CN105859615A - 一种地喹氯铵新的制备方法和新中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备地喹氯铵新的中间体和地喹氯铵的一种新的制备方法。以1,10‑癸二醇和对硝基苯磺酰氯为起始原料，制得新的中间体I，再与4‑氨基喹哪啶缩合，用混合溶剂重结晶制得地喹氯铵精制品。本发明的制备方法具有以优异的收率及环境友好提供地喹氯铵的效果。

Description

一种地喹氯铵新的制备方法和新中间体
技术领域
本发明属于化学制药合成领域，更具体地说涉及一种广谱抗菌药地喹氯铵新的制备方法和该制备方法使用的新的中间体。
背景技术
地喹氯铵(克菌定)，化学名为癸烷-1,10-双(4-氨基喹哪啶氯代)盐，结构式如下：
其CAS号为522-51-0，分子式为C30H40Cl2N4，熔点为300～308℃。本品为乳白色粉末；微溶于水，略溶于沸水；遇光易变质。本品为季铵类阳离子表面活性剂，作为局部抗微生物的老药疗效确切，对很多细菌和真菌都有杀灭作用，包括革兰阳性菌和阴性菌、白色念珠菌及毛发癣菌、奋森螺旋体等。不受血清影响，对组织无刺激性。本品为一种阳离子表面活性剂，能吸附于细菌的细胞壁上，改变其通透性，使菌体内的酶、辅酶和代谢中间产物外漏，妨碍了细菌的呼吸和糖酵解过程，并使菌体蛋白变性，从而发挥杀菌作用。本品的药理作用特点是杀菌范围广、作用快、效力强，几乎无毒性和刺激性，而且其杀菌性能不会因血清等有机物的存在而降低。
现阶段，地喹氯铵的制备方法有：
(1)美国专利US2791582，以4-氨基喹哪啶和1,10-二碘癸烷为起始原料制备地喹碘铵，然后加入硝酸银溶液制备地喹硝酸铵，再用饱和氯化钠溶液制备地喹氯铵。该方法步骤较多，操作繁琐，其中1,10-二碘癸烷市场上很难得到，依靠进口，价格昂贵，另外，硝酸银不仅价格昂贵，制得的中间体地喹碘铵及地喹硝酸铵不稳定，同 时收率极低，我们实际操作，仅仅1.6％。
(2)文献中国药师，2000，3(2)：73～74及河北化工，2000，4(2)：24～25，以苯胺起始原料，和乙酰乙酸乙酯在苯中反应制成苯胺巴豆酸乙酯，再环合制成4-羟基喹哪啶，再酰化成4-氨基喹哪啶，最后和1,10-二碘癸烷在硝基苯中反应制得中间体地喹碘铵，再通入盐酸气体置换成地喹氯铵。其中1,10-二碘癸烷通过采用1,10-癸二醇先和二氯亚砜氯化，再於丙酮中通过碘化钠置换制得。该工艺步骤太繁琐，收率极低，尤其将中间体地喹碘铵通入盐酸气体置换成地喹氯铵，这步收率仅仅7％，同时采用了毒性较大的硝基苯做溶剂，不适合工业化生产。
(3)中国专利CN103387537，以4-氨基喹哪啶和1,10-二碘癸烷为起始原料制备地喹碘铵，再於甲醇溶剂中，通入氯化氢气体制得地喹氯铵。该工艺仅仅是改变硝基苯的替代溶剂，使得工艺毒性降低，但我们以此方法进行反复多次试验，收率极低，产品纯度低，杂质较多，通过多次精制也很难制得符合临床药用的地喹氯铵。
在总结了以上所有工艺优缺点，我们在车间反复多次摸索试验的工艺如下：
步骤1:硝基苯；155±5℃,7～9h.
步骤2:纯化水；85±5℃,2h；50±5℃,2h.
步骤3:纯化水；85±5℃；65±5℃,2h.
虽然该工艺制得的产品，符合临床药用要求，但收率还是极低，仅仅5.4％，同时环境不友好，硝基苯无法代替，不能工业化生产。
然而，因为目前已知的用于地喹氯铵的制备方法展现出低收率、低纯度及环境污染大，因此，对于开发用于制备地喹氯铵的备选方法存在持续的迫切的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种步骤少，工艺简单，收率高，成本低，更加环保的适合工业化大生产的地喹氯铵的新制备方法。
本发明人通过查阅大量合成文献和反复试验研究，探索出最佳反应温度、反应时间、反应溶剂，反应条件的地喹氯铵的合成路线，由此完成了本发明。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种地喹氯铵新的制备方法，包含以下步骤：
a、1,10-癸二醇、有机溶剂、有机强碱及对硝基苯磺酰氯依次加入反应釜中，搅拌，过滤，浓缩，有机溶剂打浆，即得中间体I；
b、中间体I、有机溶剂及4-氨基喹哪啶加入反应釜中，升温搅拌，反应完毕，倒入冰水中，用浓盐酸调节pH至1～2，过滤，滤液用冷水洗涤即得地喹氯铵粗品；
c、地喹氯铵粗品，用混合溶剂重结晶，即得地喹氯铵精制品。
上述新的制备方法其中间体I是全新的中间体，无文献报道，在本品的制备过程中起着至关重要的作用。
在以上的反应步骤中，步骤a中反应有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的一种，优选1,4-二氧六环；打浆的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种，优选正己烷；反应温度选自0～70℃，优选15～25℃；有机强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、三甲基硅醇钾，优选三甲基硅醇钾。步骤b中反应有机溶剂选自甲基异丁酮、甘油缩甲醛，优选甘油缩甲醛；反应温度选自30～120℃，优选60～70℃。步骤c中的混合溶剂选自甲酸及异丙醇，其体积比为选自1:5～1:10，优选1:8。
本发明与现有技术相比，有显著的优点：
(1)去除了现有技术均采用中间体1,10-二碘癸烷的制备方法，因为该制备方法，终产品的含碘杂质很难去除，收率极低，采用了新的离去能力更强的新中间体，同时后处理极其简单；
(2)路线最短，仅两步反应；
(3)原材料易得，4-氨基喹哪啶、1,10-癸二醇及其他试剂均有产业化的市售品；
(4)避免了毒性溶剂硝基苯的使用，环境友好；
(5)原材料成本低，大大降低了地喹氯铵的生产成本
(6)步骤简单、绿色反应、原子经济性、对环境几乎无污染、产品纯度极高，几乎无杂质。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1：
1、癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(中间体I)的制备
在500ml干燥四口瓶中，加入1,4-二氧六环300ml及1,10-癸二醇(35g，0.2mol)，搅拌，在15～25℃下，加入三甲基硅醇钾(31g，0.24mol)，搅拌20min，分批加入对 硝基苯磺酰氯(91g，0.41mol)，加入完毕，保持此温度搅拌反应3h，硅藻土过滤，滤液浓缩至干，残余物加入正己烷400ml，0～5℃下搅拌1h，过滤，固体用适量正己烷洗涤，50～60℃真空干燥4h，得癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(中间体I)94g，收率86.3％，直接用于下一步反应。
2、地喹氯铵粗品的制备
在500ml干燥四口瓶中，依次加入4-氨基喹哪啶(57g，0.36mol)、癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(90g，0.165mol)及甘油缩甲醛350ml，升温至60～70℃搅拌反应9h，冷却至室温，倒入500ml的冰水中，用浓盐酸调节pH至1～2，搅拌1h，静置20min，过滤，固体用冷水洗涤，80～90℃真空干燥6h，得地喹氯铵粗品70.8g，收率81.4％。
3、地喹氯铵精制品的制备
地喹氯铵粗品65g，甲酸130ml，加热至45～50℃，搅拌至全溶，加入针用活性炭0.5g，搅拌30min，过滤脱碳，滤液在40～45℃下加入异丙醇1040ml，搅拌下冷却至0～5℃，继续搅拌30min，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，80～90℃真空干燥5h，得地喹氯铵精制品57，收率87.7％。HPLC含量99.2％，[HPLC归一化法：色谱柱岛津C18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相己烷磺酸钠溶液(2g己烷磺酸钠溶解於300ml水，用冰醋酸调至pH 4.0)-甲醇(700ml)；检测波长240nm；柱温30℃；流速1.5ml/min]。
实施例2：
1、癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(中间体I)的制备
在10L干燥反应釜中，加入1,4-二氧六环6000ml及1,10-癸二醇(700g，4mol)，搅拌，在15～25℃下，加入三甲基硅醇钾(620g，4.8mol)，搅拌30min，分批加入对硝基苯磺酰氯(1820g，8.2mol)，加入完毕，保持此温度搅拌反应4h，硅藻土过滤，滤液浓缩至干，残余物加入正己烷4000ml，0～5℃下搅拌2h，过滤，固体用适量正己烷洗涤，50～60℃真空干燥7h，得癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(中间体I)1921g，收率87.6％，直接用于下一步反应。
2、地喹氯铵粗品的制备
在10L干燥反应釜中，依次加入4-氨基喹哪啶(1140g，7.2mol)、癸烷-1,10-双-(4-硝基苯磺酸)酯(1800g，3.3mol)及甘油缩甲醛7000ml，升温至60～70℃搅拌反应9h，冷却至室温，倒入10L的冰水中，用浓盐酸调节pH至1～2，搅拌1h，静置20min，过滤，固体用冷水洗涤，80～90℃真空干燥8h，得地喹氯铵粗品1478g，收率82.6％。
3、地喹氯铵精制品的制备
地喹氯铵粗品1400g，甲酸2800ml，加热至45～50℃，搅拌至全溶，加入针用活性炭10g，搅拌30min，过滤脱碳，滤液在40～45℃下加入异丙醇22.4L，搅拌下冷却至0～5℃，继续搅拌30min，过滤，固体用适量异丙醇洗涤，80～90℃真空干燥10h，得地喹氯铵精制品1233，收率88.1％。HPLC含量99.3％。
对比实施例1(我们工厂以前的生产工艺)：
1、地喹碘铵的制备
向反应釜中加入硝基苯15kg，4-氨基喹哪啶0.59kg，1,10-二碘癸烷0.99kg，升温至155±5℃，从反应6h时开始，每隔30分钟取样HPLC检测，当地喹碘铵含量超过50％时，停止反应，将反应液冷却至35±5℃，收集抽滤。将上一步滤饼放入35±5℃的丙酮溶液(由丙酮7.1kg和纯化水5.30kg混合制备)中搅拌20分钟，抽滤，收集滤饼。得地喹碘铵约1.12kg(湿重)。
2、地喹氯铵粗品的制备
向反应釜中加入地喹碘铵1.12kg(湿重)，甲酸42.4kg，升温至85±5℃溶解。加入纯化水5.6kg(预热至85±5℃)，活性炭0.3kg，保温搅拌2h，抽滤，向滤液中加入纯化水43.20kg(预热至85±5℃)，活性炭0.24kg，恒温搅拌2h，抽滤，收集滤液。将滤液升温至50±5℃，加入纯化水72.00kg(预热至50±5℃)，浓盐酸4.88kg，保温2h后，冷却至30±5℃，保温2h，抽滤，收集滤饼。将湿品于70±5℃条件下鼓风干燥4h，得地喹氯铵粗品约0.32Kg。
3、地喹氯铵精制品的制备
向反应釜中加入地喹氯铵粗品0.32kg，甲酸9.52kg，升温至85±5℃溶解。脱色：加入纯化水15.60kg(预热至85±5℃)，加入活性炭0.08kg，85±5℃脱色40min，趁热抽滤，滤液再次加入0.08Kg活性炭升温至85±5℃脱色40min，抽滤。收集滤液。将第 二次滤液升温至65±5℃，加入盐酸溶液(由纯化水23.4kg，浓盐酸1.58kg制备，并预热至65±5℃),保温反应2h。冷却至30±5℃，保温2h，抽滤，收集滤饼。滤饼用30±5℃盐酸溶液(由纯化水2啊、3.4kg，盐酸1.55kg制备)洗涤，得地喹氯铵湿品。将湿品于70±5℃条件下鼓风干燥4h，得地喹氯铵成品约40g。HPLC含量98.1％，[HPLC归一化法：色谱柱岛津C18柱(4.6mm×250mm，5m)；流动相己烷磺酸钠溶液(2g己烷磺酸钠溶解於300ml水，用冰醋酸调至pH 4.0)-甲醇(700ml)；检测波长240nm；柱温30℃；流速1.5ml/min]。
从对比实施例的结果可以看出，收率极低，纯度较低，硝基苯用量很大，毒性大，经反复研究不能用其它溶剂替代，同时产生大量的废酸水。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种地喹氯铵新的制备方法，它包含以下步骤：
a、1,10-癸二醇、有机溶剂、有机强碱及对硝基苯磺酰氯依次加入反应釜中，搅拌，过滤，浓缩，有机溶剂打浆，即得中间体I；
b、把中间体I、有机溶剂及4-氨基喹哪啶加入反应釜中，升温搅拌，反应完毕，倒入冰水中，用浓盐酸调节pH至1～2，过滤，滤液用冷水洗涤即得地喹氯铵粗品；
c、把地喹氯铵粗品，用混合溶剂重结晶，即得地喹氯铵精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：中间体I是全新的中间体。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中反应有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的一种，打浆的有机溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中反应有机溶剂选自1,4-二氧六环，打浆的有机溶剂选自正己烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中反应温度选自0～70℃，优选15～25℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中有机强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、三甲基硅醇钾，优选三甲基硅醇钾。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中反应有机溶剂选自甲基异丁酮、甘油缩甲醛，优选甘油缩甲醛。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b的反应温度选自30～120℃，优选60～70℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中的混合溶剂选自甲酸及异丙醇。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中的混合溶剂甲酸、异丙醇体积比为1:5～1:10，优选1:8。
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