CN116041409A - 5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮及其制备方法 - Google Patents

5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5α‑孕烷‑3β,17α‑二羟基‑20‑酮及其制备方法，它是以单烯醇酮醋酸酯为起始原料，经环氧化、酯化、上溴、脱溴、水解得到5α‑孕烷‑3β,17α‑二醇‑20‑酮粗品，最后精制得到5α‑孕烷‑3β,17α‑二醇‑20‑酮成品；其中：所述脱溴反应是在丙酮以及雷尼镍的存在下进行的，且所述脱溴反应没有采用氢气。本发明的方法以单烯醇酮醋酸酯为起始原料，经五步反应得到5α‑孕烷‑3β,17α‑二羟基‑20‑酮，该杂质可以作为对照品用于控制5α‑孕烷‑3,20‑二酮的质量。

Description

5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮及其制备方法
技术领域
本发明属于甾体化学技术领域，具体涉及一种5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮及其制备方法。
背景技术
加奈索酮，白色结晶性粉末，是治疗癫痫病药物，5α-孕烷-3,20-二酮（也称氢化黄体酮）则是制备加奈索酮的关键中间体。
目前，在合成5α-孕烷-3,20-二酮的过程中发现了一个重要杂质5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮，分子式为C21H34O3；结构式如下：
。
目前，尚未检索到涉及该杂质制备的相关文献报道，而研究该杂质对于5α-孕烷-3,20-二酮质量控制至关重要。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮及其制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种5α-孕烷-3,20-二酮杂质，其化学名称为5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮，结构式如下：
。
一种5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，它是以单烯醇酮醋酸酯【16-孕甾烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯】为起始原料，经环氧化、酯化、上溴、脱溴、水解得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮粗品，最后精制得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮成品；其中：所述脱溴反应是在丙酮以及雷尼镍的存在下进行的，且所述脱溴反应没有采用氢气。
合成路线如下：
。
所述环氧化是在甲醇、氢氧化钠以及双氧水的存在下进行的。
所述环氧化的反应温度为30℃～50℃。
所述酯化是在吡啶和乙酸酐的存在下进行的。
所述酯化的反应温度为80℃～90℃。
所述上溴是在丙酮以及氢溴酸的存在下进行的。
所述上溴的反应温度为20℃～25℃。
所述脱溴的反应温度为回流温度。
所述水解是在甲醇以及碳酸钾的存在下进行的。
所述水解的反应温度为回流温度。
所述精制是在乙醇中进行的。
所述精制的反应温度为回流温度。
本发明具有的积极效果：本发明的方法以单烯醇酮醋酸酯为起始原料，经五步反应得到5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮，该杂质可以作为对照品用于控制5α-孕烷-3,20-二酮的质量。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的合成方法具有以下步骤：
①环氧化反应。
向反应釜中加入甲醇80kg和单烯醇酮醋酸酯10kg，降温至15℃，滴加双氧水3.55L和氢氧化钠水溶液1.2kg，滴完再滴加双氧水3.55L和氢氧化钠水溶液3.6kg，滴完先升温至35℃保温反应16h，再升温至45℃保温反应2h。
反应结束后，减压浓缩回收甲醇，降温至25℃，析晶2h，离心，洗涤，80℃干燥，得到环氧物8.57kg，熔点为185℃。
②酯化反应。
向反应釜中加入吡啶17.1kg、乙酸酐11.1kg以及步骤①得到的环氧物8.57kg，升温至85℃保温反应3h。
反应结束后，水析16h，离心，洗涤，80℃干燥，得到酯化物9.5kg，熔点为175℃。
③上溴。
向反应釜中加入氢溴酸28.5L，降温至5℃，分批加入步骤②得到的酯化物9.5kg，加完滴加丙酮57L，滴完在20℃～25℃的温度下保温反应4h。
反应结束后，减压浓缩回收丙酮，水析，离心，水洗，得到上溴物湿品11.1kg。
④脱溴。
向反应釜中加入丙酮420kg，然后加入步骤③得到的上溴物湿品11.1kg，搅拌溶解后，加入雷尼镍81kg，加完升温至回流反应4h。
反应结束后，降温至50℃，过滤，洗涤，浓缩回收丙酮，水析，离心，洗涤，80℃干燥，得到脱溴物8.83kg，熔点为165℃。
⑤水解。
向反应釜中加入甲醇98kg以及步骤④得到的脱溴物8.83kg，搅拌升温至回流，完全溶解后，降温至45℃，滴加碳酸钾水溶液10.04kg，滴完升温至回流反应2h。
反应结束后，降温至30℃以下，用醋酸中和，减压浓缩回收甲醇，降温，离心，洗涤，，80℃干燥后，得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮粗品7.1kg。
⑥精制。
向反应釜中加入乙醇305kg以及步骤⑤得到的5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮粗品7.1kg，加热至完全溶解后，过滤，浓缩回收乙醇，降温至10℃析晶4h，离心，洗涤，80℃干燥，得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮成品6.71kg，熔点为250℃，HPLC纯度为96.5%，总收率为71.9%。

Claims (8)

1.一种5α-孕烷-3,20-二酮杂质，其特征在于：其化学名称为5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮，结构式如下：
。
2.一种5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：它是以单烯醇酮醋酸酯为起始原料，经环氧化、酯化、上溴、脱溴、水解得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮粗品，最后精制得到5α-孕烷-3β,17α-二醇-20-酮成品；其中：所述脱溴反应是在丙酮以及雷尼镍的存在下进行的，且所述脱溴反应没有采用氢气。
3.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述环氧化是在甲醇、氢氧化钠以及双氧水的存在下进行的；所述环氧化的反应温度为30℃～50℃。
4.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述酯化是在吡啶和乙酸酐的存在下进行的；所述酯化的反应温度为80℃～90℃。
5.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述上溴是在丙酮以及氢溴酸的存在下进行的；所述上溴的反应温度为20℃～25℃。
6.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述脱溴的反应温度为回流温度。
7.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述水解是在甲醇以及碳酸钾的存在下进行的；所述水解的反应温度为回流温度。
8.根据权利要求2所述的5α-孕烷-3β,17α-二羟基-20-酮的制备方法，其特征在于：所述精制是在乙醇中进行的；所述精制的反应温度为回流温度。
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