CN115784981A - 一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，以3,5,5‑三甲基己酰氯、异戊烯酸甲酯为原料、三氯化铝做催化剂条件下进行付克酰基化反应得到3,7,9,9‑四甲基‑2‑癸烯‑5‑酮酸甲酯，再经环化反应合成4‑甲基‑6‑（2,4,4‑三甲基戊基）‑2‑吡喃酮，与盐酸羟胺进行羟胺化合成1‑羟基‑4‑甲基‑6‑（2,4,4‑三甲戊基）‑2‑吡啶酮，再与乙醇胺反应成盐得到产品；该方法工艺简单，酰化反应选择性达到99％，生产的氯化铝制备聚合氯化铝，减少废水处置；环化选择性达到96％；羟胺化、成盐两步收率达到77%，极具生产价值。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种吡罗克酮乙醇胺盐的制备工艺。
背景技术
吡罗克酮乙醇胺是德国Hoechst公司开发研制出的一种新型去屑止痒剂，其英文名为Octopirox，化学名称为1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-2-吡啶酮乙醇胺盐，其分子结构如下：
1. 吡罗克酮乙醇胺的合成工艺，该工艺最早为德国Hoechst公司提出，
即以4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-吡喃酮在过量氨基吡啶或1,3-二氮唑存在的环境下，与盐酸羟胺70℃加热反应43h,制备吡罗克酮乙醇胺盐，收率60~70%，（DE1795831，DE2214608）该方法收率较高，但缺点是反应时间过长，使用过量、价高的氨基吡啶或1,3-二氮唑，且回收困难。
Hoechst公司鉴于上述工艺的不足，于90年代提出改进方法，即用廉价的无机碱如碳酸钠或碳酸氢钠代替价高的氨基吡啶或1,3-二氮唑等有机碱，反应时间也可缩短到18h，但反应收率也有所下降，约为55~60%，（DE3626210）
Hoechst公司后又进一步提出改进方法：即在上述反应中使用碳酸钠等无机碱后，再加入有机酸调节酸碱度，可使反应时间进一步缩短为13h，反应收率提高为60~70%（给出的典型实验例收率为65.2~66.3%）。（EP710650）
国内郭瑞娟等（山东师大硕士论文，2011）也参照此方法进行了研究，其报道收率为73%。
2. 关键中间体4-甲基-6-(2,4,4-三甲基戊基)-吡喃酮的合成工艺
文献：a）WO9904633.b)Agriculture and Food Chemistry,2006,54(6),2129.李靖等（浙江大学硕士论文，2010）也参照此方法进行了研究，其水解收率为88.9%，环化收率为93.4%，两步总收率为83%。收率较高，但其缺点也明显：需要水解和环化两步，且产生大量酸碱废水。
3. 中间体3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯的合成工艺
郭瑞娟等报道了以3,5,5-三甲基己酸为原料进行酰氯化（收率为90.6%）后，再与异戊烯酸甲酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应（收率为85.4%）的工艺路线。该路线两步收率都较高。3,5,5-三甲基己酸为塑料添加剂的原料、异戊烯酸甲酯为除虫菊酯类农药的中间体，都有稳定的市场供应来源，但该方法存在产生的三废较多，三氯化铝的用量过多等问题。
因此现行工艺存在工艺路线长，收率低，产品纯度难以保证、环境污染大的问题，而目前市场对吡罗克酮乙醇胺盐的需求量大，亟需研究合成路线短、原料成本低且安全，反应条件温和、且无污染的合成方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明通过下述技术方案实现：
一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，包括如下步骤：
步骤（1）：中间体3合成：向容器中加入溶剂、3,5,5-三甲基己酰氯、以三氯化铝做反应催化剂、控制在10~20℃滴加异戊烯酸甲酯进行傅克酰化反应，滴加结束后气相检测，当异戊烯酸甲酯≤0.2%，反应结束进行下步操作，反应液加入到冰水或2%~4%盐酸水溶液中水解淬灭，控制温度在20~60℃，分液，水相为含氯化铝水溶液，油相进行水洗，脱溶得到中间体3，产品纯度99%以上；所述中间体3为3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯，分液水相为含25-30%氯化铝水溶液。
气相色谱（GC）检测条件：Inj：250℃，Fid：250℃，毛细管柱：DB-5，程序升温：70℃保持1min，25℃/min升温到250℃。
GC样品制备方法：取2滴反应液，加入7ml无水甲醇中，超声波1min.后取2µm进样。
反应路线如下：
优选地，所述溶剂包括含氯卤代物或硝化物中的任意一种或多种，所述含氯卤代物或硝化物包括硝基甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯中的任意一种或多种，更优选包括二氯甲烷、硝基甲烷中的任意一种或多种。
优选地，所述3,5,5-三甲基己酰氯和所述异戊烯酸甲酯摩尔比为1：0.9~1.2：1;更优选为1：1~1.1：1。
优选地，所述异戊烯酸甲酯和所述三氯化铝摩尔比为1：2~3。
优选地，所述傅克酰基化反应温度更优选为10~20℃。
优选地，所述异戊烯酸甲酯和所述三氯化铝摩尔比为1：1.5~1：4；更优选为1~2-1：3。
步骤（2）中间体4合成：容器内加入步骤（1）所得中间体3，升温至160~240℃，反应4~10h，取样检测中间体3≤0.5%反应结束，得到中间体4，所述中间体4为4-甲基-6-（2,4,4-三甲基戊基）-2-吡喃酮，该反应步骤直接通过升温脱去甲醇制得产品，产品纯度高98.5%。
气相色谱（GC）条件 ：Inj：250℃，Fid：250℃，毛细管柱：RTX-5，程序升温：70℃保持1min，25℃/min升温到250℃，250℃保持5min，t=14.5min。
GC样品制备方法：取2滴反应液，加入8ml无水甲醇中，超声波20min后取2µm进样。
优选地，所述反应温度为160~240℃，更优选为180~230℃。
优选地，所述反应时间4~10h，更优选为3~7h。
反应路线如下：
该反应中现有技术中需要使用硫酸、醋酸溶液，还需要使用2-氨基吡啶或者DMAP(4-二甲氨基吡啶)作为催化剂并在碱性条件下、200℃的高温下关环得到中间体4，产生大量的废酸。
步骤（3）中间体5合成：在容器中加入步骤（2）所得中间体4，加入盐酸羟胺、缚酸剂、溶剂、升温控制在30~60℃，保温反应12~20h，取样液相分析中间体4≤2.0%，反应结束，过滤得到中间体5，所述中间体5为1-羟基-4-甲基-6-（2,4,4-三甲戊基）-2-吡啶酮，所述溶剂包括乙酸乙酯，环己烷、溶剂油、庚烷、石油醚、苯、甲苯中的任意一种或多种。
反应路线如下：
优选的，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的任意一种或多种，更优选为碳酸钠、碳酸钾、缚酸剂A中的任意一种或多种。
优选地，所述升温反应温度更优选为40~50℃。
优选地，所述升温反应时间更优选为14-16h。
优选地，所述中间体4和所述盐酸羟胺摩尔比为1：3~5.5，更优选为1：3~4。
优选地，所述中间体4和所述碳酸钠摩尔比为1：1.5~2.5，更优选为1：1.5~2。
步骤（4）吡罗克酮乙醇胺合成：在容器中步骤（3）所得中间体5，加入乙醇胺，30~60℃，反应1h，降温结晶，降温至5℃，过滤、干燥得到吡罗克酮乙醇胺盐。
液相检测条件：
C18柱，波长325nm，流动相为A水（含有0.1mol/L磷酸和0.1mmol/L EDTA二钠）：B乙腈，采用梯度走样B:0.01-10.0min (70%-90%)，
样品制备方法：
取0.4ml反应液，加入6ml无水甲醇中，过滤后取5µm进样。
优选的，所述溶剂包括乙酸乙酯，环己烷、溶剂油、庚烷、石油醚、苯、甲苯中的任意一种或多种，更优选为溶剂油、庚烷中的任意一种或多种；
优选地，所述反应温度为30~60℃，更优选为40~50℃；
优选地，所述中间体5和所述乙醇胺摩尔比为1：1-1.5，更优选为1：1.2~1.4。
反应路线如下：
本发明的有益效果为：
1、本发明反应收率高，收率 64～70%；
2、本发明反应选择性好，中间体3合成选择性高，99%以上；中间体5合成及产品合成收率大于 74%；
3、本发明反应过程简单，中间体4合成，不需要强酸性催化剂，减少费用处置；
4、本发明产品生产过程不需要纯化，简单结晶就可以得到高纯度产品；综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
附图说明
图1为本发明实施例1中间体3合成反应取样图谱；
图2为本发明实施例1中间体4合成反应取样图谱；
图3为本发明实施例1中间体5纯化最终成品图谱；
图4为本发明实施例1最终成品HNMR。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝360g（2.7mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，取样合格，参见图1所示；反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1100ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.9%，收率98%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至190℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，反应合格，参见图2所示，称重213g，产品含量98.4%，收率96%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺180.6g（2.6mol）、升温至75℃，保温反应20h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺61g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率74%，HPLC纯度为99.98%，参见图3所示和图4所示HNMR，熔点133.6-134.0℃。
实施例2
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝467g（3.5mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1400ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.0%，收率97.5%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至210℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，称重213g，产品含量98.0%，收率94%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺200g（2.9mol）、升温至75℃，保温反应20h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺61g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率75%，HPLC纯度为99.98%，熔点133.6-134.0℃。
实施例3
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝360g（2.7mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1100ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.8%，收率98%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至190℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，称重213g，产品含量98.5%，收率96%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺180.6g（2.6mol）、升温至65~70℃，保温反应26h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺61g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率73%，HPLC纯度为99.8%，熔点133.6-134.0℃。
实施例4
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝360g（2.7mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1100ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.8%，收率98%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至190℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，称重213g，产品含量98.5%，收率96%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺180.6g（2.6mol）、升温至75-80℃，保温反应18h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺64g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率74%，HPLC纯度为99.7%，熔点133.6-134.0℃。
实施例5
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝360g（2.7mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1100ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.8%，收率98%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至190℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，称重213g，产品含量98.5%，收率96%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺180.6g（2.6mol）、升温至75-80℃，保温反应18h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺48g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率72%，HPLC纯度为99.7%，熔点133.6-134.0℃。
实施例6
中间体3合成，在2000ml四口烧瓶中加入二氯乙烷800ml、三氯化铝360g（2.7mol）、3,5,5-三甲基己酰氯176.7g（1mol）、异戊烯酸甲酯114.2g(1mol)，降温至15℃，反应结束后，将反应液加入3%稀酸盐水溶液1100ml中，洗涤分液，脱溶得到中间体3,254g，中间体含量98.8%，收率98%。
中间体4合成，在500ml四口烧瓶中加入中间体3,254g，逐渐升温至190℃，逐渐有甲醇脱除，反应6h，称重213g，产品含量98.5%，收率96%。
中间体5合成及产品吡罗克酮乙醇胺合成，在1000ml四口烧瓶中，加入中间体4,160g（0.72mol）加入乙酸乙酯100ml、庚烷130ml、加入碳酸钠180g（1.7mol）、盐酸羟胺180.6g（2.6mol）、升温至75-80℃，保温反应18h，反应结束，降温至室温，过滤得到滤液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩一定比例，加入乙醇胺61g（1mol），在45℃搅拌1h，降温结晶至内温10℃，保温1h，抽滤，冷乙酸乙酯洗涤。烘干得到目标产物吡罗克酮乙醇胺，收率75%，HPLC纯度为99.7%，熔点133.6-134.0℃。
实施例中所述中间体5合成中改变不同反应温度及吡罗克酮乙醇胺不同摩尔量比较说明反应温度提高可以提高羟胺化反应速度，反应从26h降至20h以内，增加乙醇胺可以提高产品收率，但进一步增加可能因为乙醇胺对产品的溶解性，产品收率反而下降。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，所述包括以下步骤，
步骤（1）：向容器中加入溶剂、3,5,5-三甲基己酰氯，以三氯化铝做反应催化剂，控制在10~20℃滴加异戊烯酸甲酯进行傅克酰化反应，滴加结束后气相检测，当异戊烯酸甲酯≤0.2%时，反应结束；反应液加入到冰水或2%~4%盐酸水溶液中水解淬灭，控制温度在20~60℃，分液，水相为含氯化铝水溶液，油相进行水洗，脱溶得到中间体3，所述溶剂包括含氯卤代物或硝化物中的任意一种，所述中间体3为3,7,9,9-四甲基-2-癸烯-5-酮酸甲酯，反应路线如下：
步骤（2）：容器内加入步骤（1）所得中间体3，升温至160~240℃，反应4~10h，取样检测中间体3≤0.5%反应结束，得到中间体4，所述中间体4为4-甲基-6-（2,4,4-三甲基戊基）-2-吡喃酮，反应路线如下：
步骤（3）：在容器中加入步骤（2）所得中间体4，加入盐酸羟胺、缚酸剂、溶剂、升温控制在30~60℃，保温反应12~20h，取样液相分析中间体4≤2.0%，反应结束，过滤得到中间体5，所述溶剂包括乙酸乙酯，环己烷、溶剂油、庚烷、石油醚、苯、甲苯中的任意一种或多种，所述中间体5为1-羟基-4-甲基-6-（2,4,4-三甲戊基）-2-吡啶酮，反应路线如下：
步骤（4）：在容器中加入步骤（3）所得中间体5，加入乙醇胺，30~60℃，反应1h，降温结晶，降温至5℃，过滤、干燥得到吡罗克酮乙醇胺盐，所述反应温度为40~50℃，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（1）中所述氯卤代物或硝化物包括硝基甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（1）中所述3,5,5-三甲基己酰氯和所述异戊烯酸甲酯的摩尔比为1：1~1.1;1。
4.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（1）中所述异戊烯酸甲酯和所述三氯化铝摩尔比为1：2~3。
5.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（1）所述傅克酰基化反应温度为10-20℃。
6.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（2）中所述反应温度为160~240℃，所述反应时间为4~10h。
7.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（3）中所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（3）中所述中间体4和所述盐酸羟胺摩尔比为1：3~4。
9.据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（3）中所述中间体4和所述碳酸钠摩尔比为1：1.5~2。
10.根据权利要求1所述的一种吡罗克酮乙醇胺盐制备工艺，其特征在于，步骤（4）中所述中间体5和所述乙醇胺摩尔比为1：1.2~1.4。
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