CN107955053B - 一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，包括以下步骤：(1)取质子胺与碱金属反应制备还原试剂；(2)取18‑甲基‑3‑甲氧基‑1，3，5(10)，8‑雌甾四烯‑17β‑醇的有机溶液在0℃以下与还原试剂反应，经淬灭、过滤、洗涤和抽干后，得湿品；(3)取上述湿品加入乙醇中，经回流、搅拌打浆、降温后，在‑20～10℃下冷却4～24小时，再经抽滤、淋洗、抽干。20～60℃下烘干至恒重，得到左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物。本发明采用由质子胺所形成还原试剂对18‑甲基‑3‑甲氧基‑1，3，5(10)，8‑雌甾四烯‑17β‑醇进行伯奇还原，在提高反应温度、降低反应难度的同时有效提高了该反应的收率及产物纯度，减少反应过程中对环境造成的污染。
Description
技术领域
本发明涉及左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备，具体涉及伯奇还原反应，通过质子胺对左炔诺孕酮中间体乙基氢化物进行还原，形成左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的一种制备方法。
背景技术
左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物是合成左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮、诺孕酯以及乙基诺龙等孕激素的关键中间体。现有左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的合成主要以18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇，即左炔诺孕酮中间体乙基氢化物为原料，经过伯奇还原制备为上述乙基锂氨物，该方法需要使碱金属及液氨，存在反应剧烈，条件难以控制的缺点，导致产品质量波动大、收率低，最终造成生产成本偏高。同时该反应的危险性过高，原料液氨挥发性强，易对生态环境产生严重破坏。
左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物作为合成多种孕激素的关键中间体，其质量以及成本直接影响后续产品的质量以及成本，因此，开发一种稳定的左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物制备新方法尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，以解决现有技术中在左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物合成技术上的缺陷，提高中间体乙基锂氨物的质量以及收率，并减少生产过程对环境造成的污染。
本发明提供了一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，主要包括以下步骤及重量份原料：
步骤(1)：取20～40份质子胺降温至-20～10℃，将0.5～2份碱金属在15～30分钟内缓慢加入溶液中；加完后将体系升温至50～100℃，并恒温搅拌0.5～4小时，形成还原试剂；
步骤(2)：取0.5～2份18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇于30～60 份有机溶剂中搅拌溶解，并降温至-20～0℃，在20～60分钟内将18-甲基-3-甲氧基-1，3，5 (10)，8-雌甾四烯-17β-醇溶液缓慢滴加入步骤(1)的还原试剂中，并控制体系温度在-20～0℃；滴加完毕后，反应体系保温反应1～4小时，在-10～0℃下向反应体系中滴加10～30 份质子溶剂；滴加完毕后，搅拌15～60分钟；加100～200份水，搅拌5～30分钟，滴加150～300 份质子酸溶液，控制体系温度在20～60℃，保持20～60分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿品；
步骤(3)：取上述湿品加入5～15份乙醇中，升温至回流，并搅拌打浆0.5～4小时；降温至室温后，在-20～10℃下冷却4～24小时；抽滤，滤饼以0.5～3份乙醇淋洗一次，抽干。20～60℃下烘干至恒重，得到左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物；
所述左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的结构式如下：
进一步地，所述胺基碱金属化合物的制备方法如下：
进一步地，所述步骤(1)中还原试剂的制备反应温度为60～70℃。
进一步地，所述步骤(1)中质子胺选自苯胺、3-氯苯胺、二甲酰胺中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(1)中碱金属选自锂、钠、钾中的一种。
更进一步地，所述步骤(1)中碱金属为金属锂。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(2)中质子溶剂为甲醇、乙醇。
进一步地，所述步骤(2)中质子酸溶液为30％的醋酸水溶液。
进一步地，所述步骤(3)中冷却温度为-5～0℃。
进一步地，所述步骤(3)中乙醇为工业乙醇。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明利用质子胺替代液氨形成还原试剂，通过提高反应温度来降低生产难度，同时也提高伯奇还原反应的还原能力，进而提高反应的选择性以及转化率，达到提高产品质量以及收率的效果；
2.本发明通过采用质子胺替代液氨形成还原试剂，降低反应过程对低温的要求，在生产过程中无需深冷设备即可达到较高产率，有效减少生产能耗；
3.本发明的反应条件温和，便于生产控制，降低了劳动强度，避免了使反应活性较强的液氨制备还原试剂，通过利用由沸点更高的质子胺来形成还原试剂，减少生产过程中的物料挥发，提高生产安全性。
具体实施实例
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例以及对照例中所使用的物料配比、百分比均为重量单位，所使用的原辅料均为工业级产品。
实施例1
(1)还原试剂制备
取30ml苯胺于250ml四口烧瓶中，并将苯胺降温至-5℃，在20分钟内分5次加入5g金属钠，并控制反应体系温度在-10～0℃。将反应液缓慢升温至60～70℃，反应液逐渐变蓝，恒温搅拌1小时。
(2)还原反应
取5g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)、50ml四氢呋喃于单口烧瓶中，并搅拌溶解。将溶液降温至-10～0℃，并将乙基氢化物/四氢呋喃溶液在30分钟内缓慢滴加入到苯胺基钠溶液中。保温反应1.5小时后，将反应体系温度降至0℃，并在30分种内恒温滴加甲醇25ml。控制物料在0～10℃下保温搅拌反应30分钟。将反应液转移至500ml反应瓶中，加水150ml，并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液 200ml，控制反应体系温度在30～40℃，保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重5.1g。
取上述湿品及10ml乙醇加入到100ml单口烧瓶中，升温回流，并搅拌1小时。降温至室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。使用2ml工业乙醇洗涤滤饼，并抽干，将滤饼置于热风循环烘箱中，在40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重4.3g，收率为86％， HPLC纯度为97.8％，熔点为：160～163℃。
实施例2
(1)还原试剂制备
取70ml 3-氯苯胺于500ml四口烧瓶中，并将3-氯苯胺降温至-5℃，在25分钟内分5次加入10g金属钠，并控制反应体系温度在-10～0℃。将反应液缓慢升温至60～70℃，反应液逐渐变蓝，恒温搅拌1小时10分钟。
(2)还原反应
取10g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)、100ml四氢呋喃于单口烧瓶中，并搅拌溶解。将溶液降温至0℃以下，并将乙基氢化物/四氢呋喃溶液在50分钟内缓慢滴加入到3-氯苯胺基钠溶液中。保温反应1.5小时后，将反应体系温度降至-20～0℃，并在30分种内恒温滴加甲醇50ml。控制物料在0～10℃下保温搅拌反应30分钟。将反应液转移至1000ml反应瓶中，加水300ml，并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液400ml，控制反应体系温度在30～40℃，保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重10.3g。
取上述湿品及20ml乙醇加入到100ml单口烧瓶中，升温回流，并搅拌1小时。降温至室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。使用4ml工业乙醇洗涤滤饼，并抽干，将滤饼置于热风循环烘箱中，在40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重8.5g，收率为85％， HPLC纯度为97.0％，熔点为：159～161℃。
实施例3
(1)还原试剂制备
取30ml苯胺于250ml四口烧瓶中，并将苯胺降温至0℃，在15分钟内分5次加入3.5g金属锂，并控制反应体系温度在-10～0℃。将反应液缓慢升温至70℃，反应液逐渐变蓝，控制物料在70～80℃下恒温搅拌1.5小时。
(2)还原反应
取5g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)、50ml四氢呋喃于单口烧瓶中，并搅拌溶解。将溶液降温至-20～0℃，并将乙基氢化物/四氢呋喃溶液在30分钟内缓慢滴加入到苯胺基钠溶液中。保温反应1.5小时后，将反应体系温度降至0℃，并在30分种内恒温滴加甲醇25ml。控制物料在0～10℃下保温搅拌反应30分钟。将反应液转移至500ml反应瓶中，加水140ml，并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液 250ml，控制反应体系温度在30～40℃，保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重5.2g。
取上述湿品及10ml乙醇加入到100ml单口烧瓶中，升温回流，并搅拌1小时。降温至室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。使用2ml工业乙醇洗涤滤饼，并抽干，将滤饼置于热风循环烘箱中，在40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重4.15g，收率为84％， HPLC纯度为97.5％，熔点为：159～161℃。
对照例1
向冷却至-45℃500ml三颈瓶中，蒸入液氨115ml。将3.5g的金属锂剪成小块，缓慢加入液氨中，15分钟加完，反应液逐渐变蓝，温度为-40℃。加完锂后，搅拌1小时，形成氨基锂溶液。
取5g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)溶于50ml四氢呋喃中。控制乙基氢化物/四氢呋喃温度降至-30℃以下，约25分钟内滴加入氨基锂溶液中，保温反应约1.5小时。
控制物料温度处于-30℃以下，将31.5ml的无水乙醇滴加入反应液中，反应激烈，产生大量泡沫。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，体系升温到3℃来除去氨，并用真空抽掉剩余的氨。升温至40℃，反应液逐渐变稠，加水150ml并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液200ml，在30～40℃下保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重4.8g。将4.8g样品加入100ml烧瓶中，加入工业乙醇10ml，煮沸后，搅拌均匀。放置室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。滤饼以2ml工业乙醇淋洗一次，抽干，得乙基锂氨物湿重4.3g。40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重4.0g，收率为80％，HPLC纯度为 95.3％，熔点为156～158℃。
对照例2
向冷却至-45℃1000ml三颈瓶中，蒸入液氨230ml。将7g的金属锂剪成小块，缓慢加入液氨中，15分钟加完，反应液逐渐变蓝，温度为-40℃。加完锂后，搅拌1小时，形成氨基锂溶液。
取10g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)溶于50ml 四氢呋喃中。控制乙基氢化物/四氢呋喃温度降至-30℃以下，约35分钟内滴加入氨基锂溶液中，保温反应约1.5小时。
控制物料温度处于-30℃以下，将63ml的无水乙醇滴加入反应液中，反应激烈，产生大量泡沫。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，体系升温到3℃来除去氨，并用真空抽掉剩余的氨。升温至40℃，反应液逐渐变稠，加水300ml并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液400ml，在30～40℃下保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重9.2g。将9.2g样品加入100ml烧瓶中，加入工业乙醇20ml，煮沸后，搅拌均匀。放置室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。滤饼以4ml工业乙醇淋洗一次，抽干，得乙基锂氨物湿重8.2g。40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重7.9g，收率为79％，HPLC纯度为 95.3％，熔点为157～160℃。
对照例3
向冷却至-45℃1000ml三颈瓶中，蒸入液氨260ml。将8g的金属锂剪成小块，缓慢加入液氨中，15分钟加完，反应液逐渐变蓝，温度为-40℃。加完锂后，搅拌1小时，形成氨基锂溶液。
取12g 18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇(乙基氢化物)溶于50ml 四氢呋喃中。控制乙基氢化物/四氢呋喃温度降至-30℃以下，约40分钟内滴加入氨基锂溶液中，保温反应约1.5小时。
控制物料温度处于-30℃以下，将70ml的无水乙醇滴加入反应液中，反应激烈，产生大量泡沫。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，体系升温到3℃来除去氨，并用真空抽掉剩余的氨。升温至40℃，反应液逐渐变稠，加水300ml并搅拌10分钟，滴加30％的醋酸溶液430ml，在30～40℃下保持30分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿重11.2g。将11.2g样品加入115ml烧瓶中，加入工业乙醇30ml，煮沸后，搅拌均匀。放置室温后，在-5～0℃下冷却16小时，抽滤。滤饼以4ml工业乙醇淋洗一次，抽干，得乙基锂氨物湿重11.3g。40℃条件下烘干至恒重，得乙基锂氨物干重9.6g，收率为79％，HPLC纯度为 96.4％，熔点为158～161℃。
表1.实施例1～3和对照例1～3的产品信息对照表
| 名称 | 收率(％) | HPLC纯度(％) | 熔点(℃) | 熔程(℃) |
| 实施例1 | 86％ | 97.8％ | 159～161 | 2 |
| 实施例2 | 85％ | 97.0％ | 159～161 | 2 |
| 实施例3 | 84％ | 97.5％ | 159～161 | 2 |
| 对照例1 | 80％ | 95.3％ | 156～158 | 2 |
| 对照例2 | 79％ | 95.3％ | 157～160 | 3 |
| 对照例3 | 79％ | 96.4％ | 158～161 | 3 |
如表1中所示，使用质子胺的实施例1～3相比于使用液氨的对照例1～3，在收率上提高了4～5个百分点，在HPLC纯度上提高了2个百分点左右。实施例1～3的反应条件略有不同，但产物熔点及熔程相同，收率及HPLC结果相近，说明利用本发明制备方法具有较好的平行及可再现性。相比之下，对照例1～3各个产物之间的熔点及熔程差异明显，平行性及可再现性较差。
此外，本发明实施例1～3还原试剂的制备是-10～0℃加入碱金属，并升温至60～80℃引发反应，具有反应条件温和、易于控制的优点。而对照例1～3在-40℃以下收集液氨，并在低温下加入碱金属进行反应，在反应条件苛刻的同时也具有反应剧烈、难以控制的问题，导致该反应产生杂质多、存在安全隐患的缺点。同时，液氨的挥发对环境会产生严重污染。
由本发明的实施例1～3和对照例1～3实验结果表明，本发明实施例通过采用质子胺替代液氨做为原料，形成还原试剂参与伯奇还原，相比于现有技术的深冷反应条件(-40℃)，使反应可以在室温甚至更高的温度下进行。同时，本发明实施例不仅提高了反应温度，也提高了产品的收率及产品纯度，进而大幅度提高产品质量，有效降低生产成本，减少对环境污染。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤及重量份原料：
步骤(1)：取20～40份质子胺降温至-20～10℃，将0.5～2份碱金属在15～30分钟内缓慢加入溶液中，加完后将体系升温至60～70℃，并恒温搅拌0.5～4小时，形成还原试剂；所述质子胺选自苯胺、3-氯苯胺一种或两种；
步骤(2)：取0.5～2份18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇于30～60份有机溶剂中搅拌溶解，在20～60分钟内将18-甲基-3-甲氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯-17β-醇溶液缓慢滴加入步骤(1)的还原试剂中，并控制体系温度在-20～0℃；滴加完毕后，反应体系保温反应1～4小时，在-10～0℃向反应体系中滴加10～30份质子溶剂；滴加完毕后，搅拌15～60分钟，加100～200份水，搅拌5～30分钟，滴加150～300份质子酸溶液，控制体系温度在20～60℃，保持20～60分钟，过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得湿品；
步骤(3)：取上述湿品加入5～15份乙醇中，升温至回流，并搅拌打浆0.5～4小时；降温至室温后，在-20～10℃下冷却4～24小时；抽滤，滤饼以0.5～3份乙醇淋洗一次，抽干；20～60℃下烘干至恒重，得到左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物；
所述左炔诺孕酮中间体乙基锂氨物的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属选自锂、钠、钾中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属为金属锂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲基亚砜中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中质子溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中质子酸溶液为30％的醋酸水溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中冷却温度为-5～0℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中乙醇为工业乙醇。
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