CN102010361B - 氨氯地平中间体的制备方法 - Google Patents
氨氯地平中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学制药领域，特别涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。为解决现有技术制备氨氯地平中间体，4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(简称中间体II)收率低、质量和外观都比较差的技术问题，本发明提供了一种技术方案：先将4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应生成过渡态A；加入邻苯二甲酰亚胺基乙醇(简称中间体I)，与NaH反应生成其钠盐，然后中间体I的钠盐再与过渡态A进行亲核取代生成过渡态B；过渡态B水解生成中间体II。本发明提供的制备方法，不仅成功地规避了副反应和中间体I的钠盐溶解度差、难搅拌的问题，而且提高了中间体II的收率，改善了其质量和外观，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，特别涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。
背景技术
氨氯地平为第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，最早由美国辉瑞公司研制开发。氨氯地平临床用于治疗高血压、心绞痛等。氨氯地平在降压的同时可控制心肌缺血，改善心绞痛发生，并对心肌无负性肌力作用，所以对房室传导阻滞伴有高血压的病人，使用此药无顾虑。故心力衰竭病人合并患有高血压和心绞痛时，氨氯地平为首选。另外，氨氯地平为长效钙拮抗剂，其半衰期约为30小时，而目前市场上其它的地平类药物大多为短效钙拮抗剂。
根据氨氯地平的结构特点，在工艺起始需要先保护乙醇胺中的氨基，然后再与4-氯乙酰乙酸乙酯进行醚化。邻苯二甲酸酐作为氨基的保护基原料易得，且容易脱去，所以大多数专利均采用邻苯二甲酸酐作为乙醇胺中氨基的保护基，即大多数专利都需要合成邻苯二甲酰亚胺基乙醇(以下简称中间体I)，所得的氨氯地平中间体I再与4-氯乙酰乙酸乙酯进行醚化，制备4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(以下简称中间体II)：
中间体II是制备氨氯地平的比较关键的中间体。关于中间体II的合成，国内外专利文献报道的方法，均为在中间体I的钠盐中滴加4-氯乙酰乙酸乙酯制得。但中间体I的钠盐在所用溶剂THF或甲苯中溶解度非常差、均以固体形式存在，非常难搅拌，且与随后滴加进去的4-氯乙酰乙酸乙酯反应会放出气体，这是由于中间体I的钠盐不仅能和4-氯乙酰乙酸乙酯中的氯代烷基发生亲核取代反应，生成中间体II，也可以和其中的活泼亚甲基进行如下反应：
从而造成了中间体II不仅收率低、质量和外观都比较差等技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化、高收率制备高血压药氨氯地平中间体，4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的合成方法。通过改变反应方法，使操作适合工业化的同时，保证产品收率更高，质量更好。
本发明的技术方案是：一种氨氯地平中间体，4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(简称中间体II)的制备方法，包括步骤：(1)先将4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应生成过渡态A；(2)加入邻苯二甲酰亚胺基乙醇(简称中间体I)，与NaH反应生成其钠盐，然后中间体I的钠盐再与过渡态A进行亲核取代生成过渡态B；(3)过渡态B水解生成4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯。反应方程式如下：
所述步骤(1)中4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应的温度为-10～5℃。
所述步骤(2)中加入的中间体I与步骤(1)中NaH的摩尔比为：1∶2.0～2.2。
所述步骤(2)中加入的中间体I与步骤(1)中4-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为：1∶0.9～1.1。
在步骤(2)中分批加入中间体I，中间体I与NaH瞬间反应转化为其钠盐，中间体I的钠盐再与过渡态A进行亲核取代形成过渡态B，然后将过渡态B水解即得中间体II。由于体系中不存在有游离的4-氯乙酰乙酸乙酯(全部以过渡态A形式存在)，所以中间体I的钠盐不会与其反应转化为中间体I。另外生成的中间体I的钠盐也瞬间和过渡态A进行了亲核取代反应，体系中不存在多余的中间体I的钠盐，所以也就解决了其溶解度差、体系难搅拌、反应不充分的问题。
本发明的有益效果在于，改进后的工艺，不仅成功地规避了副反应和中间体I的钠盐溶解度差、难搅拌的问题，而且提高了中间体II的收率，改善了其质量和外观，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步对本发明进行描述。
实施例1
N2保护下，向反应罐中投四氢呋喃35.6Kg和钠氢6.9Kg。冷却到-10～-5℃，慢慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯14.8Kg(0.086mol)和四氢呋喃13.1Kg的混合液；滴毕，保温反应30分钟。然后向反应罐内加入氨氯地平中间体I16.5Kg(0.086mol)，于-10～-5℃反应1小时后，慢慢升至室温，室温反应16小时。然后升温到45℃反应1小时，反应完毕，停止加热。再往体系加入乙酸乙酯74.3Kg；然后降温至5～10℃时，慢慢滴加2N稀盐酸中和至中性。分出有机相，水相再用乙酸乙酯提取两次，合并有机相；有机相再水洗一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，蒸毕，再静置分层，放出中间体II。称重得中间体II22.9Kg，收率83.5％，重量百分含量96.0％。
实施例2
N2保护下，向反应罐中投四氢呋喃35.6Kg和钠氢7.2Kg。冷却到-5～0℃，然后慢慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯14.0Kg(0.082mol)和四氢呋喃13.1Kg的混合液；滴毕，保温反应30分钟。然后向反应罐内加入氨氯地平中间体I16.5Kg(0.086mol)，于-5～0℃反应1小时后，慢慢升至室温，保温反应16小时。然后升温到45℃反应1小时，反应完毕，停止加热。再往体系加入乙酸乙酯74.3Kg；然后降温至5～10℃时，慢慢滴加2N稀盐酸中和至中性。水相再用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，有机相再水洗一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，蒸毕，再静置分层，放出中间体II。称重得中间体II21.1Kg，收率80.7％，重量百分含量97.8％。
实施例3
N2保护下，向反应罐中投四氢呋喃35.6Kg和钠氢7.0Kg，冷却到0～5℃，然后慢慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯16.2Kg(0.095mol)和四氢呋喃13.1Kg的混合液；滴毕，保温反应30分钟。然后向反应罐内加入的氨氯地平中间体I16.5Kg(0.086mol)，于0～5℃反应1小时后，慢慢升至室温，保温反应16小时；然后升温到45℃反应1小时。反应完毕，停止加热。再往体系加入乙酸乙酯74.3Kg；然后降温至5～10℃时，慢慢滴加2N稀盐酸中和至中性。水相再用乙酸乙酯提取两次；合并有机相，有机相再水洗一次，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，蒸毕，再静置分层，放出中间体II。称重得中间体II22.2Kg，收率81.0％，重量百分含量95.1％。
Claims (4)
1.一种氨氯地平中间体4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（1）先将4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应生成过渡态A；
（2）加入邻苯二甲酰亚胺基乙醇，与NaH反应转化为其钠盐，然后邻苯二甲酰亚胺基乙醇的钠盐再与过渡态A进行亲核取代转化为过渡态B；
（3）过渡态B水解生成4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯；
反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的氨氯地平中间体4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中4-氯乙酰乙酸乙酯与NaH反应的温度为-10～5℃。
3.根据权利要求1所述的氨氯地平中间体4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的邻苯二甲酰亚胺基乙醇与步骤（1）中4-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为：1:0.9～1.1。
4.根据权利要求1所述的氨氯地平中间体4-[2-(邻苯二甲酰亚胺基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的邻苯二甲酰亚胺基乙醇与步骤（1）中NaH的摩尔比为：1：2.0～2.2。
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