CN115521352A - 一种甲基双烯醇酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备技术领域，具体是涉及一种甲基双烯醇酮的制备方法，将溶解后的化合物A和醋酸混合，在pH为1～3，温度为45～50℃条件下进行反应，反应完毕后，处理，得到甲基双烯醇酮；化合物A的结构式为
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，具体是涉及一种甲基双烯醇酮的制备方法。
背景技术
甲基双烯醇酮，英文名称：9(10)-Dehydronandrolone，CAS号为6218-29-7，结构式为：
其又被称为9(10)-脱氢诺龙，是一种重要的甾体激素原料药。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甲基双烯醇酮的制备方法，有效的提高产品的收率和纯度。
本发明的内容包括一种甲基双烯醇酮的制备方法，将溶解后的化合物A和醋酸混合，在pH为1～3，温度为45～50℃条件下进行反应，反应完毕后，处理，得到甲基双烯醇酮；化合物A的结构式为
其中一个实施例中，化合物A的溶剂为丙酮或乙二醇的水溶液，丙酮或乙二醇的重量浓度为90-98％。
其中一个实施例中，调节pH的物质为盐酸或硫酸水溶液。
其中一个实施例中，反应完毕后，降温，调pH为6～7，控制温度不高于50℃，负压浓缩，浓缩完毕后加入水，升温至45～50℃一段时间后，降温至25～30℃，得到甲基双烯醇酮粗品。
其中一个实施例中，调pH为6～7的物质为碳酸钠水溶液。
其中一个实施例中，负压的真空度不高于-0.05MPa。
其中一个实施例中，将甲基双烯醇酮粗品和溶剂混合，所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌，离心，干燥，得到甲基双烯醇酮。
其中一个实施例中，所述化合物A的制备方法为，将3-缩酮、二氯甲烷、甲醇和碱混合，加入硼氢化钠碱溶液，控制温度为-15～0℃，反应完毕后，处理，得到化合物。
其中一个实施例中，所述碱为氢氧化钠。
其中一个实施例中，化合物A的制备方法中，反应完毕后，加入丙酮，用冰醋酸调节pH至7-8，温度为不高于45℃，负压浓缩，得到化合物A。
其中一个实施例中，所述化合物A的制备方法为，将化合物B、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯混合，反应一段时间后，降温，处理，得到化合物A；所述化合物B的结构式如下：
其中一个实施例中，所述化合物A的制备方法中，溶剂为乙二醇和二氯甲烷的混合物；混合的方式为搅拌，反应的方式采用加热回流，保持回流状态进行反应。反应完成后，降温至25～30℃；处理的方式为调节pH为7左右(调节pH的物质为三乙胺)，控制温度≤50℃，真空度≤-0.05MPa，负压浓缩至稠状，得化合物A。
本发明的有益效果是，本发明将化合物A一步反应，得到甲基双烯醇酮，有效的抑制了副产物甲基双烯醇酮异构体的产生，使得甲基双烯醇酮的收率和纯度较高。
本发明使用3-缩酮为起始原料制备化合物A，3-缩酮为基础的甾体激素制备原料，原料来源广泛，成本较低，在制备得到化合物A时，不需要严格的分离化合物A，有效的降低了产品的生产成本。
本发明还可以使用化合物B制备得到化合物A，此反应为可逆反应，本申请加入对甲苯磺酸、原甲酸三乙酯，使得反应方向朝着化合物A的方向前进，反应收率和纯度高，可以应用此反应用于甲基双烯醇酮母液的回收，降低产品成本，提高收益。
具体实施方式
实施例1
甲基双烯醇酮的制备方法
1、投入700.0kg二氯甲烷、336.0kg甲醇，搅拌下投入210.0kg 3-缩酮、0.32kg氢氧化钠，室温搅拌溶清。将体系降温至-15℃，缓慢滴加硼氢化钠碱溶液(室温条件下加入1.05kg氢氧化钠和52.5kg水，降温至0℃，加入12.6kg硼氢化钠搅拌溶清)。滴加完毕，控温-10℃保温反应5小时。
2、取样进行TLC检测，检测是否反应完全。若未反应完全，每隔半小时取样检测至无原料。(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。反应毕，加入84.0kg丙酮，搅拌60分钟，用冰醋酸调节pH至7，控制温度为40℃、真空度为-0.05MPa，体系经负压浓缩至稠状得化合物A。
3、向化合物A加入840.0kg丙酮、42.0kg水搅拌溶解，再加入42.0kg冰醋酸，室温下用盐酸溶液(室温条件下，46.0kg盐酸与60.2kg水混匀)调节pH值至2。
4、搅拌升温至50℃，回流状态下水解2h。保温毕，取样进行TLC检测，检测是否反应完全。若未反应完全，每隔半小时取样检测至无原料。(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。反应完毕，降温至25℃，用10％碳酸钠溶液(10％碳酸钠水溶液：室温条件下，加入8.4kg碳酸钠与75.6kg水搅拌溶清)调节pH值至7，搅拌15分钟。
5、控制温度为50℃、真空度为-0.05MPa，负压浓缩至稠状，加入420.0kg水，继续浓缩至无明显馏分。常压条件下加入1050.0kg水，升温至50℃搅拌1.5小时。降温至30℃。离心得甲基双烯醇酮粗湿品。
6、加入240kg甲醇，以及上述湿品，降温至15℃搅拌打浆3h。离心，50℃干燥得甲基双烯醇酮精品。HPLC纯度：99.8％，收率：83％。
实施例2
甲基双烯醇酮的制备方法
1、投入700.0kg二氯甲烷、336.0kg甲醇，搅拌下投入210.0kg 3-缩酮、0.32kg氢氧化钠，室温搅拌溶清。将体系降温至-20℃，缓慢滴加硼氢化钠碱溶液(室温条件下加入1.05kg氢氧化钠和52.5kg水，降温至5℃，加入12.6kg硼氢化钠搅拌溶清)。滴加完毕，控温-0℃保温反应6小时。
2、取样进行TLC检测，检测是否反应完全。若未反应完全，每隔半小时取样检测至无原料。(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。反应毕，加入84.0kg丙酮，搅拌60分钟，用冰醋酸调节PH至8，控制温度为30℃、真空度为-0.03MPa，体系经负压浓缩至稠状得化合物A。
3、向化合物A加入840.0kg乙二醇、42.0kg水搅拌溶解，再加入42.0kg冰醋酸，室温下用硫酸溶液(室温条件下，46.0kg硫酸与60.2kg水混匀)调节pH值至1～3。
4、搅拌升温至45℃，回流状态下水解3h。保温毕，取样进行TLC检测，检测是否反应完全。若未反应完全，每隔半小时取样检测至无原料。(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1)。反应完毕，降温至30℃，用10％碳酸钠溶液(10％碳酸钠水溶液：室温条件下，加入8.4kg碳酸钠与75.6kg水搅拌溶清)调节pH值至6，搅拌20分钟。
5、控制温度为40℃、真空度为-0.03MPa，负压浓缩至稠状，加入420.0kg水，继续浓缩至无明显馏分。常压条件下加入1050.0kg水，升温至45℃搅拌2小时。降温至25℃。离心得甲基双烯醇酮粗湿品。
6、加入240kg 95％乙醇，以及上述湿品，降温至10℃搅拌打浆4h。离心，60℃干燥得甲基双烯醇酮精品。HPLC纯度：99.5％，收率：80％。
对比例1
和实施例1相比，对比例1的步骤3为，向化合物A加入840.0kg丙酮、42.0kg水搅拌溶解，室温下用盐酸溶液(室温条件下，46.0kg盐酸与60.2kg水混匀)调节pH值至2。
其他和实施例1相同，HPLC纯度：97.5％，收率：71.2％。
对比例2
和实施例1相比，对比例2和实施例1的区别在于，对比例2中用乙醇替换了实施例2的丙酮，乙醇和丙酮的摩尔数相同。
其他和实施例1相同。HPLC纯度：95.2％，收率：65.5％。
实施例3
投入300.6kg乙二醇、720.0kg二氯甲烷、180.0kg化合物B，9.0kg对甲苯磺酸。搅拌均匀后加热至回流。回流状态下，缓慢加入162.0kg原甲酸三乙酯，然后继续保温回流反应。TLC跟踪至反应完全。降温至25℃，利用三乙胺调pH＝7，控制温度为25℃、真空度为-0.05MPa，负压浓缩至稠状，得化合物A。
化合物A到甲基双烯醇酮精品的反应过程同实施例1。HPLC纯度：98％，收率：90％。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，将溶解后的化合物A和醋酸混合，在pH为1～3，温度为45～50℃条件下进行反应，反应完毕后，处理，得到甲基双烯醇酮；化合物A的结构式为
2.如权利要求1所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，化合物A的溶剂为丙酮或乙二醇的水溶液。
3.如权利要求1所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，调节pH的物质为盐酸或硫酸水溶液。
4.如权利要求1所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，反应完毕后，降温，调pH为6～7，控制温度不高于50℃，负压浓缩，浓缩完毕后加入水，升温至45～50℃一段时间后，降温至25～30℃，得到甲基双烯醇酮粗品。
5.如权利要求4所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，将甲基双烯醇酮粗品和溶剂混合，所述溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌，离心，干燥，得到甲基双烯醇酮。
6.如权利要求1-5任一项所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，所述化合物A的制备方法为，将3-缩酮、二氯甲烷、甲醇和碱混合，加入硼氢化钠碱溶液，控制温度为-15～0℃，反应完毕后，处理，得到化合物。
7.如权利要求6所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，所述碱为氢氧化钠。
8.如权利要求6所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，化合物A的制备方法中，反应完毕后，加入丙酮，用冰醋酸调节pH至7-8，温度为不高于45℃，负压浓缩，得到化合物A。
9.如权利要求1-5任一项所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，所述化合物A的制备方法为，将化合物B、对甲苯磺酸和原甲酸三乙酯混合，反应一段时间后，降温，处理，得到化合物A；所述化合物B的结构式如下：
10.如权利要求9所述的甲基双烯醇酮的制备方法，其特征是，所述化合物A的制备方法中，溶剂为乙二醇和二氯甲烷的混合物。
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