图10。由表6可以看出，甲酸在0.0479～0.7181mg/mL浓度范围内，线性方程为y＝1.6043x+0.0094，r＝0.9995＞0.99，乙酸在0.0496～0.7437mg/mL浓度范围内，线性方程为y＝0.9301x+0.0085，r＝0.9973＞0.99。
表6甲酸、乙酸方法学—线性与范围结果
3.4精密度
3.4.1进样精密度
取“专属性”项下对照品溶液连续进样6次，记录保留时间与峰面积，并计算RSD。结果见表7。由表7可以看出，连续测定6次保留时间RSD≤1.0％、峰面积RSD≤2.0％，均符合规定，本方法进样精密度良好。
表7甲酸、乙酸方法学—进样精密度结果
3.4.2重复性
加标供试品溶液的制备：取供试品适量，精密称定，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，再加对照品溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢他啶10mg的溶液，作为加标供试品溶液。(平行配制6份)。精密量取上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表8。由表8可以看出，6份样品中甲酸、乙酸含量测定结果RSD≤10.0％，说明本方法重复性良好。
表8甲酸、乙酸方法学—重复性结果
3.4.3中间精密度
加标供试品溶液的制备：取供试品适量，精密称定，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，再加对照品溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含头孢他啶10mg的溶液，作为加标供试品溶液。(平行配制6份)。精密量取上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表9。由表9可以看出，12份样品中甲酸、乙酸含量测定结果RSD≤10.0％，说明本方法中间精密度良好。
表9甲酸、乙酸方法学—中间精密度结果
3.5准确度
选取80％、100％和120％共3种不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。
对照储备液配制：分别取甲酸、乙酸适量，精密称定，加溶剂(具体为流动相A)溶解并定量稀释制成每1mL约含甲酸0.5mg、乙酸0.5mg的溶液，作为对照储备液。
80％准确度试验溶液：取供试品100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，加对照储备液0.08mL，再加溶剂(具体为流动相A)稀释定容至刻度，作为80％准确度试验溶液(平行配制3份)。
100％准确度试验溶液：取供试品100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，加对照储备液0.1mL，再加溶剂(具体为流动相A)稀释定容至刻度，作为100％准确度试验溶液(平行配制3份)。
120％准确度试验溶液：取供试品100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，加0.5mL浓度为1mol/L的盐酸溶解，加对照储备液0.12mL，再加溶剂(具体为流动相A)稀释定容至刻度，作为120％准确度试验溶液(平行配制3份)。
精密量取上述溶液20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表10和表11。由表10和表11可以看出，甲酸、乙酸三个浓度回收率在80.0～120.0％之间，平均回收率分别为109.7％、97.2％，RSD分别为4.3％、2.0％，说明本方法准确度良好。
表10甲酸方法学——准确度结果
表11乙酸方法学——准确度结果
3.6耐用性
耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。色谱条件变动参数见表12。精密量取对照品溶液、加标供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表13。由表13可以看出，通过改变柱温、波长、流速，加标供试品溶液分离度均符合要求，表明参数的微小变化对甲酸、乙酸的检测、加标供试品溶液中甲酸、乙酸及其相邻峰的分离度无影响。表明本方法在设定的范围内具有良好的耐用性。
表12甲酸、乙酸方法学-耐用性色谱条件变动参数
色谱参数 规定值 变动范围
柱温 30℃ 25℃和35℃
流速 1.2mL/min 1.0mL/min和1.4mL/min
波长 210nm 208nm和212nm
表13甲酸、乙酸方法学-耐用性结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种测定头孢他啶中甲酸和/或乙酸含量的方法，包括以下步骤：
提供待测头孢他啶溶液；
将所述待测头孢他啶溶液进行高效液相色谱分析，得到待测头孢他啶的色谱图；
根据甲酸和/或乙酸的标准曲线与所述待测头孢他啶的色谱图，得到待测头孢他啶中甲酸和/或乙酸的含量；
所述高效液相色谱分析的条件包括：
流动相：包括流动相A和流动相B，所述流动相A为磷酸-甲醇-水溶液，所述流动相A中磷酸的体积分数为0.65～0.75％，水与甲醇的体积比为(93～98)：5，所述流动相B为甲醇；梯度洗脱程序：0～5min，100％流动相A；5～5.01min，流动相A由100％降低至0％；5.01～15min，流动相A保持0％；15～15.01min，流动相A由0％增加至100％；15.01～20min，流动相A保持100％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析所用检测器为紫外检测器。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的检测波长为208～212nm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析所用色谱柱中填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，所述填充剂的粒度为5μm；所述色谱柱的规格为4.6mm×250mm。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的柱温为25～35℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的进样器温度为5～7℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的流动相流速为1.0～1.4mL/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱分析的进样量为20μL。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待测头孢他啶溶液的配制方法包括：将待测头孢他啶溶解于盐酸中，然后再采用流动相A进行稀释，得到待测头孢他啶溶液。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为1mol/L，所述待测头孢他啶溶液中盐酸与流动相A的体积比为(0.045～0.055)：1。
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