CN101665501B - 一种制备他利克索的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐)的方法。本发明以丙烯酸乙酯为起始原料，先与烯丙基胺加成反应生成3-烯丙胺基丙酸乙酯，再与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，然后在强碱条件下关环，并在强酸下脱羧生成1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮；然后上溴生成1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮，最后与硫脲反应生成目标产物(式1)。本发明工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂 二盐酸盐)的制备方法。
技术背景
他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂 二盐酸盐)是一种选择性多巴胺D2受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢未受伤区域的多巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺D2受体，从而产生抗帕金森作用。
他利克索的首创厂商是德国的Boehringer Ingelheim公司，时间是1992年，并在1996年正式上市作为帕金森症的治疗药物。其结构式为
他利克索的制备方法报道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯与苄胺加成生成3-苄胺基丙酸乙酯，再与溴丁酸乙酯生成4-(苄基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯，再合环并脱羧生成1-苄基氮杂环庚烷-4-酮，然后脱苄基，再与1-碘丙烯反应生成1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮，再溴化，与硫脲反应生成目标产物，反应方案如下所示，但是该方法步骤冗长，收率较低，成本很高。
发明内容
有鉴于此，为了解决现有他利克索制备技术步骤长，成本高，不易实现工业化的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，安全性高，适合工业生产。
本发明的制备6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐的方法，包括步骤：
(1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯；
(2)将所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；
(3)将所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式3的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮；
(4)将所得的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮；
(5)将所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮与硫脲反应，生成式5的他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐
在一优选的实施方式中，所述的第1步中，丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合物；所述的第2步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或几种的混合物；所述的第3步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或几种的混合物；所述的第4步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或几种的混合物；所述的第5步与硫脲反应生成目标产物他利克索的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。
在另一优选的实施方式中，所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的碱是三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混合物。
在另一优选的实施方式中，所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱是甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物；所述的水解脱羧采用的强酸是盐酸，硫酸。
在另一优选的实施方式中，1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮所用的溴化试剂是溴素。
在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是0℃- 溶剂的回流温度；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是20℃-溶剂的回流温度；所述的第3步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是50℃-溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是80℃-溶剂的回流温度；所述的第5步与硫脲反应生成目标产物他利克索的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是30℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第3步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第5步与硫脲反应生成目标产物他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。
在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是60℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第3步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第5步与硫脲反应生成目标产物他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。
本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：
(1)3-烯丙胺基丙酸乙酯的制备
100g(0.1mol)丙烯酸乙酯，57g烯丙基胺，溶于500ml乙醇，30℃反应2小时， 旋干溶剂，减压蒸馏得产物3-烯丙胺基丙酸乙酯130g，收率84.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.93-5.79(m，1H)，5.19-5.04(m，2H)，4.12(q，J＝6.0Hz，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49(t，J＝6.3Hz，2H)，1.22(t，J＝6.0Hz，3H)
(2)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的制备
79g(0.5mol)3-烯丙胺基丙酸乙酯溶于300ml丙酮，加入碳酸钾138g(1mol)，室温下，加入4-溴丁酸乙酯115g，40℃反应3小时。倒入3升冰水，搅拌20分钟，再加入甲基叔丁基醚2升分3次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得140g，减压蒸馏得115g，收率83.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.78-5.67(m，1H)，5.19-5.04(m，2H)，4.02-4.12(m，4H)，3.00(d，J＝7Hz，2H)，2.65(t，J＝？3.2Hz，2H)，2.37(q，J＝3.2Hz，4H)，2.22(t，J＝3.2Hz，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.19(t，J＝6.0Hz，6H)
(3)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的制备
1升甲苯，加入85g叔丁醇钾，加热回流至叔丁醇钾溶解。100g(0.37mol)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯溶于200ml甲苯，分2小时，缓慢滴加到反应体系中，加热回流3小时。冷却至室温后，冰浴下，小心加入300ml浓盐酸，分液，甲苯层再用300ml盐酸分两次洗涤，合并盐酸，加热回流24小时。将盐酸旋干，再用约300ml水溶解，氢氧化钾调节pH至12，二氯甲烷1升分4次萃取，合并二氯甲烷，洗涤，干燥，旋干，得粗产品50g，将产品溶解于400ml乙酸乙酯，通入盐酸气体，得黄色结晶，过滤，烘干，得1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的盐酸盐53g，收率75.7％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.84-5.78(m，1H)，5.19-5.13(m，2H)，3.12(d，J＝6.3Hz，2H)，2.74-2.50(m，8H)，1.85-1.81(m，2H)
(4)1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮的制备
将31g(16.4mol)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐溶于300ml氢溴酸醋酸(40％)溶液，室温滴加溴素28g，升温至60℃反应3小时。旋干溶剂，再用乙酸乙酯200ml洗涤，过滤，得黄色固体50g，收率95％。
(5)他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐)的制备
将上一步的黄色固体50g溶于500ml无水乙醇，再加入硫脲12.5g，加热至回流反应20小时。旋干乙醇，加入500ml水，调pH值为12，加入氯仿500ml分3次萃取，洗涤，干燥后旋干，得粗产物45g，过柱(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝100∶25∶1)，得产品13g，溶解于乙醇，再通入盐酸气体，析出黄色固体。过滤，干燥，得产品14g，收率24％。
1H NMR(300MHz，D2O)δ：6.00-5.90(m，1H)，5.67-5.62(m，2H)，3.94(d，J＝6.3Hz，2H)，3.75(br，s，2H)，3.50(br，s，2H)，3.10(s，br，4H)
实施例2
(1)3-烯丙胺基丙酸乙酯的制备
100g(0.1mol)丙烯酸乙酯，57g烯丙基胺，溶于500ml乙醇，60℃反应2小时，旋干溶剂，减压蒸馏得产物3-烯丙胺基丙酸乙酯140g，收率89.2％。
(2)4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的制备
79g(0.5mol)3-烯丙胺基丙酸乙酯溶于300mlDMF，加入碳酸钾138g(1mol)，室温下，加入4-溴丁酸乙酯115g，80℃反应3小时。倒入3升冰水，搅拌20分钟，再加入甲基叔丁基醚2升分3次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得140g，减压蒸馏得110g，收率81.2％。
(3)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的制备
1升甲苯，加入85g叔丁醇钾，加热回流至叔丁醇钾溶解。100g(0.37mol)4-(烯 丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯溶于200ml甲苯，分2小时，缓慢滴加到反应体系中，加热回流3小时。冷却至室温后，冰浴下，小心加入300ml浓盐酸，分液，甲苯层再用300ml盐酸分两次洗涤，合并盐酸，加热回流24小时。将盐酸旋干，再用约300ml水溶解，氢氧化钾调节pH至12，二氯甲烷1升分4次萃取，合并二氯甲烷，洗涤，干燥，旋干，得粗产品50g，将产品溶解于400ml乙酸乙酯，通入盐酸气体，得黄色结晶，过滤，烘干，得1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮的盐酸盐53g，收率75.7％。
(4)1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮的制备
将31g(16.4mol)1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐溶于300ml40％氢溴酸醋酸溶液，冷却至0℃，滴加溴素28g，升温至40℃反应3小时。旋干溶剂，再用乙酸乙酯200ml洗涤，过滤，得黄色固体50g，收率95％。
(5)他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂二盐酸盐)的制备
将上一步的黄色固体50g溶于500ml无水乙醇，再加入硫脲12.5g，加热至回流反应20小时。旋干乙醇，加入500ml水，调pH值为12，加入氯仿500ml分3次萃取，洗涤，干燥后旋干，得粗产物45g，过柱(氯仿∶甲醇∶三乙胺＝100∶25∶1)，得产品23g，溶解于乙醇，再通入盐酸气体，析出黄色固体。过滤，干燥，得产品24g，收率51％。
Claims (8)
1.一种制备6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂卓二盐酸盐的方法，其特征在于包括步骤：
(1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯；
(2)将所得的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯；
(3)将所得的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式3的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮；
(4)将所得的1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮；
(5)将所得的式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮与硫脲反应并成盐得到式5的盐酸他利克索，即6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢化-4H-噻唑[4，5-d]-氮杂卓二盐酸盐
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的第(1)步中，丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合物；所述的第(2)步中，式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺之一或几种的混合物；所述的第(3)步中式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或几种的混合物；所述的第(4)步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或几种的混合物；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的式1的3-烯丙胺基丙酸乙酯与4-溴丁酸乙酯反应生成4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的碱是三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混合物。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱 是甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物；所述的水解脱羧采用的强酸是盐酸，硫酸。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于1-烯丙基氮杂环庚烷-4-酮溴化生成式4的1-烯丙基-5-溴氮杂环庚烷-4-酮所用的溴化试剂是溴素。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是0℃-溶剂的回流温度；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是20℃-溶剂的回流温度；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是50℃-溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是80℃-溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是0℃-溶剂的回流温度。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是30℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第(3)步式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。
8.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是60℃；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯的反应温度是室温；所述的第(3)步 式2的4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度；所述的第(5)步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。
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