CN103588756A

CN103588756A - 三苯甲基奥美沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN103588756A
Application number: CN201310589081.9A
Authority: CN
Inventors: 杨小龙; 李强; 刘向群; 胡新良; 陈潜
Original assignee: HUANGGANG LUBAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUANGGANG LUBAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-11-21
Filing date: 2013-11-21
Publication date: 2014-02-19

Abstract

本发明公开了一种制备三苯甲基奥美沙坦的方法，包括如下步骤：1)三苯甲基奥美沙坦乙酯在四氢呋喃和低级醇的混合溶剂中，在无水条件下，用无机碱水解得到三苯甲基奥美沙坦盐；2)三苯甲基奥美沙坦盐加酸酸化结晶，得到三苯甲基奥美沙坦。由于本发明采用四氢呋喃和低级醇如甲醇作溶剂，在无水条件下，副反应少，得到的三苯甲基奥美沙坦目标产物的纯度高，收率也理想。

Description

三苯甲基奥美沙坦的制备方法

技术领域

本发明属于抗高血压药物的技术领域，具体涉及一种三苯甲基奥美沙坦的制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯是由日本第一三共制药公司开发的新型抗高血压新药，2002年上市，2012年该产品全球销售额已经超过30亿美元。奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高I血压药物，对各型高压均有较好疗效。其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，奥美沙坦具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

三苯甲基奥美沙坦(trityl olmesartan)是抗高血药药物奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的中间体。文献(J Med.Chem.1996，39,323-338)报道了一种以三苯甲基奥美沙坦乙酯为起始原料，使用二氧六环为溶剂，以氢氧化锂为碱水解得到三苯甲基奥美沙坦锂盐的方法。由于水解反应过程中使用了水，反应过程中有杂质产生，得到的三苯甲基奥美沙坦纯度不高，收率也不理想。

发明内容

本发明针对现有技术中三苯甲基奥美沙坦的制备中使用了水，反应过程中产生杂质，产品纯度不高、收率不理想的技术问题，目的在于提供一种制备三苯甲基奥美沙坦的新方法，包括如下步骤：

1)三苯甲基奥美沙坦乙酯(式III所示)在四氢呋喃和低级醇的混合溶剂中，在无水条件下，用无机碱水解得到三苯甲基奥美沙坦盐(式II所示)；

2)三苯甲基奥美沙坦盐加酸酸化结晶，得到三苯甲基奥美沙坦(式I所示)。

反应流程如下所示：

其中，TRITYL-为三苯甲基；M为Na、K或Li。

其中，步骤1)中，三苯甲基奥美沙坦乙酯：混合溶剂的用量为1mmol：3～10mL，优选1mmol：5.5～7mL；混合溶剂中，四氢呋喃与低级醇的体积比为1：0.1～1，优选1：0.2～0.5；水解的温度为0℃～40℃，优选为10℃～20℃；水解的时间为3～6小时，优选4～5小时；所述三苯甲基奥美沙坦乙酯与无机碱的摩尔比可以为任意的比例，由于三苯甲基奥美沙坦乙酯的成本高，所以优选地无机碱过量，例如为1：1～3，所述的无机碱以一元碱计。所述的无机碱可为任意的无机碱，如为氢氧化钠、氢氧化钾和／或氢氧化锂，优选氢氧化钠；所述的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇和／或异丙醇，优选甲醇。

步骤2)中，所述的三苯甲基奥美沙坦乙酯与酸的摩尔比可以为任意的比例，优选地酸过量可以提高产品产量，例如为1：1.5～4.5，优选1：2～4，所述的酸以一元酸计；所述的酸可以为无机酸或有机酸，无机酸例如为盐酸、硫酸和／或磷酸，有机酸例如为醋酸；酸化结晶的温度为0℃～30℃，优选为10℃～20℃；酸化结晶的时间为4～6小时，优选4.8～5.2小时。

优选地，步骤2)中，三苯甲基奥美沙坦盐在加酸之前还可以加入少量的水，以反应前的反应物三苯甲基奥美沙坦乙酯以1mmol计，水的用量优选为3～10mL,优选5.5～7mL。

本发明的积极进步效果在于：本发明使用四氢呋喃和低级醇作混合溶剂，由于四氢呋喃对三苯甲基奥美沙坦乙酯溶解性很好，低级醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇)对无机碱溶解性好，在无水条件下，反应液为均相，由于体系中没有水，副反应很少，得到的产品纯度高、收率也高。

附图说明

图1为实施例1得到的三苯甲基奥美沙坦的质谱图；

图2为实施例1得到的三苯甲基奥美沙坦的核磁图谱。

具体实施方式

实施例1～9

在无水的500mL反应瓶中，加入无水THF、三苯甲基奥美沙坦乙酯(式III所示)(50g，72.67mmol)，搅拌10min，悬浮液控温T₁℃下，加入预先配置好的氢氧化钠低级醇溶液，保温反应t₁小时，反应液逐渐变澄清透明液体。反应完全后，加水至反应液中，搅拌混合均匀，加酸，搅拌混合均匀，T₂℃保温静置析晶约t₂小时，过滤、水洗、干燥得类白色固体。

表1实施例1～9的工艺参数

表2实施例1～4的目标产物

图1为实施例1得到的三苯甲基奥美沙坦的质谱图；图2为实施例1得到的三苯甲基奥美沙坦的核磁图谱。

比较实施例

在500mL反应瓶中，加入二氧六环(150ml)、三苯甲奥美沙坦乙酯(50g72.67mmol)，升温至40℃下，固体全溶后，冷至10℃以下，慢慢滴加29g10％氢氧化锂水溶液，加完，0～10℃保温反应24小时，反应完全后，反应液中加入200mL水，搅拌混合均匀，加入8.5g的冰醋酸，搅拌混合均匀，15～20℃保温静置析晶约4小时，过滤、水洗、干燥得类白色固体36g，含量95.2％，收率：75.0％。

结论：本发明由于使用四氢呋喃和低级醇混合溶剂，在无水条件下，三苯甲基奥美沙坦乙酯水解程度高，副反应少，目标产物三苯甲基奥美沙坦的收率和程度都大幅度得到提高。

Claims

1.一种制备三苯甲基奥美沙坦的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)三苯甲基奥美沙坦乙酯在四氢呋喃和低级醇的混合溶剂中，在无水条件下，用无机碱水解得到三苯甲基奥美沙坦盐；

2)三苯甲基奥美沙坦盐加酸酸化结晶，得到三苯甲基奥美沙坦。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中，三苯甲基奥美沙坦乙酯：混合溶剂的用量为1mmol：3～10mL，优选1mmol：5.5～7mL；混合溶剂中，四氢呋喃与低级醇的体积比为1：0.1～1，优选1：0.2～0.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中，水解的温度为0℃～40℃，优选为10℃～20℃；水解的时间为3～6小时，优选4～5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中，所述三苯甲基奥美沙坦乙酯与无机碱的摩尔比为1：1～3，所述的无机碱以一元碱计。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和／或氢氧化锂，优选氢氧化钠；所述的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇和／或异丙醇，优选甲醇。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中，所述的三苯甲基奥美沙坦乙酯与酸的摩尔比为1：1.5～4.5，优选1：2～4，所述的酸以一元酸计。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中，所述的酸为盐酸、醋酸和／或硫酸，优选醋酸。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中，酸化结晶的温度为0℃～30℃，优选为10℃～20℃；酸化结晶的时间为4～6小时，优选4.8～5.2小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中，三苯甲基奥美沙坦盐在加酸之前还加水，三苯甲基奥美沙坦乙酯：水的用量为1mmol：3～10mL，优选1mmol：5.5～7mL。