CN109369762B - 17-甲酸甾族化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种17‑甲酸甾族化合物的制备方法，是以17‑乙酮甾族化合物式Ⅰ为起始原料，在碱性条件下，与卤代试剂发生三卤化反应，然后在碱性条件下水解后成酸得到17‑甲酸甾族化合物Ⅱ。本发明制备方法简单，条件温和，且式Ⅱ的目标产物17‑甲酸甾族化合物的适用性广，收率高，纯度高，避免了使用传统卤仿反应中高毒、易挥发、不易运输和储存、污染环境等问题的卤素。采用的试剂毒性小，不易挥发，运输和储存方便，环境污染小，收率高达95.3％，粗品纯度达96.5％。便于大规模产业化生产。式Ⅰ和式Ⅱ化合物的结构式分别如下所示：

Description

17-甲酸甾族化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及甾族化合物的制备方法。
背景技术
17-甲酸甾族化合物是常重要的一类甾体激素类药物分子中间体。其中非那雄胺、度他雄胺等系列产品可以通过17-甲酸甾族化合物来合成；另外，一些重要的甾体中间体和药物分子也都具有17-甲酸或17-甲酸衍生基团结构。因此，构造17-甲酸甾族化合物合成方法变得非常重要。
而传统的17-甲酸的合成构造是应用卤仿反应，采用卤素如溴素和氯气作为卤代试剂，而卤素具有高毒、易挥发、不易运输和储存、污染环境等缺点，同时，在大规模产业化生产中存在很大的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是公开一种17-甲酸甾族化合物的制备方法，以解决现有技术的不足。
所述的17-甲酸甾族化合物的制备方法，是以17-乙酮甾族化合物式Ⅰ为起始原料，在碱性条件下，与卤代试剂发生三卤化反应，然后在碱性条件下水解后成酸得到17-甲酸甾族化合物Ⅱ；
具体的，包括以下步骤：
(1)以式Ⅰ为化合物原料，在有机溶剂或者有机溶剂和水的混合溶剂中，及在碱性条件下，先与卤代试剂发生21位的三卤化反应；
(2)再在碱性条件下，进行水解反应，然后从反应产物中，收集目标产物：式Ⅱ的17-甲酸甾族化合物；
所述Ⅰ化合物和式Ⅱ的17-甲酸甾族化合物的结构式分别如下所示：
Figure BDA0001848434890000011
其中：
虚线位置代表为单键或是双键；
R1为羰基或是OH；
R2为H、CH3、Cl、或F；
R3为H、Cl、OH或无基团；
R4为羰基、OH或H；
或R3与R4为环氧基；
R5为H、a-CH3或β-CH3；
R6为H、OH；
X为CH或是NH；
优选的，所述的卤仿反应的条件是在碱性试剂的存在下，于0℃-60℃反应1-6h；
步骤(1)和步骤(2)中，所述的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、烷氧基钠、烷氧基钾中的至少一种；
步骤(1)中，所述的碱性试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的摩尔量的比值为5-20；
所述的卤代试剂选自溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、二溴海英或二氯海英中的至少一种；
所述的卤代试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的摩尔量的比值为1-6；
所述水解反应的条件为于0℃-60℃反应0.5-8h。
优选的，所述的
所述的从反应产物中收集目标产物的方法，包括如下步骤：
将水解后反应后的反应液加入酸调节PH酸调节pH≤7，浓缩溶剂，加水，降温至-5℃-25℃，搅拌1-8h，过滤，洗涤，烘干即可。
本发明的有益效果是：
上述制备方法简单，条件温和，且式Ⅱ的目标产物17-甲酸甾族化合物的适用性广，收率高，纯度高，避免了使用传统卤仿反应中高毒、易挥发、不易运输和储存、污染环境等问题的卤素。采用的试剂毒性小，不易挥发，运输和储存方便，环境污染小，为一种安全、稳定、纯度及收率高的17-甲酸甾族化合物的制备方法，收率高达95.3％，粗品纯度达96.5％。便于大规模产业化生产。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反的，提供这些实施例的目的是对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明，本文所使用的术语”和/或”包括一个或是多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一实施方式的17-甲酸甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：
以式Ⅰ为化合物原料，在有机溶剂和水的混合溶剂中及在碱性条件下先于卤代试剂发生21位的三卤化反应，再于碱性条件下发生水解反应，得到式Ⅱ的17-甲酸甾族化合物。
Ⅰ化合物和式Ⅱ的17-甲酸甾族化合物的结构式分别如下所示：
Figure BDA0001848434890000031
虚线位置代表为单键或是双键；
R1为羰基或是OH；
R2为H、CH3、Cl、或F
R3为H、Cl、OH、F或无基团；
R4为羰基、OH或H；或R3与R4为环氧基；
R5为H、a-CH3或β-CH3；
R6为H、OH；
X为CH或是NH；
上述制备方法简单，条件温和，且式Ⅱ的目标产物17-甲酸甾族化合物的适用性广，收率高，纯度高，避免了使用传统卤仿反应中高毒、易挥发、不易运输和储存、污染环境等问题的卤素。
该制备方法制得的17-甲酸甾族化合物的收率高达95.3％，粗品纯度达96.5％。
该制备方法以卤代试剂对式Ⅰ化合物的21位甲基进行卤代反应，先生成一卤代物，由于卤原子是吸电子的，它所连的a-碳上的氢酸性变强，在碱的作用下更容易被俘获，因此第二、第三个a-氢原子就更容易被取代生成生产三卤代物；生成的三卤代物不稳定，在碱性条件下容易反应生成羧酸盐。该制备方法的反应机理如下：
Figure BDA0001848434890000041
在其中一个实例中，R1为羰基时，X为CH,1,2位为双键，4,5位也为双键时，这样会形成三双键的共轭双键，此时羰基的a-氢活性很低很难发生副反应。
在其中一实例中，R1为羰基时，X为NH，4,5位为单键时，由于R1为酰胺羰基此时羰基的a-氢活性很低很难发生副反应。
在其中一实例中，R1为羰基时，X为NH，5,6位为双键时，由于R1为酰胺羰基此时羰基的a-氢活性很低很难发生副反应。
在其中一实例中，三卤化反应的条件为在碱性条件下于0℃-60℃反应1-6h。优先地，三卤化反应温度为0-5℃。
在其中一实例中，在TLC检测卤代反应以及水解反应结束，还包括萃灭反应步骤。具体地，还原剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等，以萃灭过量的卤代试剂，防止副产物产生。
优先地，碱性试剂选为氢氧化钠。碱性试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的量的比值为12:1。
在其中一实例中，卤代试剂选自溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、二溴海英、二氯海英、溴氯海英中的至少一种。所述的卤代试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的量的比值为1-6。
优先地，卤代试剂为二氯海英，卤代试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的量的比值为1.6:1。
在其中一实例中，水解反应条件0-30℃反应1-2h。优先地，水解反应温度为0-5℃。
在其中一实例中，有机溶剂选自叔丁醇，二氧六环中的至少一种。具体的，有机溶剂与底物的体积倍数为10-50。
优先地，有机溶剂与底物的体积倍数为20:1。
在其中一实例中,水是必须的。水与底物的体积倍数为10-30。
优先地，有机溶剂与底物的体积倍数为15:1。
在其中一实例中，还包括对17-甲酸甾族化合物的提纯步骤；将水解后反应后的反应液加入酸调节PH值至中性，浓缩溶剂，加入水降温至0-10℃搅拌1-2h析晶，过滤，水洗，即可。
实施例1
Figure BDA0001848434890000051
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.032mmol)化合物Ⅰa、12.8g氢氧化钠(0.32mmol)、二氧六环200ml、水150ml,搅拌均匀，体系降温至5℃，将15.2克(0.11mmol)NCS分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度5℃，NCS分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝10:1)反应原料基本消失，停止反应，加入20ml 15wt％亚硫酸钠水溶液萃灭反应，5℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干二氧六环，加入100ml水进行水析，降温至5℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱa,9.6g。质量收率96％，纯度98％。
实施例2
Figure BDA0001848434890000052
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.031mmol)化合物Ⅰb、19.4g氢氧化钾(0.34mmol)、二氧六环200ml、水150ml,搅拌均匀，体系降温至10℃，将19.8克(0.11mmol)NBS分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度10℃，NBS分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝5:1)反应原料基本消失，停止反应，加入20ml 15wt％亚硫酸氢钠水溶液萃灭反应，10℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干二氧六环，加入100ml水进行水析，降温至5℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱb,9.1g。质量收率91％，纯度97.1％。
实施例3
Figure BDA0001848434890000061
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.031mmol)化合物Ⅰb、14.9g氢氧化钠(0.37mmol)、叔丁醇300ml、水200ml,搅拌均匀，体系降温至0℃，将12.2克(0.062mmol)二氯海英分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度0℃，，二氯海英分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝5:1)反应原料基本消失，停止反应，加入20ml 15wt％偏重亚硫酸钠水溶液萃灭反应，0℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干叔丁醇，加入100ml水进行水析，降温至0℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱc,8.9g。质量收率89％，纯度96.3％。
实施例4
Figure BDA0001848434890000062
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.027mmol)化合物Ⅰd、14.0g氢氧化钠(0.35mmol)、叔丁醇400ml、水180ml,搅拌均匀，体系降温至5℃，将30.8克(0.108mmol)二溴海英分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度5℃，二溴海英分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝4:1)反应原料基本消失，停止反应，加入40ml 15wt％偏重亚硫酸钠水溶液萃灭反应，5℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干叔丁醇，加入100ml水进行水析，降温至0℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱd,9.6g。质量收率96％，纯度97.3％。
实施例5
Figure BDA0001848434890000071
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.030mmol)化合物Ⅰe、22.44g乙醇钠(0.33mmol)、二氧六环280ml、水160ml,搅拌均匀，体系降温至0℃，将17.7克(0.10mmol)NBS分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度0℃，NBS分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝8:1)反应原料基本消失，停止反应，加入20ml的15wt％亚硫酸氢钠水溶液萃灭反应，0℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干二氧六环，加入100ml水进行水析，降温至0℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱe,9.3g。质量收率93％，纯度95.1％。
实施例6
Figure BDA0001848434890000072
在带有温度计和搅拌磁子的三口瓶中，加入10g(0.030mmol)化合物Ⅰf、18g NaOH(0.45mmol)、二氧六环280ml、水160ml,搅拌均匀，体系降温至5℃，将36.2克(0.15mmol)溴氯海英分批次缓慢加入至反应瓶中，整个过程保持温度5℃，溴氯海英分五批加入，每隔10分钟加入一次，加完继续保温搅拌4h,TLC检测(氯仿：丙酮＝8:1)反应原料基本消失，停止反应，加入20ml 15wt％亚硫酸氢钠水溶液萃灭反应，5℃搅拌30min,用浓盐酸(36wt％)调PH＝3,减压浓缩干二氧六环，加入100ml水进行水析，降温至-5℃搅拌析晶2h,过滤，滤饼水洗至中性，60℃干燥得Ⅱf,9.2g。质量收率92％，纯度95.6％。
实施例7
实施例7与实施例1基本相同，不同之处在于将NCS换成等质量的量的NIS。烘干温度为55℃，收率为91％，纯度93％。
以上所述实施例的个技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但不能因此而理解为对发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.17-甲酸甾族化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以17-乙酮甾族化合物式Ⅰ为起始原料，在碱性条件下，与卤代试剂发生三卤化反应，(2)在碱性条件下水解后成酸得到17-甲酸甾族化合物式Ⅱ，然后从反应产物中收集所述的17-甲酸甾族化合物；
所述的卤代试剂选自溴代丁二酰亚胺、氯代丁二酰亚胺、碘代丁二酰亚胺、二溴海英或二氯海英中的至少一种；
所述式Ⅰ化合物和式Ⅱ的17-甲酸甾族化合物的结构式分别如下所示：
Figure FDA0002945001960000011
其中：
虚线位置代表为单键或是双键；
R1为羰基或是OH；
R2为H、CH3、Cl、或F；
R3为H、Cl、OH或无基团；
R4为羰基、OH或H；
或R3与R4为环氧基；
R5为H、a-CH3或β-CH3；
R6为H、OH；
X为CH或是NH；
步骤(1)中，先与卤代试剂发生21位的三卤化反应，0℃-60℃反应1-6h；
所述的卤代试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的摩尔量的比值为1-6；
步骤(2)中，所述水解反应的条件为于0℃-60℃反应0.5-8h；
步骤(1)和步骤(2)中，所述的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、烷氧基钠、烷氧基钾中的至少一种；
步骤(1)中，所述的碱性试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的摩尔量的比值为5-20。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的从反应产物中收集目标产物的方法，包括如下步骤：将水解后反应后的反应液加入酸调节PH酸调节pH≤7，浓缩溶剂，加水，降温至-5℃-25℃，搅拌1-8h，过滤，洗涤，烘干即可。
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