CN113292456B - 一种n-芴甲氧羰基-l-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本有机合成技术领域，具体涉及一种芴甲氧羰基‑天冬氨酸‑4‑叔丁脂的制备方法，具体步骤如下：以L‑天冬氨酸为起始原料，经三氯化磷脱水处理得到L‑天冬氨酸内酸酐盐酸盐；L‑天冬氨酸内酸酐盐酸盐与乙醇发生醇解反应得到L‑天冬氨酸乙酯盐酸盐；L‑天冬氨酸乙酯盐酸盐与叔丁酯发生酯交换反应得到L‑天冬氨酸‑1‑乙酯‑4‑叔丁酯；L‑天冬氨酸‑1‑乙酯‑4‑叔丁酯进一步水解得到L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯；L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯与芴甲氧基羰基化试剂反应得到目标产物芴甲氧羰基‑天冬氨酸‑4‑叔丁脂。本发明提供的芴甲氧羰基‑天冬氨酸‑4‑叔丁脂的制备方法，生产工艺安全环保，适于工业化大规模生产。

Description

一种N-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种N-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法。
背景技术
芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂是合成多肽，特别是液相法合成多肽的重要中间体。
中国发明专利CN103232370A及中国发明专利CN109180533A公开了芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法。通过天冬氨酸在高氯酸催化下与醋酸叔丁酯酯交换得到天冬氨酸双叔丁酯，或者在对甲苯磺酸的催化下与异丁烯反应得到天冬氨酸双叔丁酯，再与铜盐络合，选择性地脱除alpha-叔丁基，再与芴甲氧羰基试剂反应得到目标产物。该方法需要用到大量的铜盐，产生大量的含铜离子的废水废渣。
中国发明专利CN108997155A公开了天冬氨酸-bata-叔丁酯-alpha-甲酯盐酸盐的制备方法。通过天冬氨酸在脱水剂三氯化磷的催化下成内酐，再醇解得到天冬氨酸-alpha-甲酯盐酸盐，然后在硫酸催化下与异丁烯反应得到天冬氨酸-bata-叔丁酯-alpha-甲酯。该工艺合成异丁酯采用异丁烯气体，需要使用高压釜，而且难以转化完全，反应中使用的原料异丁烯气体易燃易爆，一旦泄露会带来较大的安全隐患。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种简便、高效的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，包括如下步骤：
(1)以L-天冬氨酸为起始原料，经三氯化磷脱水处理得到L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐；
(2)L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐与乙醇发生醇解反应得到L-天冬氨酸乙酯盐酸盐；
(3)L-天冬氨酸乙酯盐酸盐与叔丁酯发生酯交换反应得到L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯；
(4)L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯进一步水解得到L-天冬氨酸-4-叔丁酯；
(5)L-天冬氨酸-4-叔丁酯与芴甲氧基羰基化试剂反应得到目标产物芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂，具体反应式如下：
Figure BDA0003119095400000021
优选的，所述步骤(1)中三氯化磷的摩尔量为天冬氨酸摩尔量的1.0～2.0倍；进一步的，所述步骤(1)中三氯化磷的摩尔量为天冬氨酸摩尔量的1.05～1.2倍。
优选的，所述步骤(2)中乙醇摩尔投料量为L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐的6～8倍。L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐的摩尔量以步骤(1)中L-天冬氨酸的投料量计算。
优选的，所述步骤(3)中所用的叔丁酯选自甲酸叔丁酯或醋酸叔丁酯。
优选的，所述步骤(3)中所用的叔丁酯质量用量为L-天冬氨酸-1-乙酯盐酸盐质量的3-10倍；进一步的，所述步骤(3)中所用的叔丁酯质量用量为L-天冬氨酸-1-乙酯盐酸盐质量的5-7倍。
优选的，所述步骤(3)中还加入了催化剂高氯酸；所述高氯酸的使用量为L-天冬氨酸-1-乙酯摩尔量的1-2倍；进一步的，所述高氯酸的使用量为L-天冬氨酸-1-乙酯摩尔量的1.1-1.3倍。
优选的，所述步骤(4)中水解所用的催化剂选自氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸钾或氢氧化锂中的一种或几种。
优选的，所述步骤(4)中水解所用的催化剂用量为加入至反应液pH为9.5～10.5。
优选的，所述步骤(5)中芴甲氧基羰基化试剂选自氯甲酸芴酯或者9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
优选的，所述步骤(5)中芴甲氧基羰基化试剂摩尔用量为L-天冬氨酸-4-叔丁酯摩尔量的1～2倍；进一步的，所述步骤(4)中芴甲氧基羰基化试剂摩尔用量为L-天冬氨酸-4-叔丁酯摩尔量的1～1.5倍；更进一步的，所述步骤(4)中9-芴甲氧基羰基化试剂摩尔用量为L-天冬氨酸-4-叔丁酯摩尔量的1.05～1.2倍。所述L-天冬氨酸-4-叔丁酯的摩尔量以步骤(3)产物L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯计算。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂制备方法，生产工艺安全环保，适于工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明具体实施方式得到的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的氢谱。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
(1)L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐的制备：
向500L干燥洁净搪玻璃反应釜内加入四氢呋喃188Kg，然后加入L-天冬氨酸50Kg(分子量133.1，375mol)，搅拌均匀后，缓慢抽入三氯化磷55Kg(分子量137.3，400mol)。加完后，保持温度40～45℃，搅拌反应24小时，反应体系由白色逐渐变黄，抽滤，固体在抽滤槽内先尽可能抽干，然后再用100公斤石油醚漂洗，漂洗后抽干，固体呈粉状，密封冷冻备用。
(2)L-天冬氨酸乙酯盐酸盐的制备
500L干燥洁净反应釜中，加入无水乙醇110Kg(分子量46.1，2.4kmol)，冰盐冷冻到＜-5℃，搅拌下缓慢加入上步所得的全部内酸酐盐酸盐固体(约1小时加完)，控制温度-5～5℃。加入完后继续控制温度-5～5℃搅拌反应6小时，升温0-10℃反应10小时。薄层色谱监控至反应终点(Asp＜5％)，反应结束后，控制内温在0-10℃，加50Kg无水乙醇稀释，剧烈搅拌，缓慢加三乙胺调节pH值到6～7，保温搅拌结晶2小时，离心过滤、收集固体，固体湿品以95％乙醇：水(1：1，V/V)150Kg于70-75℃热溶，除去不溶物，冷冻至4-8℃搅拌结晶2小时，离心过滤，收集固体待用；固体转移至鼓风干燥箱50-60℃干燥24小时，得到固体干品39Kg，HPLC检测纯度为97.7％(分子量197.6，193mol)。
(3)L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯的制备
500L洁净搪玻璃反应釜中加入醋酸叔丁酯155Kg(分子量116.2，1.33kmol)，上步反应得到的L-天冬氨酸-1-乙酯盐酸盐30Kg(分子量197.6，148mol)，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加高氯酸16.4kg(分子量100.5，163mol)，控制温度＜0℃，约2小时加完，控制温度10-15℃反应20～40h，反应液逐渐清亮，薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5/1)监测原料残余＜15％；反应终点确定后，通冰盐水将反应液降温至0-5℃，用0.5N盐酸40Kg洗有机层，合并水层，加入80Kg乙酸乙酯，用固体碳酸氢钠调pH＝7.5左右(大约用20Kg)，静置分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯40Kg萃取，水层薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5：1)无产品弃去，有机层合并；有机层用10％食盐水30kg洗涤，薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5/1)有机层无氨基酸，加无水硫酸钠50kg干燥4小时，干燥时保持釜内温度小于10℃，过滤除去干燥剂，滤饼用30kg乙酸乙酯淋洗，滤液合并入有机层，滤饼弃去。滤液通50～60℃热水减压浓缩至基本无滴出液为止，冷却后放出得油状物约43kg，备用。
(4)芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备
500L洁净反应釜中加入100Kg四氢呋喃，43kg上步反应得到的油状物，水25Kg，2N氢氧化钠调节pH＝9.5-10.5，维持此pH、15-20℃皂化反应，约8小时。原料几乎消失完全。降温到5-10℃，分5次加9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，每次14Kg(分子量337.3，207mol)，同时加固体碳酸钠控制pH＝7-8，约3小时加完，然后15-20℃维持pH反应约12小时，原料基本消失。过滤除盐，滤饼暂时保留，滤液备用；用石油醚萃取滤液约1-2次，每次50Kg，除去小极性杂质；加入乙酸乙酯150Kg酸化萃取，保留有机层，水层用50Kg乙酸乙酯/次萃取1-2次，直到水层中几乎无产品，合并有机层；有机相用盐水50Kg/次洗涤至水层pH＝5-6，有机相用无水硫酸钠25Kg干燥2小时；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗一次，收集有机相；45℃-50℃减压浓缩至小体积，加石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体，母液保留；固体干燥得到产品33公斤，HPLC检测纯度为98.2％(分子量411.4，78.8mol)。
实施例2：
(1)L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐的制备：
向500L干燥洁净搪玻璃反应釜内加入四氢呋喃188Kg，然后加入L-天冬氨酸50Kg(分子量133.1，375mol)，搅拌均匀后，缓慢抽入三氯化磷60Kg(分子量137.3，437mol)。加完后，保持温度40～45℃，搅拌反应20小时，反应体系由白色逐渐变黄，抽滤，固体在抽滤槽内先尽可能抽干，然后再用100公斤石油醚漂洗，漂洗后抽干，固体呈粉状，密封冷冻备用。
(2)L-天冬氨酸乙酯盐酸盐的制备
500L干燥洁净反应釜中，加入无水乙醇130Kg(分子量46.1，2.82kmol)，冰盐冷冻到＜-5℃，搅拌下缓慢加入上步所得全部内酸酐盐酸盐固体(约1小时加完)，控制温度-5～5℃。加入完后继续控制温度-5～5℃搅拌反应6小时，升温0-10℃反应8小时。薄层色谱监控至反应终点(Asp＜5％)，反应结束后，控制内温在0-10℃，加30Kg无水乙醇稀释，剧烈搅拌，缓慢加三乙胺调节pH值到6～7，保温搅拌结晶2小时，离心过滤、收集固体，固体湿品以95％乙醇：水(1：1，V/V)150Kg于70-75℃热溶，除去不溶物，冷冻至4-8℃搅拌结晶2小时，离心过滤，收集固体待用；固体转移至鼓风干燥箱50-60℃干燥24小时，得到固体干品36Kg，HPLC检测纯度为98.3％(分子量197.6，179mol)。
(3)L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯的制备
500L洁净搪玻璃反应釜中加入醋酸叔丁酯200Kg(分子量116.2，1.72kmol)，上步反应得到的L-天冬氨酸-1-乙酯盐酸盐30Kg(分子量197.6，149mol)，搅拌降温至-5℃，缓慢滴加高氯酸19.6kg(分子量100.5，195mol)，控制温度＜0℃，约2小时加完，控制温度10-15℃反应20～40h，反应液逐渐清亮，薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5/1)监测原料残余＜15％；反应终点确定后，通冰盐水将反应液降温至0-5℃，用0.5N盐酸40Kg/次洗有机层，至酯层几乎无产品，合并水层，加入80Kg乙酸乙酯，用固体碳酸氢钠调pH＝7.5左右(大约用20Kg)，静置分层；收集有机层，水层用乙酸乙酯40Kg萃取，水层薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5：1)无产品弃去，有机层合并；有机层用10％食盐水30kg洗涤，薄层色谱(展开剂：氯仿/甲醇＝5/1)有机层无氨基酸，加无水硫酸钠50kg干燥4小时，干燥时保持釜内温度小于10℃，过滤除去干燥剂，滤饼用30kg乙酸乙酯淋洗，滤液合并入有机层，滤饼弃去。滤液通50～60℃热水减压浓缩至基本无滴出液为止，冷却后放出得油状物约40kg，备用。
(4)芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备
500L洁净反应釜中加入100Kg四氢呋喃，40kg上步反应得到的油状物，水25Kg，2N氢氧化钠调节pH＝9.5-10.5，维持此pH、15-20℃皂化反应，约10小时。原料几乎消失完全。降温到5-10℃，分5次加9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，每次16Kg(分子量337.3，238mol)，同时加固体碳酸钠控制pH＝7-8，约3.5小时加完，然后15-20℃维持pH反应约12小时，原料基本消失。过滤除盐，滤饼暂时保留，滤液备用；用石油醚萃取滤液约1-2次，每次50Kg，除去小极性杂质；加入乙酸乙酯150Kg酸化萃取，保留有机层，水层用50Kg乙酸乙酯/次萃取2次，合并有机层；有机相用盐水50Kg/次洗涤至水层pH＝5-6，有机相用无水硫酸钠25Kg干燥2小时；过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗一次，收集有机相；45℃-50℃减压浓缩至小体积，加石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体，母液保留；固体干燥得到产品30公斤，HPLC检测纯度为98.6％(分子量411.4，71.9mol)。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以L-天冬氨酸为起始原料，经三氯化磷脱水处理得到L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐；
(2)L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐与乙醇发生醇解反应得到L-天冬氨酸乙酯盐酸盐；
(3)L-天冬氨酸乙酯盐酸盐与醋酸叔丁酯发生酯交换反应得到L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯；
(4)L-天冬氨酸-1-乙酯-4-叔丁酯在碱的作用下进一步水解得到L-天冬氨酸-4-叔丁酯；所述碱的用量为加入至反应液pH为9.5～10.5；
(5)L-天冬氨酸-4-叔丁酯与芴甲氧基羰基化试剂反应得到目标产物芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂，具体反应式如下：
Figure FDA0003468588810000011
2.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中三氯化磷的摩尔量为天冬氨酸摩尔量的1.0～2.0倍。
3.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中乙醇摩尔投料量为L-天冬氨酸内酸酐盐酸盐的6～8倍。
4.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的醋酸叔丁酯质量用量为L-天冬氨酸-1-乙酯盐酸盐质量的3-10倍。
5.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中还加入了催化剂高氯酸；所述高氯酸的使用量为L-天冬氨酸-1-乙酯摩尔量的1-2倍。
6.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中水解所用的碱选自氢氧化钠。
7.如权利要求1所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中9-芴甲氧基羰基化试剂选自氯甲酸芴酯或者9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
8.如权利要求1～7任一项所述的芴甲氧羰基-天冬氨酸-4-叔丁脂的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中9-芴甲氧基羰基化试剂摩尔用量为L-天冬氨酸-4-叔丁酯摩尔量的1～2倍。
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