CN106749187B - 一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步骤：(1)N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成；(2)乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成：由N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4‑氯乙酰乙酸乙酯在一定条件下反应制备得到；(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成：在乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯在一定条件下依次加入2‑氯苯甲醛、醋酸、哌啶、β‑氨基巴豆酸甲酯，反应后加醋酸，再经析晶、过滤、洗涤、干燥得到目标产品，通过本发明的合成方法，其高效、易操作，可制得产量较高、质量优异的邻苯二甲酰基氨氯地平。

Description

一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法。
背景技术
氨氯地平，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(-2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，作为治疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位。
其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。
邻苯二甲酰基氨氯地平作为合成氨氯地平的重要中间体，对进一步合成氨氯地平至关重要。
发明内容
本发明提供了一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，其高效、易操作，可制得产量较高、质量优异的邻苯二甲酰基氨氯地平。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成
向装有分水器的反应瓶中加入苯酐、甲苯，升温，滴加乙醇胺，回流反应直至反应完全，冷却过滤，80-90℃下干燥，得N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺；
(2)乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成
a、向反应瓶A中投入四氢呋喃，搅拌冷却至-10℃以下，依次加入N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、NaH；将反应瓶内温度降至-10℃以下，缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，滴加时温度控制在0℃以下，1.5～2h内滴加完毕；将温度升至28～32℃，反应5～6h后加入甲苯，将温度降至5℃以下，得反应溶液的甲苯稀释液；
b、向反应瓶B中加入甲苯、水、醋酸，温度降至5℃以下；于1～1.5h内加入上述反应溶液的甲苯稀释液，温度控制在10℃以下；搅拌后静置分液，除去水层；甲苯层用食盐水洗涤5次，洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁，过滤，将甲苯溶液减压浓缩去除甲苯，使甲苯含量在规定值以下，得乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；
(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成
向乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入异丙醇，搅拌下加入2-氯苯甲醛、醋酸A、哌啶；20～30℃下，搅拌9～10h，加入β-氨基巴豆酸甲酯，升温至55～58℃，并于55～58℃下搅拌反应，直至TLC板确认反应完结，降温至25℃以下，加入醋酸B；接晶种冷却至0～5℃，同温度下搅拌5h，进行析晶；过滤结晶，用异丙醇洗涤，减压干燥，得邻苯二甲酰基氨氯地平。
优选地，所述步骤(1)中，苯酐与乙醇胺的摩尔比为1：1.2。
优选地，所述步骤(2)中，N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、NaH、4-氯乙酰乙酸乙酯、醋酸的摩尔比为1：2.2：1.1：5。
优选地，所述步骤(2)中，N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺，NaH添加完后到刚滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内。
优选地，所述步骤(2)中，所述食盐水的质量分数为4％。
优选地，所述步骤(3)中，乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯、2-氯苯甲醛、醋酸A、哌啶、β-氨基巴豆酸甲酯的摩尔比为：1：1.1：0.08：0.08：1.4。
优选地，所述步骤(3)中，过滤结晶，异丙醇洗涤分二次进行。
本发明的有益效果是：
本发明合成方法，其高效、易操作，反应易控制，反应选择性强，反应充分，可制得产量较高、质量优异的邻苯二甲酰基氨氯地平，并且适合工业化生产。本发明为进一步合成氨氯地平提供了优质的原料，经济效益好。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成
向装有分水器的反应瓶中加入200g苯酐，600ml甲苯，升温，滴加100g乙醇胺，回流反应直至反应完全，冷却过滤，80-90℃下干燥，得247.6g N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺，收率为96％。
(2)乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成
a、向反应瓶A中投入2400ml四氢呋喃，搅拌冷却至-10℃以下，依次加入750g N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、345g NaH(边冷却，边进行低速搅拌，N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、NaH添加完后到开始滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内)；将反应瓶内温度降至-10℃以下，缓慢滴加732g 4-氯乙酰乙酸乙酯，滴加时温度控制在0℃以下，1.5～2h内滴加完毕；将温度升至28～32℃，反应5～6h后加入1500ml甲苯，将温度降至5℃以下，得反应溶液的甲苯稀释液；
b、向反应瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸，温度降至5℃以下；用1～1.5h加入上述反应溶液的甲苯稀释液，温度控制在10℃以下；搅拌10min后静置15min，分液，除去水层；甲苯层用质量分数为4％的食盐水洗涤5次(每次2500ml)，洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁脱水，过滤后，将甲苯溶液减压浓缩，去除甲苯(去除甲苯量达到2700ml以上，使甲苯含量在规定值以下)，得乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，产率为93％；
(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成
继续向乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入异丙醇3000ml，搅拌下加入564g 2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶；20～30℃下，搅拌9～10h，加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯，升温至55～58℃，并于55～58℃下搅拌反应，搅拌7h时取样，TLC板确认反应完结，降温至25℃以下，加入3200ml醋酸；接晶种冷却至0～5℃，同温度下搅拌5h，进行析晶；过滤结晶，用800ml异丙醇洗涤，洗涤分二次进行(每次400ml)，减压干燥，得到1611g邻苯二甲酰基氨氯地平，收率为76.1％。

Claims (1)

1.一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成
向装有分水器的反应瓶中加入200g苯酐、600ml甲苯，升温，滴加100g乙醇胺，回流反应直至反应完全，冷却过滤，80-90℃下干燥，得N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺；
(2)乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成
a、向反应瓶A中投入2400ml四氢呋喃，搅拌冷却至-10℃以下，边冷却边低俗搅拌下，依次加入750g N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、345gNaH；将反应瓶内温度降至-10℃以下，缓慢滴加732g 4-氯乙酰乙酸乙酯，滴加时温度控制在0℃以下，1.5～2h内滴加完毕；将温度升至28～32℃，反应5～6h后加入1500ml甲苯，将温度降至5℃以下，得反应溶液的甲苯稀释液；
其中，N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺，NaH添加完后到刚滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内；
b、向反应瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸，温度降至5℃以下；于1～1.5h内加入上述反应溶液的甲苯稀释液，温度控制在10℃以下；搅拌10min后静置15min，分液，除去水层；甲苯层用质量分数为4％的食盐水洗涤5次，每次2500ml，洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁，过滤，将甲苯溶液减压浓缩去除甲苯，去除甲苯量达2700ml以上，使甲苯含量在规定值以下，得乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；
(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成
向乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入3000ml异丙醇，搅拌下加入564g 2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶；20～30℃下，搅拌9～10h，加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯，升温至55～58℃，并于55～58℃下搅拌反应，搅拌7h时取样，TLC板确认反应完结，降温至25℃以下，加入3200ml醋酸；接晶种冷却至0～5℃，同温度下搅拌5h，进行析晶；过滤结晶，用800ml异丙醇洗涤，洗涤分二次进行，每次400ml；减压干燥，得邻苯二甲酰基氨氯地平。
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