CN102690211A

CN102690211A - 托伐普坦中间体的制备方法

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Publication number: CN102690211A
Application number: CN2012101823986A
Authority: CN
Inventors: 李海涛; 张英斌; 李春风; 徐贡杰; 徐培明
Original assignee: ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: ZHENGZHOU MINGZE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2012-06-05
Publication date: 2012-09-26
Anticipated expiration: 2032-06-05
Also published as: CN102690211B

Abstract

本发明涉及一种托伐普坦中间体的制备方法。以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，再以甲酸铵为氢供体在钯炭催化下反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。本发明不但提高了产品质量和收率，还简化了中间体的处理方法，为工业化生产提供了一种简单可行的工艺方法。

Description

托伐普坦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症托伐普坦中间体的制备方法，更具体的说是托伐普坦中间体2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸（通式1）的制备方法。

背景技术

托伐普坦是由Otsuka公司开发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，利尿作用强，且不伴有电解质排泄的增加，2009年5月获得美国FDA批准上市，可用于治疗各种水肿性疾病、低钠血症及心衰患者。托伐普坦是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂，主要用于来治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。近年来多项研究报道显示，口服托伐普坦可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，能明显减轻患者体重和水肿，且不破坏血电解质平衡。托伐普坦耐受性好，治疗中不必限制水的摄入。因此，对其工艺以及涉及的中间体的进一步研究和开发有着非常重要的现实意义。

2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸的制备方法国内外文献已有报道，概况起来主要有以下3类：

（1）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 6455–6458中提供了以下合成方法：2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）-1-溴苯在以Pd复合催化剂作用下与CO反应制备2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸。该方法主要存在着催化剂成本高、反应条件苛刻、能耗高等缺点外，反应过程中通入一氧化碳气体，对设备要求很高，存在着很大的安全隐患。

（2）中国专利文献CN101273017B中公开了三种制备方法：

（a）以通式（8）的酰胺化合物或其盐的水解来制备目标产物；

Figure 2012101823986100002DEST_PATH_IMAGE002

，

式中：R1，R2为碳链烷烃，X3为卤素原子。

（b）以通式（7）的酰胺化合物或其盐的水解来制备目标产物；

Figure 2012101823986100002DEST_PATH_IMAGE004

，

式中R1、R2及X3同上。

（c）以通式（6）的酰胺化合物或其盐的氧化来制备目标产物；

Figure 2012101823986100002DEST_PATH_IMAGE006

，

式中R1、R2同上。

其中，方法（a）和（b）在水解时，酮类化合物相对该分子式中的酰胺键更难水解，所以，采用该方法很难得到高纯度的目标产物；方法（c）在氧化时，分子内同时存在着羰基和甲基，在氧化羰基的时候不可避免的会有部分甲基氧化，从而导致收率降低。

（3）专利文献CN102093247A中公布了采用以2-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯和2-甲基苯甲酰氯为原料，在氯代烷溶剂中采用银盐为催化剂进行缩合反应后，再水解的方法来制备目标产物的方法。该方法虽然简单可行，但是在合成过程中需要使用大量的银盐化合物从而导致成本较高，缺乏市场竞争力。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种能提高产品质量和收率、中间体处理简单的托伐普坦中间体的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种托伐普坦中间体的制备方法，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，然后采用甲酸铵为氢供体在钯炭催化下，反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。

上述托伐普坦中间体的制备方法，具包括以下步骤：

（1）将4-硝基-2-甲基苯甲酸溶解在8～12倍于其质量的醇类溶剂中，按4-硝基-2-甲基苯甲酸质量的5～15%加入浓硫酸（98%）作为催化剂，充分搅拌并升温至醇类溶剂的沸点温度回流反应8～12h，反应完毕后，降温至30℃以下，负压浓缩回收醇类溶剂至干得产物；

（2）向上步所得产物中加入8～12倍于其质量的乙酸乙酯，搅拌溶解，再加入5～10倍于起始原料（4-硝基-2-甲基苯甲酸）质量的水，搅拌洗涤硫酸，分层后弃去水层，得有机层溶液，用适量的饱和食盐水洗涤剩余的有机层溶液2～3次，向所得有机层溶液加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤除去干燥剂，即得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液，密封备用；

（3）向上步所得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液中，以干基计，分别按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的5～10%加入钯炭催化剂和按4-硝基-2-甲基苯甲酸原料质量的4～8倍加入甲酸铵在30～60℃条件下反应进行氢化反应，反应完后过滤得滤饼，以乙酸乙酯洗涤滤饼，合并各次所得有机层溶液，再用饱和食盐水洗涤，至水层为中性，无水硫酸钠干燥1～2小时，滤去干燥剂，负压浓缩滤液，得呈淡黄色晶体状的4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯；

（4）取4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，依次按其质量的8～12倍、其摩尔数的1.5～5倍加入非质子溶剂、缚酸剂，在-10～25℃的温度（优选-5～5℃）下，滴加邻甲基苯甲酰氯，邻甲基苯甲酰氯和底物4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.02～1.1，反应完毕后加水洗涤至水层至中性，有机层用无水硫酸钠干燥1～2小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收溶剂至干，得呈类白色晶体状的2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯；

（5）取2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，加入到质量分数为5%的碱性水溶液中，且使碱和2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯的摩尔比为1.2～2.0：1，按2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯质量的0.1～0.5%加入催化剂后升温至50～100℃反应，反应完毕后降温至30℃以下，用37%浓盐酸调节所得溶液pH值至5～6析出固体，滤去溶液，用清水洗涤所得固体2～3次，于60℃下真空干燥后即得目标产物。

所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的至少一种，优选乙酸乙酯。

所述缚酸剂为三乙胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、吡啶中的至少一种，优选三乙胺。

在所述步骤（5）中，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠溶液中的至少一种。

在所述步骤（5）中，所述催化剂为十二烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。

上述制备方法的反应通式表示如下：

Figure 2012101823986100002DEST_PATH_IMAGE008

本发明具有积极有益的效果：

本发明不但提高了产品质量和收率，还简化了中间体的处理方法，为工业化生产提供了一种简单可行的工艺方法。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例中所涉及的原料或试剂，如无特别说明，均为市售。

实施例1：4-硝基-2-甲基苯甲酸甲酯（通式4）的制备

称取4-硝基-2-甲基苯甲酸18.1g，加入181g无水甲醇，搅拌溶清后，缓慢加入1.81g浓硫酸，升温至甲醇沸点，回流反应，TLC（薄层色谱）跟踪至原料（4-硝基-2-甲基苯甲酸）消失，降温至30℃以下，负压浓缩回收甲醇至干，加入181mL乙酸乙酯，搅拌溶解，加入180mL水搅拌分层，有机层溶液再用饱和食盐水（90mL×2）洗涤2次，加入适量的无水硫酸钠干燥1.5小时；滤去干燥剂，滤液密封备用。

实施例2：4-硝基-2-甲基苯甲酸乙酯（通式4）的制备

称取4-硝基-2-甲基苯甲酸18.1g，加入181g无水乙醇，搅拌溶清后，缓慢加入1.81g浓硫酸，升温至乙醇沸点，回流反应，TLC跟踪至原料（4-硝基-2-甲基苯甲酸）消失，降温至30℃以下，负压浓缩回收乙醇至干，加入180mL乙酸乙酯，搅拌溶解，加入180mL水搅拌分层，有机层溶液再用饱和食盐水（90mL×2）洗涤2次，加入适量的无水硫酸钠，干燥1.5小时，滤去干燥剂，滤液密封备用。

实施例3： 4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯（通式3）的制备

向实施例1得到的溶液中，加入1.45g（以干基计）10%的钯炭和108g甲酸铵，45℃条件下搅拌反应至原料消失，滤去钯炭，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼一次，合并有机层溶液，用饱和食盐水洗涤（60mL×2次），分层，无水硫酸钠干1小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收乙酸乙酯，得淡黄色晶体状4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯。

实施例4： 4-氨基-2-甲基苯甲酸乙酯（通式3）的制备

向实施例2中得到的溶液中，加入1.45g（以干基计）10%的钯炭和108g甲酸铵，45℃条件下搅拌反应至原料消失，滤去钯炭，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤（60mL×2次），分层，无水硫酸钠干1小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收乙酸乙酯，得淡黄色晶体状4-氨基-2-甲基苯甲酸乙酯。

实施例5：2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸甲酯（通式2）的制备

取实施例3得到的4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯3.3g，加入33ml乙酸乙酯溶解，再加入4.04g三乙胺作为缚酸剂，降温至0℃左右，缓慢滴加3.2g邻甲基苯甲酰氯，滴毕，继续搅拌反应至原料消失，加入适量的水，洗涤至中性，有机层溶液用无水硫酸钠干燥1小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收乙酸乙酯，得类白色晶体状2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸甲酯5.4g，收率95%。

实施例6：2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸乙酯（通式2）的制备

取实施例4得到的4-氨基-2-甲基苯甲酸乙酯3.6g，加入36ml乙酸乙酯溶解，再加4.04g三乙胺作为缚酸剂，降温至0℃左右，滴加3.2g邻甲基苯甲酰氯，搅拌反应至原料消失，加入适量的水，洗涤至中性，有机层溶液用无水硫酸钠干燥1小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收乙酸乙酯，得类白色晶体（2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸乙酯）5.5g。收率93%。

实施例7： 2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸（通式1）的制备

取实例5得到2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸甲酯2.0g，加入5%的氢氧化钠水溶液9.0g，搅拌，再加入十二烷基三甲基溴化铵0.04g，升温至70℃，反应至原料消失，降温至30℃以下，用浓盐酸调节pH=5～6，过滤，滤饼用清水洗涤2次，60℃真空干燥，得白色粉末1.82g。收率95.7%，熔点：130～132℃。HPLC（%）=98.5%。

上述产物的核磁检测数据如下：¹H-NMR（400MHz，DMSO-d₆）：δ=2.388（3H，s），δ=2.538（3H，s），δ=7.306（2H ，br，t），δ=7.403（1H ，br，t），δ=7.460（1H，d），δ=7.665（2H，d），δ=7.855（1H，d），δ=10.481（1H，s），δ=12.583（1H，s）。

实施例8：2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸（通式1）的制备

取实施例5得到2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸乙酯2.0g，加入5%的氢氧化钠水溶液8.8g，搅拌，再加入十二烷基三甲基溴化铵0.04g，升温至70℃，反应至原料消失，降温至30℃以下，用浓盐酸调节pH=5～6，过滤，滤饼用清水洗涤2次，60℃真空干燥，得白色粉末1.75g。收率96.5%，熔点：130～132℃。HPLC（%）=98.0%。

上述产物的核磁检测数据如下：¹H-NMR（400MHz，DMSO-d₆）：δ=2.379（3H，s），δ=2.526（3H，s），δ=7.307（2H ，br，t），δ=7.406（1H ，br，t），δ=7.455（1H，d），δ=7.665（2H，d），δ=7.866（1H，d），δ=10.508（1H，s），δ=12.618（1H，s）。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下和醇类反应生成2-甲基-4-硝基苯甲酸酯，然后采用甲酸铵为氢供体在钯炭催化下，反应得到2-甲基-4-氨基苯甲酸酯类化合物；将所得酯类化合物于碱性条件下和邻甲基苯甲酰氯反应，生成2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，再于水存在条件下，加入碱及催化剂进行水解，并以有机试剂萃取1～2次水层，分层后收集水层溶液，调节水层溶液pH=5～6析出固体，滤去水溶液，所得固余物晾干即为目标产物。

2.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将4-硝基-2-甲基苯甲酸溶解在8～12倍于其质量的醇类溶剂中，按4-硝基-2-甲基苯甲酸质量的5～15%加入浓硫酸作为催化剂，充分搅拌并升温至醇类溶剂的沸点温度回流反应8～12h，反应完毕后，降温至30℃以下，负压浓缩回收醇类溶剂至干得产物；

（2）向上步所得产物中加入8～12倍于其质量的乙酸乙酯，搅拌溶解，再加入5～10倍于起始原料质量的水，搅拌洗涤硫酸，分层后弃去水层，得有机层溶液，以饱和食盐水洗涤剩余的有机层溶液2～3次，向所得有机层溶液加无水硫酸钠干燥1～2h，过滤除去干燥剂，即得4-硝基-2-甲基苯甲酸酯的乙酸乙酯溶液，密封备用；

（4）取4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，依次按其质量的8～12倍、其摩尔数的1.5～5倍加入非质子溶剂、缚酸剂，在-10～25℃的温度下，滴加邻甲基苯甲酰氯，邻甲基苯甲酰氯和底物4-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯的摩尔比为1.02～1.1，反应完毕后加水洗涤至水层至中性，有机层用无水硫酸钠干燥1～2小时，滤去干燥剂，负压浓缩回收溶剂至干，得呈类白色晶体状的2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯；

（5）取2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯，加入到质量分数为5%的碱性水溶液中，且使碱和2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯的摩尔比为1.2～2.0：1，按2-甲基-4-N-（2-甲基苯甲酰）苯甲酸酯质量的0.1～0.5%加入催化剂后升温至50～100℃反应，反应完毕后降温至30℃以下，用浓盐酸调节所得溶液pH值至5～6析出固体，滤去溶液，用清水洗涤所得固体2～3次，于60℃下真空干燥后即得目标产物。

3.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（1）中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（4）中，非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（4）中，缚酸剂为三乙胺、无水碳酸钠、无水碳酸钾、吡啶中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠溶液中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤（5）中，所述催化剂为十二烷基三甲基溴化铵、四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

8.根据权利要求1所述的托伐普坦中间体的制备方法，其特征在于，所述钯炭催化剂为含钯10wt%的钯炭催化剂。