CN107056653B - 布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈；(3)将3‑氨基‑3‑对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；其中所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。本发明的方法以叔丁醇钾作为缩合剂，大大提高了工艺的安全性。叔丁醇钾性质温和，具吸湿性但不易燃，能在较宽的温度和湿度范围使用，更有利于工业化生产。同时本发明的方法收率稳定，所得产品纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体地涉及一种合成布南色林的中间体——对氟苯甲酰乙腈的方法。
背景技术
对氟苯甲酰乙腈是合成布南色林的重要中间体，在工业上得到广泛应用。对氟苯甲酰乙腈经与环辛酮经环合、氯代、缩合反应可制备得到布南色林成品，合成路线如下。
目前，对氟苯甲酰乙腈现有的制备方法主要有：
文献1：参考J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389采用对氟苯甲腈为起始原料，经与乙腈缩合、水解制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：
文献2：参考中国医药工业杂志2009,40(4)采用对氟苯甲酸甲酯为起始原料，经与乙腈缩合制得对氟苯甲酰乙腈，合成路线如下：
上述工艺路线均存在的缺陷是：均用到了危化品氢化钠作为反应的缩合剂，该化合物吸水性极强，遇水易燃，生产上存在极大安全隐患。
CN1872859发表了另外一种合成4-氟苯甲酰基乙腈的方法(Scheme 2)。此方法用氨基钠作为碱，在室温下用乙腈和对氟苯甲酸甲酯进行反应制备4-氟苯甲酰基乙腈，此方法会生成大量杂质，不仅收率较低，且产物纯度不高，为油状物，不利于工艺放大。
专利WO2003076405、CN102030707等相关文献资料公开了4-氟苯甲酰基乙腈的一种合成方法(Scheme 1)，并且这种方法是最受关注的合成方法。但这种方法合成出来的产品会含有约0.5％的4-甲氧基苯甲酰基乙腈和约0.5％的苯甲酰基乙腈，由于这两种副产物和4-氟苯甲酰基乙腈的性质极为相似，很难用重结晶或柱分离等常用手段把它们除掉，并且它们的衍生物在药物的标准中必须小于0.1％，因此这种合成方法对于来合成作为药物中间体的4-氟苯甲酰基乙腈来说明是有明显缺陷的。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种改进的布南色林中间体—对氟苯甲酰乙腈的合成方法，改进后的工艺操作安全性高、收率稳定、产品质量良好，适用于生产放大。本发明方法的合成路线如下：
具体地，本发明的布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的制备方法包括以下步骤：
(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；
(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应容器中，然后加入步骤(1)所得的混合溶液，搅拌反应，得到3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈；
(3)将3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯甲酰乙腈；
其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，所述有机溶剂A为异丙醚。
经过发明人的反复试验证实，当选择异丙醚、四氢呋喃中的一种或其混合溶剂作为有机溶剂A时，实验进行顺利可控，使用其他试剂却达不到这样的实验效果。而当选择异丙醚作为有机溶剂A时，溶液体系颜色浅易于观察反应现象，且沸点低易于后处理浓缩蒸除。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，对氟苯甲腈与叔丁醇钾的投料摩尔比为1∶2.0至1∶2.4。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，加入步骤(1)得到的混合溶液的方式为滴加，并且滴加过程中反应温度控制在35℃以下，优选在30℃以下。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，加完后反应在25℃～35℃的温度下进行。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述搅拌反应进行16～22小时。
优选地，在本发明方法的步骤(3)中，所述水解的操作为：向步骤(2)得到的反应物中加水淬灭反应，浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取，向有机相中加入盐酸溶液；搅拌反应，反应完全结束后，静置分层，对分层流体进行后处理；更优选地，所述后处理为：水层用二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩除去二氯甲烷；往剩余物中加入异丙醇，控温在0℃～10℃打浆搅拌，过滤干燥后得到对氟苯甲酰乙腈固体。
氢化钠化学活性极强，遇水释放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，在潮湿空气中能自燃，投料需极为谨慎并需注意控制环境温湿度。本发明的方法使用叔丁醇钾替代氢化钠作为反应缩合剂，大大地提高了合成工艺的安全性。叔丁醇钾为强碱性缩合剂，性质相对温和，具吸湿性但不易燃，能在相对较宽的温度和湿度范围使用，更有利于工业化生产。同时，经过大量的重复试验验证，本工艺收率稳定、得到中间体产品纯度高。
具体实施方式
实施例1
往三口瓶中加入93.5g叔丁醇钾和异丙醚450mL，在搅拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200mL异丙醚/50g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程反应体系的温度控制在10～20℃范围内。滴加完后，反应体系温度维持在30～32℃的范围内反应18h。
TLC检测原料基本反应完全后，滴入200mL水淬灭反应，滴加过程反应体系的温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入300mL二氯甲烷溶解并分层。水层再用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入280mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入100mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用50ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体43.0g，两步反应收率63.3％，纯度99.86％。
实施例2
往三口瓶中加入205.7g叔丁醇钾和异丙醚900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在28℃～30℃的范围内反应20h。
TLC检测原料基本反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷溶解并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到类白色晶体。常温下经真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈96.7g，两步反应收率61.5％，纯度99.86％。
实施例3
往三口瓶中加入187.0叔丁醇钾和四氢呋喃900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在30℃～32℃的范围内反应21h。
TLC检测原料基本反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷萃取并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体88.6g。两步反应收率65.2％，纯度97.87％。
实施例4
往三口瓶中加入叔丁醇钾205.7g和异丙醚900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在27℃～30℃的范围内反应22h。
TLC检测原料反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷萃取并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体91.9g。两步反应收率67.7％，纯度97.50％。
实施例5
往三口瓶中加入叔丁醇钾224.4g和异丙醚900mL，在搅拌下滴加由68g乙腈/8g叔丁醇/400mL异丙醚/100g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在15℃～25℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在25℃～30℃的范围内反应22h。
TLC检测原料反应完全后，加入400mL水淬灭反应，淬灭过程温度控制在30℃以下。然后在常温下减压蒸除异丙醚，再加入600mL二氯甲烷萃取并分层，水层再用二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入560mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层。水层用二氯甲烷萃取(400mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入200mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用100ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到对氟苯甲酰乙腈类白色晶体85.5g。两步反应收率62.9％，纯度97.46％。
实施例6
有机溶剂A的筛选
往三口瓶中加入叔丁醇钾93.5g和二氯甲烷450mL，在搅拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200mL二氯甲烷/50g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～20℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在27℃～29℃的范围内反应20h后观察，TLC检测原料转化不完全，体系颜色较深，实验失败。
往三口瓶中加入叔丁醇钾93.5g和乙酸乙酯450mL，在搅拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200mL异丙醚/50g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～20℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在27℃～29℃的范围内反应20h后TLC观察，检测不到产物点，实验失败。
实施例7
步骤(2)中的反应温度的筛选
往三口瓶中加入叔丁醇钾93.5g和异丙醚450mL，搅拌下滴加由34g乙腈/4g叔丁醇/200mL异丙醚/50g对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在T1的范围内。滴加完后体系温度维持在T2的范围内反应18h。
TLC检测原料基本反应完全后，控温在30℃以下滴加入200mL水淬灭反应，在常温下减压蒸除异丙醚，再加入300mL二氯甲烷萃取水层并分层，水层再用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入280mL的3mol/L盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层，弃去有机相。水层用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入100mL异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用50ml异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到白色晶体。
表1实验结果
| 序号 | 温度T1 | 温度T2 | 实验现象 | 收率 |
| 1 | 20℃以下 | 25℃ | 正常 | 60.7％ |
| 2 | 20℃～30℃ | 30℃ | 正常 | 61.2％ |
| 3 | 30℃～35℃ | 35℃ | 正常 | 61.5％ |
| 4 | 35℃～40℃ | 40℃ | 异常 | 44.2％ |
| 5 | 25℃～30℃ | 40℃ | 正常 | 56.0％ |
| 6 | 25℃～30℃ | 50℃ | 正常 | 53.2％ |
结论：滴加过程中存在放热现象，温度高于35℃产生较多副反应，导致收率下降，因此控制温度及滴加速度，保持在35℃以下滴加，滴加完毕后体系温度不再上升，控制滴加完毕后的反应温度控制在25℃～35℃即可。
实施例8
对氟苯甲腈与叔丁醇钾投料摩尔比的筛选
往三口瓶中加入一定量的叔丁醇钾和异丙醚，搅拌下滴加由乙腈/叔丁醇/异丙醚/对氟苯甲腈配成的混合溶液，滴加过程温度控制在10℃～20℃的范围内。滴加完后，反应体系温度维持在25℃～30℃的范围内反应22h。
TLC检测原料反应完全后，控温在30℃以下加入纯化水淬灭反应，在常温下减压蒸除异丙醚，再加入二氯甲烷萃取并分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相后准备进入下一步反应。
往有机相中加入盐酸溶液，常温下搅拌3h后静置分层，弃去有机相。水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸除二氯甲烷，往剩余物中加入异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌2小时后过滤，用少量异丙醇冲洗滤饼，将湿品真空干燥后得到类白色晶体。以下列表为投料量的筛选。
表2实验结果
从实验结果中可以看到，对氟苯甲腈与叔丁醇钾投料摩尔比1∶2.0至1∶2.4时，产物收率较好，且产物纯度较高，在此范围外产品收率下降，且产物杂质较多。
Claims (6)
1.一种制备对氟苯甲酰乙腈的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将乙腈、叔丁醇、对氟苯甲腈及有机溶剂A配成混合溶液；
(2)将叔丁醇钾和有机溶剂A加入反应器中，然后加入步骤(1)得到的混合溶液，搅拌反应，得到3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈，其中加入步骤(1)得到的混合溶液的方式为滴加，并且滴加过程中反应温度控制在35℃以下；
(3)将3-氨基-3-对氟苯基丙烯腈用盐酸溶液进行水解，得到对氟苯酰乙腈；
其中，在步骤(1)和步骤(2)中，所述有机溶剂A为异丙醚和/或四氢呋喃，对氟苯甲腈与叔丁醇钾投料摩尔比为1∶2.0至1∶2.4；在步骤(2)中，搅拌反应在25℃～30℃的温度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，按g∶g∶ml：g计，投料比为乙腈∶叔丁醇∶异丙醚∶对氟苯甲腈＝8.5∶1∶50∶12.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，滴加过程中反应温度控制在30℃以下。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述搅拌反应进行16～22小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述水解的操作为：向步骤(2)得到的反应物中加水淬灭反应，浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取，向有机相中加入盐酸溶液；搅拌反应，反应完全结束后，静置分层，对分层流体进行后处理。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述后处理为：水层用二氯甲烷萃取，合并有机相并浓缩除去二氯甲烷；往剩余物中加入异丙醇，在0℃～10℃下打浆搅拌，过滤、干燥、得到对氟苯甲酰乙腈固体。
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