CN103539745A - 一种塞克硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种塞克硝唑的制备方法，属于医药化工技术领域。包括以下步骤：(1)在路易斯酸存在下，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧丙烷于有机溶剂中反应，从反应产物中分离得到塞克硝唑水溶液；(2)在塞克硝唑水溶液中加水解液，水解完成后，经降温和固液分离除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，经萃取、浓缩、结晶和固液分离后得到塞克硝唑粗品和粗品母液，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0:1；(3)将塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中，经固液分离、蒸馏、脱色、结晶和固液分离后得到塞克硝唑精品和精品母液。本发明提供的塞克硝唑的制备方法避免了酸和碱的使用，降低了成本，简化了过程，提高了收率。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种塞克硝唑的制备方法。
背景技术
塞克硝唑（即1-（2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑半水物）是高效的抗阿米巴和抗原生物药，其需求快速增长。关于塞克硝唑的制备方法，目前报道的大致有如下几种：
1、塞克硝唑的合成最初由Rhone-poulec S.A报道（参阅法国专利1427627（申请日1963年10月10日）和法国专利M3270（申请日1963年12月30日）），它们涉及到将2-甲基-5-硝基-咪唑（1mol）溶于大量的甲酸中（85%）（7.88份）。在超过1.5小时内，向冷却到-14℃的上述溶液中加入大量的环氧丙烷（5mol）。混合液放置过夜，真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水，搅拌，过滤，除去未反应的2-甲基-5-硝基-咪唑（0.5945mol）。滤液用10M的NaOH处理，使pH≤9.0。混合物在冰水浴中放置过夜，得粗产品。甲苯重结晶，得纯塞克硝唑（0.1944mol），收率47.94%。
该方法最主要的缺点是要使用强腐蚀、有毒的甲酸，而且甲酸需减压回收处理，对设备腐蚀大，操作麻烦。另外产品用甲苯重结晶，甲苯是潜在的有毒、易燃溶剂。同时，在合成反应后需要用碱控制溶液的pH≤9.0，需要耗费碱液，会对环境造成污染。
2、In188550和CN1442410A报道将2-甲基-5-硝基咪唑（1.5748mol）悬浮于乙酸乙酯中，在无水三氯化铝（3.0mol）催化下和环氧丙烷（2.75mol）在0-5℃下反应，将反应物倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，再加液碱碱化后用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后用水重结晶两次得到产品，收率48.4%。
该方法后处理过程中要使用大量的酸和碱，需要两次调节pH值，过程复杂且其会对环境造成污染。
3、中国专利CN1850806A报道的合成方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，通入干燥的氯化氢气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱调节pH,冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调至强碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，用水重结晶得到产品，收率56%。
此方法虽然收率有所提高，但是反应过程中要使用到干燥的氯化氢气体，既不容易制备，又会对设备和管道造成较大的腐蚀，同样地需要两次调节pH值，过程复杂且其会对环境造成污染。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种塞克硝唑的制备方法，在塞克硝唑的合成工序中与现有的方法基本一致，不同之处在于塞克硝唑合成后的分离纯化过程，通过水或者母液的使用不但避免了碱液的使用，简化了生产过程，降低了生产成本，还对母液中的反应物进行了回收再利用，提高了总收率。同时，稍微调整了合成反应的配比提高了反应收率。所述方案如下：
本发明实施例提供了一种塞克硝唑的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸存在下，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧丙烷于有机溶剂中进行合成反应用于合成塞克硝唑，从反应产物中分离有机溶剂得到塞克硝唑水溶液。
(2)在步骤(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液将路易斯酸水解掉，水解温度为常温，水解完成后，经降温和固液分离除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，经萃取、浓缩、结晶和固液分离后得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
其中，本发明实施例中的水解液包括水、母液或者水与母液的混合液，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0：1，而母液包括塞克硝唑生产过程中产生的粗品母液（粗品结晶时产生的过滤或离心母液）和精品母液（精品结晶时产生的过滤或离心母液）；本发明通过适量水和母液的使用避免了碱液的使用，降低了成本，简化了生产过程。
其中，初始生产时在步骤（2）中的水解过程中，加水进行水解；而在后续批次生产中可以采用母液或者水与母液的混合液进行水解，以减少水的使用和提高收率。
(3)将步骤(2)得到的塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中，经固液分离、蒸馏、结晶和固液分离后得到塞克硝唑精品和精品母液。
具体地，本发明实施例的步骤（1）包括：
将2-甲基-5-硝基咪唑溶于有机溶剂中，依次加入路易斯酸和环氧丙烷（为了控制反应程度减少副反应的发生，路易斯酸缓慢多次加入，环氧丙烷采用滴加的方式加入），溶解和滴加温度最好控制在10℃以下，加入完成后于0-10℃进行反应，反应时间2-5小时左右，反应完成后减压蒸馏（如对于乙酸乙酯，于50℃条件下减压蒸馏回收，这里温度需要严格控制，温度较高可能发生副反应引入杂质，较低不能蒸出有机溶剂，这里通常采用水浴加热）回收有机溶剂得到塞克硝唑水溶液。其中，2-甲基-5-硝基咪唑∶路易斯酸∶环氧丙烷的摩尔比为1∶1.4-1.6∶1.5-1.8。其中，本步骤与现有技术中的合成步骤基本相同，不同之处在于，配比有稍微调整，以提高收率。
其中，在本发明实施例的步骤(1)中，路易斯酸包括无水氯化铝或无水氯化锌等。
其中，在本发明实施例的步骤(1)中，有机溶剂包括乙酸乙酯或乙酸丁酯等，优选为乙酸乙酯。
具体地，本发明实施例的步骤（2）包括：
在塞克硝唑水溶液中加水解液将路易斯酸水解掉，水解时间为0.5-3小时（优选为1小时），水解完成后，降温至10℃以下未反应的2-甲基-5-硝基咪唑析出，过滤除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相减压浓缩除去乙酸乙酯后加入预计粗品质量1-3倍的水，降温至10℃以下结晶，结晶时间0.5-2小时，结晶完成后离心得到塞克硝唑粗品和粗品母液（备用）。
其中，在本发明实施例的步骤(2)中，水解液为水时，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-6.4：1，优选为5.8-6.0。
其中，在本发明实施例的步骤(2)中，水解液为母液时，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为7.2-8.0：1，优选为7.6-7.7。
其中，在本发明实施例的步骤(2)中，水解液为水与母液的混合液时，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.8-7.6：1。
具体地，本发明实施例的步骤(3)具体包括：
在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤除去部分固体杂质，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干再除去部分杂质，在残留物中加入活性炭和水，升温至75-85℃（优选为80℃）后进行脱色进一步除去部分杂质，脱色完成后趁热压滤，滤液降温至15℃以下结晶，结晶时间0.5-2小时，结晶完成后离心得到塞克硝唑精品和精品母液（备用）；其中，二氯甲烷与塞克硝唑粗品的比值为0.4-0.6L/Kg（体积质量比），塞克硝唑粗品、水和活性炭的质量比为1:1-3:0.01-0.02。
更具体地，本发明实施例提供的塞克硝唑的制备方法包括：
(1)将2-甲基-5-硝基咪唑溶于有机溶剂（如乙酸乙酯）中，依次加入路易斯酸和环氧丙烷，加入完成后于0-10℃进行反应，反应完成后在减压蒸馏（如乙酸乙酯则在50℃条件下）回收有机溶剂（如乙酸乙酯）得到塞克硝唑水溶液。
其中，2-甲基-5-硝基咪唑∶路易斯酸∶环氧丙烷的摩尔比为1∶1.4-1.6∶1.5-1.8。
(2)在步骤(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液，水解完成后，降温至10℃以下，过滤除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相减压浓缩后加入预计粗品质量1-3倍的水，降温至10℃以下结晶，离心得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
其中，水解液包括水、母液或者水与母液的混合液，水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0：1，母液包括粗品母液和精品母液。
(3)在步骤(2)得到的塞克硝唑粗品加入二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干，在残留物中加入活性炭和水，升温至75-85℃后进行脱色，趁热压滤，滤液降温至15℃以下结晶，离心得到塞克硝唑精品和精品母液，塞克硝唑精品干燥后得到产品，产品收率达到45%以上，产品纯度大于99%。
其中，二氯甲烷与塞克硝唑粗品的比值为0.4-0.6L/Kg，塞克硝唑粗品、水和活性炭的质量比为1:1-3:0.01-0.02。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实施提供了一种塞克硝唑的制备方法，通过在合成塞克硝唑后的反应产物中加入水或者母液，不但避免了酸和碱的使用，简化了生产过程，降低了生产成本，减少了废水排放，还对母液中的反应物进行了回收再利用，提高了总收率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
在1000L反应釜中，投入550L乙酸乙酯（水分小于0.5%）和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌降温至5℃以下，在5℃以下慢慢加入130Kg(0.977Kmol)无水氯化铝，加毕，搅拌1小时，在10℃以下滴加60Kg(1.03Kmol)环氧丙烷，约需4小时滴加完毕，在10℃下保温反应3小时。转入回收釜，50℃热水浴下减压回收乙酸乙酯，约回收400L（可下次套用）。
将反应液抽入水解釜，加入500Kg水，搅拌1小时，降温至10℃，抽滤，得到没反应的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。滤液抽至萃取釜，加入200L乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟。分出有机层，水层再用共1500L乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，减压回收乙酸乙酯。残余物加入240Kg水，降温至10℃以下，搅拌结晶1小时，离心，得湿粗品81Kg和粗品母液。
将81Kg湿粗品投入到粗品脱色釜中，加入40L二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干。加入1Kg活性炭，160Kg纯化水，升温至80℃全溶，趁热压滤。滤液降温至15℃以下结晶1小时，离心，得湿精品65Kg。烘干得塞克硝唑产品52.1Kg和精品母液，粗品母液和精品母液混合得到母液备用，收率48%，含量99.3%。
实施例2
在1000L反应釜中，投入550L乙酸乙酯（水分小于0.5%）和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌降温至5℃以下，在5℃以下慢慢加入133Kg(0.977Kmol)无水氯化锌，加毕，搅拌1小时，在10℃以下滴加68.5Kg(1.18Kmol)环氧丙烷，约需4小时滴加完毕，在10℃下保温反应3小时。转入回收釜，50℃热水浴下减压回收乙酸乙酯，约回收400L（可下次套用）。
将反应液抽入水解釜，加入前批次或者前几批次产生的620Kg母液，搅拌1小时，降温至8℃，抽滤，得到没反应的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。滤液抽至萃取釜，加入200L乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟，分出有机层，再用共1500L乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，减压回收乙酸乙酯。残余物加入80Kg水，降温至10℃以下，搅拌结晶1小时，离心，得湿粗品83Kg和粗品母液。
将83Kg湿粗品投入到粗品脱色釜中，加入40L二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干。加入1Kg活性炭，240Kg纯化水，升温至80℃全溶，趁热压滤。滤液降温至15℃以下结晶1小时，离心，得湿精品67.5Kg。烘干得塞克硝唑产品53.5Kg和精品母液，收率49.3%，含量99.5%。
实施例3
在1000L反应釜中，投入500L乙酸乙酯（水分小于0.5%）和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌降温至5℃以下，在5℃以下慢慢加入125Kg(0.977Kmol)无水氯化铝，加毕，搅拌1小时，在10℃以下滴加60Kg(1.03Kmol)环氧丙烷，约需4小时滴加完毕，在10℃下保温反应4小时。转入回收釜，50℃热水浴下减压回收乙酸乙酯，约回收360L（可下次套用）。
将反应液抽入水解釜，加入前批次或者前几批次产生的650Kg母液，搅拌1小时，降温至10℃，抽滤，得到没反应的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。滤液抽至萃取釜，加入200L乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟，分出有机层，水层再用共1600L乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，减压回收乙酸乙酯。残余物加入160Kg水，降温至10℃以下，搅拌结晶1小时，离心，得湿粗品82Kg和粗品母液。
将82Kg湿粗品投入到粗品脱色釜中，加入35L二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干。加入1Kg活性炭，80Kg纯化水，升温至85℃全溶，趁热压滤。滤液降温至15℃以下结晶1小时，离心，得湿精品66.1Kg。烘干得塞克硝唑产品52.7Kg和精品母液，收率48.6%，含量99.3%。
实施例4
在1000L反应釜中，投入600L乙酸乙酯（水分小于0.5%）和85Kg(0.67Kmol)2-甲基-5-硝基咪唑，搅拌降温至10℃以下，在10℃以下慢慢加入140Kg(0.977Kmol)无水氯化铝，加毕，搅拌1小时，在10℃以下滴加60Kg(1.03Kmol)环氧丙烷，约需4小时滴加完毕，在10℃下保温反应5小时。转入回收釜，50℃热水浴下减压回收乙酸乙酯，约回收430L（可下次套用）。
将反应液抽入水解釜，加入水与前批次产生的母液的混合液600kg，搅拌2小时，降温至10℃，抽滤，得到没反应的2-甲基-5-咪唑硝基10Kg。滤液抽至萃取釜，加入200L乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟，分出有机层，水层再共用1400L乙酸乙酯分三次萃取，合并有机层，减压回收乙酸乙酯。残余物加入200Kg水，降温至10℃以下，搅拌结晶1小时，离心，得湿粗品82Kg和粗品母液。
将82Kg湿粗品投入到粗品脱色釜中，加入45L二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干。加入1.2Kg活性炭，160Kg纯化水，升温至75℃全溶，趁热压滤。滤液降温至10℃结晶1小时，离心，得湿精品67Kg和精品母液。烘干得塞克硝唑产品53.2Kg和精品母液，收率49%，含量99.3%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种塞克硝唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在路易斯酸存在下，2-甲基-5-硝基咪唑和环氧丙烷于有机溶剂中反应，从反应产物中分离得到塞克硝唑水溶液；
(2)在所述塞克硝唑水溶液中加水解液，水解完成后，除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，经萃取、浓缩、结晶和固液分离后得到塞克硝唑粗品和粗品母液，所述水解液包括水、母液或者水与母液的混合液，所述水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0:1，所述母液包括粗品母液和精品母液；
(3)将所述塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中，经固液分离、蒸馏、脱色、结晶和固液分离后得到塞克硝唑精品和精品母液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）具体包括：
将2-甲基-5-硝基咪唑溶于有机溶剂中，依次加入路易斯酸和环氧丙烷后，于0-10℃进行反应，反应完成后减压蒸馏回收有机溶剂得到塞克硝唑水溶液，所述2-甲基-5-硝基咪唑∶路易斯酸∶环氧丙烷的摩尔比为1∶1.4-1.6∶1.5-1.8。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述路易斯酸包括无水氯化铝或无水氯化锌。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂包括乙酸乙酯或乙酸丁酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）具体包括：
在塞克硝唑水溶液中加水解液，水解完成后，降温至10℃以下，过滤除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相减压浓缩后加入预计粗品质量1-3倍的水，降温至10℃以下结晶，离心得到塞克硝唑粗品和粗品母液。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，水解液为水时，所述水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-6.4：1。
7.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，水解液为母液时，所述水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为7.2-8.0:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括：
在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干，在残留物中加入活性炭和水，升温至75-85℃后进行脱色，趁热压滤，滤液降温至15℃以下结晶，离心得到塞克硝唑精品和精品母液；其中，二氯甲烷与塞克硝唑粗品的比值为0.4-0.6L/Kg，塞克硝唑粗品、水和活性炭的质量比为1:1-3:0.01-0.02。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述塞克硝唑的制备方法具体包括：
(1)将2-甲基-5-硝基咪唑溶于有机溶剂中，依次加入路易斯酸和环氧丙烷后，于0-10℃进行反应，反应完成后减压蒸馏回收有机溶剂得到所述塞克硝唑水溶液，所述2-甲基-5-硝基咪唑∶路易斯酸∶环氧丙烷的摩尔比为1∶1.4-1.6∶1.5-1.8；
(2)在塞克硝唑水溶液中加水解液，水解完成后，降温至10℃以下，过滤除去未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相减压浓缩后加入预计粗品质量1-3倍的水，降温至10℃以下结晶，离心得到塞克硝唑粗品和粗品母液，所述水解液包括水、母液或者水与母液的混合液，所述水解液与2-甲基-5-硝基咪唑的质量比为5.5-8.0，所述母液包括粗品母液和精品母液；
(3)在塞克硝唑粗品加入二氯甲烷，升温溶解，趁热压滤，滤液先常压回收二氯甲烷再减压蒸干，在残留物中加入活性炭和水，升温至75-85℃后进行脱色，趁热压滤，滤液降温至15℃以下结晶，离心得到塞克硝唑精品和精品母液；其中，二氯甲烷与塞克硝唑粗品的比值为0.4-0.6Kg/L，塞克硝唑粗品、水和活性炭的质量比为1:1-3:0.01-0.02。
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