CN107793463A - 一种3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆‑24‑酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种3α、7α‑二羟基‑6α‑乙基‑7‑酮‑5β‑胆‑24‑酸的制备方法。本发明通过工艺改进，不需要采用高压即可达到同等效果，同时后处理采取调pH直接析晶方式，避免了萃取溶剂的使用，目标产物收率可达85％，纯度可达97％。本发明技术方案操作简便，后处理中避免了溶剂的使用，安全环保，降低了能耗，降低了生产成本，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，化学名称3α、7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆-24-酸，又称6-乙基鹅去氧胆酸，由美国Intercept制药公司研制成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。
3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸为奥贝胆酸的一种关键中间体，其合成路线中如美国专利US2013/45188A1、中国专利CN104781272A公开的方法，全部采取高压氢化，压强高达0.5MPa
发明内容：
本发明的目的在于选择一种温和的反应条件，为奥贝胆酸合成关键中间体3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，本技术方案有效控制了杂质的生成，提高产品收率与纯度。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现，具体步骤如下：
a、将(E/Z)-3α羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸溶于碱性水溶液中，在10～45℃钯炭催化下氢化反应；
b、将反应后的步骤a体系升温至转化温度，即75℃以上，并保温3～8h，降温，滤除钯碳，调节滤液pH至酸性，使产品析出，过滤干燥得3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸。
优选地，
步骤a中氢气压力为常压；氢化反应的温度为25～40℃，进一步的优选为30～35℃；所述的碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的可溶性碳酸盐；
步骤b中转化温度为85～95℃，进一步的优选为90～95℃；调节pH所用酸选自但不限于盐酸、硫酸、磷酸中的一种；步骤b中调节pH为2.5～4.5，优选pH为3～4。
与现有技术相比，本发明通过改进，不需要采用高压即可达到同等效果，同时后处理采取调pH直接析晶方式，，避免了萃取溶剂的使用，得到3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，收率可达85％，纯度可达97％。
本发明技术方案操作简便，后处理中避免了溶剂的使用，安全环保，降低了能耗，降低了生产成本，非常适合工业化生产。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1：
将50g(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸、300g纯化水、32g的30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml三口瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持30℃常压氢化，保温反应4h，反应结束，将混合物加热至95℃保温3小时。
保温结束，降温至35℃，滤除催化剂。用浓磷酸调节滤液pH至3.3，调节完毕，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色粉末，即为3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，收率88.4％，纯度97.0％。
实施例2：
将50g(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸、300g纯化水、32g30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml三口瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持33℃常压氢化，保温反应4h，反应结束，将混合物加热至90℃保温4小时。
保温结束，降温至35℃，滤除催化剂。用浓磷酸调节滤液pH至3.3，调节完毕，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色粉末，即为3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，收率87.1％，纯度97.2％。
实施例3：
将50g(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸、300g纯化水、32g30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml三口瓶中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持35℃常压氢化，保温反应4h，反应结束，将混合物加热至85℃保温5小时。
保温结束，降温至35℃，滤除催化剂。用浓磷酸调节滤液pH至3.3，调节完毕，缓慢降温至0℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色粉末，即为3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，收率86.2％，纯度96.7％。
实施例4：
将(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(110g)、水(1100mL)、50％的氢氧化钠溶液(35.8mL)和钯催化剂(Pd/C，11g)的混合物装入氢化反应器中。调节温度至30℃，反应器用氮气(0.2MPa)吹扫3次，用氢气(0.1MPa)吹扫3次。这些压力值相对于环境压力给出。施加0.5MPa的氢压，并在1.5小时的时间内将反应混合物加热至100℃，然后在保持0.45～0.5MPa氢压的同时搅拌3小时。然后使反应混合物冷却至40℃-50℃。对于后处理，滤出Pd/C。向滤液中加入乙酸正丁酯(1320mL)和盐酸(67.8mL，37％)。分离水相并弃去。有机相在40-50℃下用活性碳(5.5g)处理约10分钟。滤出活性碳，滤液通过蒸馏浓缩，在2-3小时内使使所得悬浮液冷却至15℃-20℃。沉淀的化合物6经分离，并用乙酸正丁酯(160mL)洗涤。产物使用压力过滤器过滤。干燥在压力过滤器中在约60℃下真空进行。这产生89.8g(81.2％)的化合物3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸。
实施例5
将8.0g3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，48.0g的水，5.1g30％的氢氧化钠、0.80g 5％的钯碳装入反应器中，反应混合物维持2个大气压进行氢化，保温反应4h。终止反应，将混合物加热至95℃并在该温度下保温反应4h。
过滤悬浮液并滤除催化剂。向过滤的溶液中加入5.1g的85％的磷酸、9.6g的乙酸乙酯，并将反应混合物加热到40℃至70℃之间的温度溶解。然后将反应混合物冷却至0℃到30℃之间的温度并通过过滤回收沉淀物。沉淀物用乙酸乙酯洗涤后，于65℃的烘箱中干燥。得3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸，化学计量收率56.1％。
实施例6：
将50g(E/Z)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸、300g纯化水、32g30％(质量分数)的氢氧化钠加入到1000ml氢化釜中，搅拌溶解，溶解完毕，加入7.0g10％(质量分数)钯炭，真空氢气置换3次后，维持35℃，氢气压力0.5MPa进行氢化，保温反应4.5h，将混合物加热至90℃保温4小时。
保温结束，降温至35℃～40℃，滤除催化剂。维持温度35℃～40℃用浓磷酸调节滤液pH至3.2，调节完毕，缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时后抽滤，滤饼用适量纯化水淋洗后抽滤至干，滤饼于50℃真空干燥，得类白色粉末，即为3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸。收率75.8％，纯度91.0％。
本发明虽然以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将(E/Z)-3α羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸溶于碱性水溶液中，在10～45℃钯炭催化下氢化反应；
2)将反应后的步骤a体系升温至转化温度，即75℃以上，并保温3～4h，降温，滤除钯碳，调节滤液pH至酸性，使产品析出，过滤干燥得3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸。
2.如权利要求1所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中氢化反应为常压氢化反应。
3.如权利要求1所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中氢化反应的温度为25～40℃。
4.如权利要求1所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中氢化反应的温度为30～35℃。
5.如权利要求1所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中所述的碱性水溶液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属的可溶性碳酸盐。
6.如权利要求1所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中转化温度优选为85～105℃。
7.如权利要求6所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中转化温度优选为85～95℃。
8.如权利要求7所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中转化温度优选为90～95℃。
9.如权利要求1-8所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中调节pH为2.5～4.5。
10.如权利要求9所述的一种3α、7α-二羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中调节pH为3～4。
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