CN103922948A - 2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法，该方法3-硝基邻苯二甲酸为原料，经过Curtius重排反应，高收率得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，比现有的工艺收率提高10％以上。该方法与现有工艺比较，容易在工业上广泛推广。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、Curtius重排水解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，产品收率达到95％。
Description
技术领域
本发明涉及广泛应用于合成制备医药、农药及各类功能材料的2-氨基-3-硝基苯甲酸的一种制备方法。
背景技术
2-氨基-3-硝基苯甲酸，是一种重要的有机合成中间体，用于合成农药及各类功能材料，也是合成苯并咪唑类药物坎地沙坦、阿齐沙坦、ABT-472PAPR抑制剂的关键中间体.
2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成，相关的专利文献如下：
1.美国专利：US2005 020 626，以2-氯-3-硝基苯甲酸为原料，经过氨解得到2-氨基-3-硝基苯甲酸。
2.日本专利：JP2001 163 843，以7-硝基靛红为原料，经过碱性条件下的氧化与碱解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸。
3.中国有公开文献：《合成化学》Vol.17，2009，No.1，以3-硝基邻苯二甲酸为原料，经过脱水、酰胺化、Hofmann重排，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸。具体化学过程如下：
上述三种合成方法，因为分别涉及低收率的氨解、氧化、Hofmann重排单元反应，产品质量差，收率低，成本高。三种合成方法收率最高的是《合成化学》公开报道的路线，也只有75％(以3-硝基邻苯二甲酸计)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本、绿色环保的2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成方法。
本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、Curtius重排水解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，产品收率达到95％(以3-硝基邻苯二甲酸计)。
具体化学过程如下：
本发明的一种2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法，其制备过程如下：
1)单酯化：将3-硝基邻苯二甲酸与低碳醇相混，加入浓硫酸，保温进行单酯化反应，生成单酯化低碳酯，回收醇，加入溶剂萃取，得单酯的溶液，
2)酰氯化：单酯化低碳酯，加入溶剂氯仿及氯化亚砜，对另外一羧基进行酰氯化，生成低碳酯酰氯，
3)Curtius重排水解：低碳酯酰氯，加入DMF及叠氮化钠，通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造，生成2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，
4)2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，在水相中，在无机强碱的作用下，对酯进行水解，生成目标产物2-氨基-3-硝基苯甲酸。
具体为：
①单酯化(2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯)：
按3-硝基邻苯二甲酸∶无水乙醇∶浓硫酸＝1∶4～5∶0.9～1.1的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度65～80℃，加热回流反应12～24小时，降温，结晶，离心；
②酰氯化：
按单酯化物∶氯仿∶氯化亚砜＝1∶0.04～0.05∶0.5～0.6的重量配比，加入氯仿和氯化亚砜，控制温度55～65℃，反应5～8小时，得到酰氯的氯仿溶液；
③叠氮化：
按单酯化物∶DMF∶叠氮化钠＝1∶0.5～0.6∶0.3～0.4的重量配比，向酰氯的氯仿溶液中加入DMF和叠氮化钠，控制温度25～35℃，反应1～3小时；
然后，按单酯化物∶水＝1∶5～6的重量配比，加入水，萃取分层，得到酰基叠氮的氯仿溶液；
④重排水解：
按单酯化物∶水＝1∶3～5的重量配比，向酰基叠氮的氯仿溶液中加入水，蒸除氯仿，冷却结晶，得到3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯。
按3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯∶水∶氢氧化钠＝1∶5～6∶0.1～0.2的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度75～80℃，水解反应2～4小时，然后滴加盐酸，调PH3～4，结晶，得3-硝基-2-氨基苯甲酸。
低碳醇不仅限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇。
低碳醇优选甲醇或乙醇。
溶剂不仅限于苯、甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷。
溶剂优选是氯仿。
通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造。
本发明的优点为：克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本、绿色环保的2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成方法。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、Curtius重排水解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，产品收率达到95％(以3-硝基邻苯二甲酸计)。比现有的工艺收率提高10％以上。该方法与现有工艺比较，容易在工业上广泛推广。
具体实施方式
本发明的一种2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法，其制备过程如下：
1)单酯化：将3-硝基邻苯二甲酸与低碳醇相混，加入浓硫酸，保温进行单酯化反应，生成单酯化低碳酯，回收醇，加入溶剂萃取，得单酯的溶液，
2)酰氯化：单酯化低碳酯，加入溶剂氯仿及氯化亚砜，对另外一羧基进行酰氯化，生成低碳酯酰氯，
3)Curtius重排水解：低碳酯酰氯，加入DMF及叠氮化钠，通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造，生成2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，
4)2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，在水相中，在无机强碱的作用下，对酯进行水解，生成目标产物2-氨基-3-硝基苯甲酸。
具体为：
①单酯化(2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯)：
按3-硝基邻苯二甲酸∶无水乙醇∶浓硫酸＝1∶4～5∶0.9～1.1的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度65～80℃，加热回流反应12～24小时，降温，结晶，离心；
②酰氯化：
按单酯化物∶氯仿∶氯化亚砜＝1∶0.04～0.05∶0.5～0.6的重量配比，加入氯仿和氯化亚砜，控制温度55～65℃，反应5～8小时，得到酰氯的氯仿溶液；
③叠氮化：
按单酯化物∶DMF∶叠氮化钠＝1∶0.5～0.6∶0.3～0.4的重量配比，向酰氯的氯仿溶液中加入DMF和叠氮化钠，控制温度25～35℃，反应1～3小时；
然后，按单酯化物∶水＝1∶5～6的重量配比，加入水，萃取分层，得到酰基叠氮的氯仿溶液；
④重排水解：
按单酯化物∶水＝1∶3～5的重量配比，向酰基叠氮的氯仿溶液中加入水，蒸除氯仿，冷却结晶，得到3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯。
按3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯∶水∶氢氧化钠＝1∶5～6∶0.1～0.2的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度75～80℃，水解反应2～4小时，然后滴加盐酸，调PH3～4，结晶，得3-硝基-2-氨基苯甲酸。
低碳醇不仅限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇。
低碳醇优选甲醇或乙醇。
溶剂不仅限于苯、甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷。
溶剂优选是氯仿。
通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造。
本发明的优点为：克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本、绿色环保的2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成方法。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、Curtius重排水解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，产品收率达到95％(以3-硝基邻苯二甲酸计)。比现有的工艺收率提高10％以上。该方法与现有工艺比较，容易在工业上广泛推广。
为了更好地理解本发明，下面结合试验例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备：
①.单酯化(2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备)；
无水甲醇600ml，3-硝基邻苯二甲酸100g，浓硫酸50ml，加热回流，液相色谱跟踪控制反应终点，降温0℃结晶，得到单酯化产物：2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯，烘干品90.4g，纯度98.8％，Mp160.4～161℃(文献Mp160～162℃)。
②.酰氯化；
单酯化产物(烘干品)，加入300ml的氯仿，50g的氯化亚砜，回流反应，降温得到酰氯的溶液。
③.Curtius重排水解；
酰氯的溶液，加35g的叠氮化钠，常温反应，液相色谱跟踪控制反应终点，反应完成后，萃取分层，得到酰基叠氮的溶液，加入300ml水，回流水解，液相色谱跟踪控制反应终点，降温结晶，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯88g，纯度99.5％，Mp97～98.5℃(文献Mp97～98℃)。
实施例2：2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备：
2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯60g，加入300ml水，15g氢氧化钠，加热回流，液相色谱跟踪控制反应终点，水解完全，降温，滴加盐酸，调PH2～3，降温结晶，得2-氨基-3-硝基苯甲酸54.5g，纯度99％，Mp97～98℃(文献Mp97～98℃)，
实施例3：2-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备：
①.单酯化(2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备)；
无水乙醇500ml，3-硝基邻苯二甲酸90g，浓硫酸50ml，加热回流，液相色谱跟踪控制反应终点，降温结晶，得到单酯化产物：2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯，烘干品81.5g，纯度99.2％，Mp105.4～107℃(文献Mp105～108℃)。
②.酰氯化；
单酯化产物(烘干品)81.5g，加入200ml的氯仿，45g的氯化亚砜，回流反应，降温得到酰氯的溶液。
③.Curtius重排水解；
酰氯的溶液，加30g的叠氮化钠，常温反应，液相色谱跟踪控制反应终点，反应完成后，萃取分层，得到酰基叠氮的溶液，加入300ml水，回流水解，液相色谱跟踪控制反应终点，降温结晶，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯85g，纯度99.1％。
实施例4：2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备：
2-氨基-3-硝基苯甲酸乙酯50g，加入200ml水，15g氢氧化钠，加热至75～80℃，液相色谱跟踪控制反应终点，水解完全，降温，滴加盐酸，调PH2～3，降温结晶，得2-氨基-3-硝基苯甲酸42.5g，纯度99.5％，Mp208～210℃(文献Mp207～211℃)。
本发明克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本、绿色环保的2-氨基-3-硝基苯甲酸的合成方法。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案，以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、Curtius重排水解，得到2-氨基-3-硝基苯甲酸，产品收率达到95％(以3-硝基邻苯二甲酸计)。比现有的工艺收率提高10％以上。该方法与现有工艺比较，容易在工业上广泛推广。
Claims (8)
1.一种2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法，其制备过程如下：
1)单酯化：将3-硝基邻苯二甲酸与低碳醇相混，加入浓硫酸，保温进行单酯化反应，生成单酯化低碳酯，回收醇，加入溶剂萃取，得单酯的溶液，
2)酰氯化：单酯化低碳酯，加入溶剂氯仿及氯化亚砜，对另外一羧基进行酰氯化，生成低碳酯酰氯，
3)Curtius重排水解：低碳酯酰氯，加入DMF及叠氮化钠，通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造，生成2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，
4)2-氨基-3-硝基苯甲酸酯，在水相中，在无机强碱的作用下，对酯进行水解，生成目标产物2-氨基-3-硝基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，具体为：
①单酯化(2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯)：
按3-硝基邻苯二甲酸∶无水乙醇∶浓硫酸＝1∶4～5∶0.9～1.1的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度65～80℃，加热回流反应12～24小时，降温，结晶，离心；
②酰氯化：
按单酯化物∶氯仿∶氯化亚砜＝1∶0.04～0.05∶0.5～0.6的重量配比，加入氯仿和氯化亚砜，控制温度55～65℃，反应5～8小时，得到酰氯的氯仿溶液；
③叠氮化：
按单酯化物∶DMF∶叠氮化钠＝1∶0.5～0.6∶0.3～0.4的重量配比，向酰氯的氯仿溶液中加入DMF和叠氮化钠，控制温度25～35℃，反应1～3小时；
然后，按单酯化物∶水＝1∶5～6的重量配比，加入水，萃取分层，得到酰基叠氮的氯仿溶液；
④重排水解：
按单酯化物∶水＝1∶3～5的重量配比，向酰基叠氮的氯仿溶液中加入水，蒸除氯仿，冷却结晶，得到3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯。
3.如权利要求1所述的3-硝基-2-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，按3-硝基-2-氨基苯甲酸乙酯∶水∶氢氧化钠＝1∶5～6∶0.1～0.2的重量配比，取上述三物质进行混合，控制温度75～80℃，水解反应2～4小时，然后滴加盐酸，调PH3～4，结晶，得3-硝基-2-氨基苯甲酸。
4.如权利要求1所述的单酯化物(2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯)制备方法，其特征在于，低碳醇不仅限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，低碳醇优选甲醇或乙醇。
6.如权利要求1所述的酰氯化物制备方法，其特征在于，溶剂不仅限于苯、甲苯、二氯乙烷、三氯甲烷。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，溶剂优选是氯仿。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过Curtius重排反应，完成羧基向氨基的改造。
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