CN101544576A - 一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芴甲氧羰基－天冬氨酸－α－烯丙酯的制备方法。主要解决原有合成方法存在的收率低、成本高、工艺繁杂的技术问题。一种芴甲氧羰基－天冬氨酸－烯丙酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：a.将四氢呋喃和天冬氨酸、氧氯化磷反应，反应后过滤出反应液中的固体，b.再加入丙烯醇，在搅拌状态下加入l－Asp酸酐盐酸盐反应，析出固体经洗涤、烘干得到L－天冬氨酸－烯丙酯，c.将L－天冬氨酸－α－烯丙酯溶解在NaHCO3溶液中加入等体积的丙酮后，再加入芴甲氧羰酰琥珀亚胺搅拌反应，经洗涤加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，再经洗涤、干燥、过滤、用石油醚结晶得到芴甲氧羰基－天冬氨酸－α－烯丙酯。本发明提供了一种低成本、高收率合成芴甲氧羰基－天冬氨酸－烯丙酯的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法。
背景技术：
现有的芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯(Fmoc-Asp-OAll)的合成方法是由芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-β-叔丁酯【Fmoc-L-Asp(Otbu)-OH】和丙烯醇反应生成Fmoc-L-Asp(Otbu)-Oall，然后在三氟乙酸中切去叔丁基(-Otbu)基团得到Fmoc-Asp-OAll粗品，再使用过柱的方法纯化而得到Fmoc-Asp-OAll的精品。该制备方法工艺繁杂、周期长、成本高、收率低，固不适于批量生产。
发明内容：
本发明目的在于提供一种合成芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的方法，主要解决原有合成方法存在的收率低、成本高、工艺繁杂的技术问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，包括以下步骤：在三口瓶内加入四氢呋喃和天冬氨酸，在控温15℃左右下滴加(1∶1mol)～(1∶1.1mol)的氧氯化磷(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在23℃～28℃下保温反应6h～7h，反应好后过滤出反应液中的中间体固体，中间体固体用适量的无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照(1∶5)～(1∶7)加入丙烯醇(1g中间体∶5～7ml丙烯醇)，在搅拌下，慢慢均匀加入中间体1-Asp酸酐盐酸盐并在25℃左右搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入适量的三已胺调试pH到7左右，固体析出，等待固体冷却后，滤干固体并用乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll；将L-Asp-OAll溶解在NaHCO3溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用无水乙醚洗涤，去掉杂点，加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用石油醚结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯。
本发明的有益效果是：本发明由于在上述制备工艺中采用了不同的合成工艺，缩短了生产周期、成本低廉、收率提高、简化反应步骤并使反应总产率达到30％、含量≥98.5％
具体实施方式：
实验例1：在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133.1g天冬氨酸，在控温15℃左右下滴加1∶1mol的氧氯化磷153g(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在25℃下保温反应6h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照1∶6加入丙烯醇333ml(1g中间体∶6ml丙烯醇)，搅拌状态下，慢慢的均匀加入中间体1-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入380ml三已胺调试pH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll 130g；将130gL-Asp-OAll溶解在NaHCO3溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用400ml无水乙醚洗涤，去掉杂点，加入500ml醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用300ml石油醚结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。
实施例2：在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133.1g天冬氨酸，在控温15℃左右下滴加1∶1.05mol的氧氯化磷160.5g(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在26℃下保温反应6.5h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照1∶5加入丙烯醇278ml(1g中间体∶5ml丙烯醇)，搅拌状态下，慢慢的均匀加入中间体1-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入380ml三已胺调试PH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll130g；将130gL-Asp-OAll溶解在NaHCO3溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用400ml无水乙醚洗涤，去掉杂点，加入500ml醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用300ml石油醚结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。
实施例3：在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133.1g天冬氨酸，在控温15℃左右下滴加1∶1.1mol的氧氯化磷168.3g(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在27℃下保温反应7h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照1∶7加入丙烯醇388ml(1g中间体∶7ml丙烯醇)，搅拌状态下，慢慢的均匀加入中间体1-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入380ml三已胺调试PH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll130g；将130gL-Asp-OAll溶解在NaHCO3溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液控制pH在9左右，待加完后，0℃以下反应3h左右处理：用400ml无水乙醚洗涤，去掉杂点，加入500ml醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用300ml石油醚结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。
Claims (6)
1.一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.将四氢呋喃和天冬氨酸、氧氯化磷反应，反应后过滤出反应液中的中间体固体，
b.再加入丙烯醇，在搅拌状态下加入l-Asp酸酐盐酸盐反应，析出固体经洗涤、烘干得到L-天冬氨酸-α-烯丙酯，
c.将L-天冬氨酸-α-烯丙酯溶解在NaHCO3溶液中，加入等体积的丙酮后，再加入芴甲氧羰酰琥珀亚胺搅拌反应，经洗涤加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，再经洗涤、干燥、过滤、用石油醚结晶得到芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯。
2.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：四氢呋喃和天冬氨酸与氧氯化磷反应，以天冬氨酸计算，滴加(1∶1mol)～(1∶1.1mol)的氧氯化磷。
3.根据权利要求1或2所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：四氢呋喃和天冬氨酸与氧氯化磷反应，氧氯化磷递加结束，在23℃～28℃下保温反应6～7h。
4.根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：步骤b按照1g中间体∶5～7ml加入丙烯醇。
5、根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：步骤b在25℃搅拌反应12h以上
6、根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于：步骤c反应时，需将溶液pH控制在7～9，0℃以下反应3h。
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