CN1087090A - 17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物的全合成法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及17位取代11β-取代芳香基-4,9- 雌甾二烯类化合物的全合成法。本法以β-萘酚为起 始原料,采用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)将 中间体缩合物(II)手征性还原为3-甲氧基-8,14-开 环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(III), 采用4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(VIII)为中间起始 物,最后得到17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾 二烯类化合物,包括11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯 基]-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮 (XIV)。本合成路线比半合成路线的步骤较短,总收 率高,成本较低,工艺优化,便于生产,具有工业化实 用价值,用作终止早孕药物。

Description

本发明涉及甾体药物的制备方法,特别涉及17位取代11β-取代芳香基-4,9雌甾二烯类甾体药物的制备方法。
17位取代11β-取代芳香基-4,9雌甾二烯类甾体,例如11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ru486;米非司酮)和11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-17α-(3-羟基-1[Z]-丙烯基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮,已在欧洲专利(0057115),法国专利(2528434、2497807),美国专利(4386085,4447424、4519946、4634695),德国专利(3231827,3231828),中国专利(86102502A)和德国专利(3347126)等资料中有所报导。这些化合物对子宫孕酮受体有很强的亲和力,具有显著的抗孕激素和一定的抗糖皮质激素活性,几乎无其它性激素活性,也无明显毒性。其中Ru486已由Roussel-Uclaf公司开发成为终止早孕药物,与前列腺素类合并用药,完全流产率可达90~95%,法国片剂已在该国上市,并已在我国完成新药注册。Ru486除用于终止早孕,还可用于治疗子宫内膜异位,乳腺癌、柯兴氏症、肾上腺癌、青光眼等。此类药物的出现,被认为是一项突破,意义重大。我国也正大力研究开发。
该类化合物的制备,国外专利文献报导主要有Roussel  Uclaf公司(EP  0057115);Fr2528434;U.S  4386085等)和Schering公司(Ger  3231827,3231828,3347126)的路线,见附图1。
在附图1中:
R=H、烷烃、含杂原子烷烃;
R1=取代或非取代烷、烯、炔、芳烃;
A=-CH2CH2-;-CH2C(CH32CH2-;
两公司专利都从5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(X)开始,Roussel-Uclaf公司在X的17位经格氏反应烷基化后进行区域选择和立体选择氧桥化得氧桥物(Ⅻ),两步均得理论量粗品,前者直接用于氧桥化,后者则进行柱层析处理,Schering公司则先将X氧桥化,17位烷基化时,为避免5x、10x-氧桥受影响,采用丁基锂试剂而得Ⅻ。此后的两步反应两公司基本相同。11位加成反应后经柱层析,收率73.4%(W),水解去保护基后经柱层析,得熔点150℃的Ru486粗晶,收率为60.9%(W)(Ru486精品熔点应为191~196℃)。Roussel-Uclaf公司从X经由Ⅹ→Ⅺ′→Ⅻ′→ⅩⅢ→ⅩⅣ同样制得本类化合物。
已知制备5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(X)的方法有:
德国专利,如附图2。
此法对于C13-甲基甾体系列选择性不佳,纯化较麻烦,收率较低。
中国专利(86102502A)名称为11,17位双取代△4,9-雌甾二烯化合物的合成方法,如附图3。
此法增加了选择性氰基保护和脱氰基去保护两步反应。
法国专利(2528434)则先选择性双甲氧基化,17位烷基化后再交换得Ⅺ,仍不够简捷,如附图4。
上述各种制备5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(X)的已知方法都是从4,9-雌甾二烯-3,17-二酮(14)开始。4,9雌甾二烯-3,17-二酮(14)乃由生产炔诺酮的中间体羧酸物(12)经两步反应制得(见附图5)。因此,从天然资源提取而得的薯芋皂素开始,制备本类化合物的半合成路线全过程共经历二十二步化学反应(见图5),按报导的收率估算,总收率不超过3%(W)。
另有报导(中国药科大学学报17(4)282-5,1986)由雌酚酮开始制备5(10)、9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(X),如附图6:
雌酚酮一般由生产炔诺酮的中间体化合物(11)制得(见附图5)。故其全过程仍未见缩短。
本发明目的在于:以较便宜易得的化合物作原料,选择特异的微生物,以较短的步骤制备中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ),以此为关键建立合成17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物的全合成路线。
本发明目的是这样达到的:以基础化工原料β-萘酚为起始原料,按照18-甲基炔诺酮的生产方法制备萘满烯醇(Ⅰ)(全国原料药工艺汇编609页),以最合理的途径得4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ),然后再获得最终产物ⅪⅤ包括11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅩⅣ)。
以下结合附图和实施例对本发明进行详细说明。
本发明所得的最终产物为17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物,其结构式如附图1中的化合物ⅪⅤ,
其中,R=H、烷烃,含杂原子烷烃;
R1=取代或非取代烷、烯、炔、芳烃。
特别是其中包括的:11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。
全合成制备雌二醇曾有报导(Liebigs  Ann  chem  701.199,1967;Ibid  701,206,1967),本发明主要参考制备光学18-甲基炔诺酮的经验,选择特异的微生物,以较短的步骤制备中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。以此为关键,建立合成本类化合物的全合成路线(见附图7)。现分述如下:
以基础化工原料β-萘酚为起始原料,按照18-甲基炔诺酮的生产方法(全国原料药工艺汇编609页)经β-羟基甲醚化、活性镍低压催化加氢、铬酸氧化三步得萘满酮,再以氯乙烯格氏试剂加成得萘满烯醇(Ⅰ)。
萘满烯醇(Ⅰ)与甲基环戊二酮在弱酸性条件下加成缩合得3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ),Ⅱ进行手征性微生物还原得光学活性3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)。Ⅲ在强酸如PTS催化下,在醋酐中环合得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯(Ⅳ),加催化剂最好是活性镍直接催化氢化得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ),再经锂氨还原得1,4-二氢-3,17β-雌二醇  3-甲醚(Ⅵ)。Ⅵ经弱酸水解得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3酮(Ⅶ)。Ⅶ在吡啶中与过溴吡啶盐反应生成关键中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。
其中,萘满烯醇(Ⅰ)与甲基环戊二酮的缩合反应、光学活性产物3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)的环合反应以及3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯(Ⅳ)的氢化反应乃参考所述资料方法进行。
3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ)在液氨和金属锂的体系中,选择合适条件,将8(9)双键和芳香A环同时还原而得1,4-二氢-3,17β-雌二醇  3-甲醚(Ⅵ),选用的溶剂为醚类,包括乙醚、四氢呋喃等,反应温度为-60~-30℃。
化合物Ⅵ在弱酸条件下,如草酸-丙酮体系,醋酸-水体系,反应温度15~50℃,小心水解得化合物Ⅶ。
化合物Ⅶ在吡啶中与过溴吡啶盐进行5(10)位的加成、消除反应。加成反应温度0~30℃,消除反应温度50~100℃。反应后经处理即关键中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。
选用的微生物为啤酒酵母(Saccharomyces  cerevisiae),它将中间体缩合物Ⅱ手征性还原为3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)。
发酵培养条件:培养基组成为葡萄糖3~5%、玉米浆2~4%、接种量10~20%,空气量1∶0.33,罐压0.05MPa,罐温25~30℃,培养时间:10~15小时,投料浓度:1~2.5%。
关键中间起始物Ⅷ在强酸如对甲苯磺酸(PTS)催化下,与二元醇最好是乙二醇在60~100℃缩酮化同时双键移位得5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮  3-缩酮(Ⅸ)。Ⅸ用异丙醇铝、环己酮进行沃氏氧化,介质为苯、甲苯等芳香烷烃或卤代烷烃,反应温度为50~100℃,得5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(Ⅹ)。Ⅹ经格氏反应17位烷基化得近理论量的化合物Ⅺ。在制备17位炔化物时,先用卤代烷(包括溴乙烷、卤丁烷、氯代环己烷等)与镁屑反应制备卤代烷格氏试剂,反应温度20~50℃,再在-10~10℃低温下通炔进行交换使卤代烷格氏试剂完全转化后再在醚类(四氢呋喃、乙醚等)中进行17位加成反应,反应温度为0~30℃。Ⅺ在弱碱性和六氟丙酮或六氯丙酮催化下,与30%双氧水在-5~25℃反应15~30小时,5(10)位双键发生区域选择和立体选择氧侨化,得5(10)氧桥物Ⅻ,其中α异构体和β异构体比例约为7∶3。Ⅻ在一价铜离子如氯化亚铜催化下11位进行异常格氏加成得化合物ⅩⅢ;反应溶剂为醚类如四氢呋喃,格氏试剂由镁屑和取代的卤代芳香基化合物在20~60℃的温度下制得。加成反应温度为-10~30℃;或者5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇-3-酮  3-缩酮(Ⅸ)在上述条件下先进行5(10)双键氧桥化,11位异常格氏加成,17位羟基沃氏氧化,17位格氏加成烷基化得化合物ⅩⅢ。最后将化合物ⅩⅢ于10~80℃在醋酸中或以强酸催化,在醇中(甲醇、乙醇)脱水去保护基得上列结构的目的物ⅩⅣ。
上述全合成过程,从微生物手征性还原所得的光学活性产物Ⅲ开始,各步中间体及终产物的比旋度及主要物理常数均经测定与文献报导一致。从水解物Ⅶ开始,各步中间体比旋度及主要物理常数,与专门用半合成路线制备的相应化合物同时对照测定,均获得一致的数据。
本发明方法的效果为:
1、与半合成路线不同,本发明采用4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)为中间起始物,在制备5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮  3-缩酮(Ⅹ)时没有先选择性保护17位酮基的问题,从而缩短了反应步骤。而半合成路线由于在过程的早期切除17位甲基酮边链时即成17位酮,经过若干反应后得到的中间起始物为4,9-雌甾二烯-3,17-二酮(14)(见图2),必须对17位酮基先加保护,待引入所需基团后再除去保护基,这是半合成路线步骤相对较多的一个原因。
2、与其他路线不同,本发明所采用的中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)不由雌酚酮制取,而是由萘满烯醇(Ⅰ)经缩合,微生物手征性还原、环合、氢化、锂氨还原五步反应制成1,4-二氢-3,17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ),再经水解,△4,9生成两步反应制得。这是目前获得4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)的最合理简捷的途径。
3、选用啤酒酵母(Saccharomyces  cerevisiae),(取自中国科学院微生物研究所)将中间体缩合物(Ⅱ)手征性还原为3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14酮(Ⅲ),效率高,收率高。
4、国外专利各步中间体和产物均经柱层析分离纯化,本发明不需柱层析的繁复操作,工艺大为简化,适用于生产实际。
综上,本发明所采用的全合成路线,整个过程从基础化工原料β-萘酚开始经历十七步主反应(见图7)总收率达5%(W)。最后四步17位烷基化得近理论量粗品,可直接用于下步反应。5(10)位氧桥化后亦得理论量粗品,用一般方法处理用于下步反应,不必经过柱层析。11位加成反应后用一般方法处理收率80%(W),水解去保护基后得近理论量的Ru486粗品,收率87%(W),用一般方法精制纯化得熔点为192-196℃的合格产品,回收率75~85%(W)。与半合成路线比,步骤较短,总收率较高,成本较低,有更显著的潜在的经济效益,工艺优化,便于生产,具工业化的实用价值。而且本路线的中间体尚可用于制备一些重要的19-去甲基甾体药物。从薯芋皂素天然资源日益紧张的前景看,对甾体药物生产资源的合理配置也具有较重要的现实意义。
本发明17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物的全合成路线制得的终产物之一的11β-〔4(N,N-二甲基氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)的生物医学试验结果:
经口给药终止小鼠早孕ED50:0.67mg/kg
经口给药终止大鼠早孕ED50:2.46mg/kg
对兔子宫胞浆孕酮受体结合力强于孕酮近3倍;
McGinty试验:无孕激素活性,具明显抗孕激素活性;
对大鼠肝胞浆糖皮质激素受体有一定结合力。
小鼠经口LD50>5g/kg,大鼠经口LD50>2.5g/kg。
大鼠200mg/kg/日经口给药一月,未见明显毒性反应。
猕猴10~80mg/kg/日经口给药一月,未见明显毒性反应。
致突,致畸试验阴性。
大鼠、猕猴经口给药药代动力学试验,各参数及血药浓度时间曲线符合二室模型,吸收迅速,原型药甚少经肾排泄。
以上结果与Roussel-Uclaf公司产品及国产半合成法的成品对照实验结果一致。
实施例
例1:3-甲氧基-8,14开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ)的制备:
向萘满烯醇(Ⅰ)醇溶液中加入计算量的甲基环戊二酮21份,在弱酸条件下,搅拌数小时。回收乙醇、降温、静置、过滤、结晶以乙醇淋洗,干燥得3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ)。收率120%(对萘满酮重量计),mp.77-79℃。
例2:3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)的制备:
将啤酒酵母菌通过摇瓶,种子罐培养,再接到发酵罐进行发酵培养,接种量15%,空气量1∶0.33,罐压0.05MPa,罐温28℃,培养12小时,加主料进行转化。
培养基组成:葡萄糖4.5%,玉米浆2.5%,投料浓度1.5~2%,反应终止控制转化率在90%左右即可出料。离心甩滤。以乙醇分次提取滤饼,滤液减压浓缩、结晶、过滤、干燥,得:
3-甲氧基-8,14-开环-1,3-5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)。收率75%(W)。MP.112~116℃〔α〕D-39°(二氧六环)。
例3:3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ)的制备:
a)将3-甲氧基-8,14开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)10份和对甲苯磺酸0.5份以醋酐溶解于反应罐中,于55℃以下,反应数小时,减压回收出一定量溶媒,降温,加水水析,过滤、水洗、甩干、风干,得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯(Ⅳ)环化物,。将此环合物(Ⅳ)用乙醇溶解,活性镍催化,常压加氢,反应终了,滤除活性镍。减压浓缩、结晶、过滤,并以少量乙醇淋洗,得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ),收率80%,mp.113~114℃〔α〕20 D-51°;或
b)环合物(Ⅳ)(1份)在苯(10份)中,加5%钯/碳酸钙(0.15份)常压加氢后,滤出催化剂,蒸去溶剂,乙醇结晶得化合物Ⅴ,mp.110~112℃,〔α〕20 D-54°。
例4:1,4-二氢-3,17β-雌二醇  3-甲醚(Ⅵ)的制备:
a)在-40℃左右向锂氨罐中通入液氨180份,加入金属锂4.8份,搅拌溶解,另以适量的乙醚将3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ)6.5溶解,并加入反应罐中。搅拌1小时,再加入无水乙醇,20分钟后,分别以自来水、蒸汽驱尽氨气,赶净后加入30%醋酸水溶液和适量的水,过滤、水洗、醇洗、干燥,得1,4-二氢-3,17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)收率74%,mp.111-114.5℃〔α〕20 D+109°;或
b)向干燥重蒸液氨(25份)中加入金属锂(0.8份),溶解后,在-50℃加入3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3-,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ)(1份)和苯胺(1份)的四氢呋喃溶液,搅拌反应30分钟,加入无水乙醇,驱除氨气,加稀醋酸,过滤,水洗,醇洗,干燥,得1,4-二氢-3,17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ),收率73%(重量),mp.110~114℃,〔α〕20 D+108°。
例5:5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ):
a)将1,4-二氢-3,17β-雌二醇  3-甲醚(Ⅵ)1份用丙酮加热溶解,降至室温。把含计算量的草酸1.5份乙醇溶液在45℃以下加入,保持此温度搅拌2.5小时。将反应液以冷水水析、过滤,洗至中性,风干,得:
5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)。收率80%,mp.175~185℃,[α]D+187°,HPLC含量97%;或
b)1,4-二氢-3,17β-雌二醇  3-甲醚(Ⅵ)1份,在90%醋酸25份中,25~30℃搅拌反应1小时,加水(25份),过滤,洗至中性,干后得化合物Ⅶ,收率71(重量)%,mp.185~190℃。
例6:4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)的制备:
a)将5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)1份溶于吡啶12份中,在氮气保护下,室温加入过溴化吡啶氢溴酸盐吡啶溶液,搅拌0.5小时。升温90℃左右,保温0.5小时。将此反应液以大量的水水析、过滤、干燥、得粗品。再以适量的乙酸乙酯重结晶,得4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。收率58(重量)%,mp.184-187℃,〔α〕D-295°,HPLC含量96%~97%;或
b)将5(10)-雌甾烯-17β-醇 3-酮(Ⅶ)(1份)溶于吡啶(7份),0℃下滴加过溴化吡啶的氢溴酸盐(1.2份)的吡啶(10份)溶液,25℃反应1小时,70℃反应小时,反应液倾入含有计算量酸的水中,过滤,得粗品,再以甲醇结晶得化合物Ⅷ,mp.185~187℃,〔α〕D-296°。
例7:3,3-(1,2-乙撑二氧(基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)的制备:
a)将4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)(1份)溶于乙二醇(50份)中,加入对甲苯磺酸(0.1份)。70~80℃加热减压蒸馏,待大部分液体蒸出,停止蒸馏。反应液以大量的水水析,滤取结晶,得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)。收率100%,含量98%;或
b)将4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)(1份)溶于苯(20份)中,加入乙二醇(7.5份)和对甲苯磺酸(0.05份),外浴110℃回流脱水反应3~4小时,加入5%碳酸氢钠溶液,分出苯层,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂,得近理论量化合物Ⅸ,含量95(重量)%。
例8:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)的制备:
a)将3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)(1份)溶于适量苯中,并回流带水至馏出的苯液澄清为止。降温,加入异丙醇铝(1份)、环己酮(5份),回流4小时。减压蒸出大部分苯。改为水蒸汽蒸馏,直至蒸出的液体无苯味,加入10%氢氧化钠溶液,降温,滤取结晶。再将此粗品以乙醇泡洗、过滤、干燥,得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)。收率80%,mp.148-152℃,[α]D+304.8。含量97%;或
b)将化合物Ⅸ(1份)溶于甲苯(15份),110℃蒸馏至馏出液澄清,降温,加异丙醇铝(1份),环己酮(5份),加热反应2~3小时,减压蒸出大部分溶剂,水蒸汽馏去除环己酮,加入10%氢氧化钠溶液,降温过滤,乙醇结晶,得化合物Ⅹ,mp。148-153℃。
例9:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ):
a)镁屑0.46份在低温通氮下加入小量的四氢呋喃,滴加小量的溴乙烷诱发反应。再在30~40℃滴加溴乙烷1,4份的四氢呋喃溶液,搅拌使反应完全。先在低温通丙炔气,再升至室温继续通丙炔1~2小时使反应完全。室温搅拌下滴加3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)的THF溶液,继续搅拌使反应完全。倾入碎冰和饱和的氯化铵溶液中,分出有机层,无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得近理论量3,3-(1,2-乙撑二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ),含量95%;或
b)镁屑(0.46份)加少量四氢呋喃,氮气流下滴加少量溴乙烷诱发反应,30℃下滴加溴乙烷(1.3份)的四氢呋喃溶液,搅拌使反应完全,先低温通乙炔气,再升至室温继续通乙炔气,使交换完全,25~30℃滴加3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)的四氢呋喃溶液,搅拌30分钟,倾入冷却的氯化铵溶液中,分出有机层,以无水硫酸镁干燥,减压除去溶剂,得近理论量3,3-(1,2-乙撑二氧基)-17α-乙炔基-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇,含量95%。
例9-1:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基-苯基〕-17α-〔3-(四氢吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α,17β-二醇:
镁屑(0.43份)加少量四氢呋喃,氮气流下滴加少量溴乙烷诱发反应,30℃下滴加溴乙烷(1.35份)的四氢呋喃溶液,搅拌使反应完全,低温下滴加丙炔醇四氢吡喃醚(2.75份)的四氢呋喃溶液,室温搅拌使转换完全,加入3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(1份)的四氢呋喃溶液,搅拌30分钟使反应完全,按上段例9方法处理得理论量3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4,-N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-〔3-(四氢吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α,17β-二醇,含量90%。
例10:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-17α-(1-丙炔基)-9(11)-雌甾烯-17β-醇(Ⅻ):
a)将3,3-(1,2-乙撑二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ)溶于二氯甲烷,加入六氯丙酮(0.5份)、吡啶30%的双氧水0.5份,0~20℃搅拌至反应完全。加入硫代硫酸钠溶液搅拌,分出有机层,水洗、干燥,去除溶剂后用乙酸乙酯和正己烷结晶。收率-80%(W)。含量75~80%;或
b)将化合物Ⅺ(1份)溶于二氯甲烷(5份),0℃下滴加六氟丙酮(0.06份),少量吡啶和30%双氧水(0.5份),0℃下搅拌24小时使反应完全,加入硫代硫酸钠溶液,分出有机层,水洗,无水硫酸镁干燥,去除溶剂,用乙酸乙酯-石油醚结晶,待化合物Ⅻ,收率80%(W),含量75~80%。
例10-1:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇
3,3-(1,2-乙撑二氧基)-17α-乙炔基-5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-醇(1份)溶于二氯甲烷,加入六氯丙酮(0.5份),少量吡啶和30%双氧水(0.5份),10~20℃搅拌至反应完全,加入硫代硫酸钠溶液搅拌,分出有机层,水洗、干燥,去除溶剂后用乙酸乙酯和正己烷结晶,得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇,收率78%(W),含量75~80%。
例10-2:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(Ⅺ′)
3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5(10),9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)溶于二氯甲烷,加入六氟丙酮(0.4份),少量吡啶和30%双氧水(0.5份),10~20℃搅拌至反应完全,按例10-1方法处理,得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-9(11)-雌甾烯-17-酮,收率80%(W),含量75~80%。
例11:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(ⅩⅢ):
镁屑(0.3份),在THF中低温通氮,滴加对溴二甲苯胺(2.5份)的THF溶液小量诱发反应后继续滴加,维持30~40℃,搅拌使反应完全。
加氯化亚铜(0.1份),搅匀,在低温下滴加3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-17α-(1-丙炔基)-9(11)-雌甾烯-17β-醇(Ⅻ)(1份)的THF溶液,加完升至室温使反应完全,倾入冰冷饱和氯化铵溶液,分出有机层,洗涤、干燥,去除溶剂,收率-100%(W),粗品结晶得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-[4-(N,N-二甲氨基)-苯基)-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(Ⅷ)。收率~80%(W),含量98%。
例11-1:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(ⅩⅢ),
镁屑(0.3份)在少量THF中通氮,滴加对溴二甲基苯胺(2.4份)的THF(12份)溶液少量诱发反应后,继续滴加,维持30~40℃,搅拌使反应完全,加氯化亚铜(0.1份),在10~20℃滴加3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇(1份)的THF溶液,继续反应30分钟,按例11法处理,再结晶得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α,17β-二醇,收率90%(W)。
例11-2:3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(Ⅻ′),
镁屑(0.29份)在少量THF中通氮,滴加对溴二甲苯胺(2.45份)的THF(12份)溶液少量诱发反应后继续滴加,维持35℃搅拌使反应完全。
加氯化亚铜(0.1份),在0℃滴加3,3-(1,2-乙撑二氧基)-5α,10α-环氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(1份)的THF溶液,继续反应30分钟,按例11法处理,再结晶得3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(Ⅻ′),mp.171-176℃,收率85%(W)。
例12:11β-(4-N,N-二甲氨基)-苯基)-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅩⅣ):
a)将3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(ⅩⅢ)(1份)混悬于甲醇20份中,加浓盐酸0.5份,室温搅拌30分钟,用稀氢氧化钠溶液处理得理论量粗品;或
b)化合物ⅩⅢ(1份),乙醇(20份)搅匀下加对甲苯磺酸(0.3份),70~80℃搅拌反应1小时,按a)法处理得理论量粗品;或
c)化合物ⅩⅢ(1份)在70%醋酸(10份)中,50~60℃搅拌数小时使反应完全,用稀氢氧化钠溶液处理,过滤、洗涤、干燥后得理论量粗品。
精制方法:
1、用加成反应粗产品投料所得的水解反应产品,通过硅胶柱,以环己烷-乙酸乙酯洗脱,乙酸乙酯-正己烷结晶,得11β-(4-N,N-二甲氨基)-苯基)-17α(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。mp.191-196℃(未校正);或
2、用加成反应精产品投料所得的水解反应粗产品不进行柱层析,经处理后用乙酸乙酯-正己烷或石油醚结晶得11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。mp.191-196℃(未校正)收率75%(W)。
例12-1:11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮,
3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(1份)溶于甲醇(25份),加入2N盐酸(4份),室温搅拌30分钟,稀氢氧化钠溶液处理,二氯甲烷提取,去除溶剂后得粗品,经精制得11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮,收率75%(W),mp.173℃,纯度97.7%。
例12-2:11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(3-羟基丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮
3,3-(1,2-乙撑二氧基)-11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-〔3-(四氢吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α,17β-二醇(1份)于70%醋酸(10份)中,50℃下搅拌,反应2小时,降温,氨水中和,乙酸乙酯提取,除去溶剂后精制,得11β-〔4-(N,N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(3-羟基丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮,收率40%(W),mp.220-223℃,纯度98%。

Claims (4)

1、17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物的全合成法,以β-萘酚为起始原料,按照18-甲基炔诺酮的生产方法得到萘满烯醇(Ⅰ),其特征在于:采用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)将3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ)手征性还原为3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ),采用4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)为中间起始物制备5(10),9(11)-雌甾二烯-3,17-二酮3-缩酮(Ⅹ),最后得到17位取代11β-取代芳香基-4,9-雌甾二烯类化合物,步骤如下:
a)萘满烯醇(Ⅰ)与甲基环戊二酮在弱酸性条件下,加成缩合得3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ);
b)用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)将3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-14,17-二酮(Ⅱ)手征性还原为3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ);
c)3-甲氧基-8,14-开环-1,3,5(10),9(11)-雌甾四烯-17β-羟基-14-酮(Ⅲ)在强酸催化下,在醋酐中环合,得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8,14-雌甾五烯(Ⅳ);
d)在所说的化合物(Ⅳ)中加催化剂最好是活性镍,直接催化氢化,得到3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1,3,5(10),8-雌甾四烯(Ⅴ);
e)使所说的化合物(Ⅴ)经锂氨还原得1,4-二氢-3,17β-雌二醇3-甲醚(Ⅵ);
f)使上述化合物(Ⅵ)经弱酸水解得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ);
g)使上述化合物(Ⅶ)在吡啶中与过溴吡啶盐反应,生成所需关键中间起始物4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ);
h)将4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)在强酸催化下,与二元醇在60~100℃缩酮化同时双键移位得5(10)、9(11)-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮3-缩酮(Ⅸ);
i)将上述化合物(Ⅸ)用异丙醇、环已酮进行沃氏氧化,介质为苯、甲苯等芳香烷烃或卤代烷烃,反应温度50~100℃,得5(10),9(11)-雌甾二烯-3,7-二酮3-缩酮(Ⅹ),该化合物(Ⅹ)经格氏反应17位烷基化得到化合物Ⅺ,该化合物Ⅺ在弱碱性和六氟丙酮或六氯丙酮催化下,与双氧水在-5~25℃下反应15~30小时,使5(10)位双键发生区域选择和立体选择氧桥化,得到5(10)氧桥物Ⅻ,上述Ⅻ化合物在一价铜离子如氯化亚铜催化下,在11位进行异常格氏加成,加成反应温度为-10~30℃,得到化合物ⅩⅢ;
或者:5(10),9(11)-雌甾二烯-17β-羟基-3-酮 3-缩酮(Ⅸ)先进行5(10)双键氧桥化,11位异常格氏加成,17位羟基沃氏氧化,17位格氏加成烷基化得到化合物ⅩⅢ;
j)将上述化合物ⅩⅢ于10~80℃、在醋酸中或以强酸催化,在醇中脱水去保护基得到目的物ⅪⅤ包括11β-(4-NN-二甲基氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。
2、按照权利要求1所说的合成法,其特征在于:权利要求1的h)步骤中所用二元醇为乙二醇。
3、按照权利要求1所说的合成法,其特征在于:权利要求1i)步骤所说的5(10)氧桥物Ⅻ中,α异构体和β异构体比例约为7∶3。
4、按照权利要求1所说的合成法,其特征在于:所说的j)步骤中所用醇为甲醇或乙醇。
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