CN104447715A - 奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法，属于奥美沙坦酯的制备技术领域。本发明所述的奥美沙坦酯的制备方法，是在混合有机溶媒和氮气保护的条件下，由三苯甲基奥美沙坦酯与盐酸水溶液反应，制得奥美沙坦酯粗品，奥美沙坦酯粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯精品；所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。本发明操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，HPLC含量达99.8％以上，单个最大杂质含量<0.05％，残留溶剂低，回收溶剂实现连续利用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法，属于奥美沙坦酯的制备技术领域。
背景技术
奥美沙坦酯，化学全称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，是一种用于治疗高血压的化学药物。现有相关的文献报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备方法有以下几种：中国专利公开号CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦，以及日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、Journbl of Medicinalchemistry 1996，Vo1.39，No.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成，反应时易发生副反应生成副产物，给后续处理带来困难，使副产物难以分离除去，所得产品质量差，并且收率也较低，难以实现工业化生产。由于该化合物性质具有一定的特殊性，利用常规的重结晶纯化方法，在溶解时要使用大量的溶剂在沸腾状态下才能溶解，而结晶在低温下难以析出或析出结晶较少，致使精制率较低；并且在常规的真空加热干燥条件下溶剂难以除去，导致溶剂残留超标或化合物变质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯的制备方法，其操作简单，工艺稳定，收率高，产品质量好，HPLC含量达99.8％以上，单个最大杂质含量<0.05％，残留溶剂低，回收溶剂实现连续利用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。
本发明所述的奥美沙坦酯(Ⅰ)的制备方法，是在混合有机溶媒和氮气保护的条件下，由三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)与盐酸水溶液反应，制得奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品，奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯(Ⅰ)精品。
奥美沙坦酯(Ⅰ)的分子结构式如下：
本发明所述的奥美沙坦酯(Ⅰ)的制备方法，主要反应如下：
所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。在加入盐酸后，使用此混合溶媒可增加三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)的溶解度，并使得反应物充分混合，增加反应效果。
所述盐酸水溶液中盐酸的含量为36wt％。
所述三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯、甲醇和36wt％盐酸的质量比为1：3～10：0.5～1.5：0.1～1，优选为1：5～7：0.8～1.2：0.2～0.5。
所述三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)脱三苯甲基保护基的反应是在氮气保护的条件下完成的。氮气压力≥0.01Mpa；反应温度为10～40℃，优选为20～30℃；反应时间为1～5小时，优选为2-3小时。
所述反应结束后，用稀氨水中和反应液的pH至4～6，优选为4.5～5.5，再将反应液静置分层，然后用乙酸乙酯萃取水相，用5％食盐水洗涤有机相，对有机相进行减压浓缩，回收溶剂至浓缩液有少量固体物析出为止，然后经结晶、离心制得奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品。
所述稀氨水含氨量为1wt％～5wt％，优选为2wt％～3wt％；中和时的温度为-5～10℃，优选为0～5℃。
所述三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯和5％食盐水的质量比为1:3:3。
所述对奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品进行纯化时采用重结晶方法。奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品与溶剂混合是用氮气置换空气后，再在氮气保持一定的正压下升温溶解至澄清，然后进行压滤，在压滤同时对滤液进行减压浓缩至丙酮加入量的1/3后结晶、离心、干燥制得奥美沙坦酯(Ⅰ)精品。所用溶剂为丙酮，奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品与丙酮的质量比为1:8～16，优选为1：10～14。
所述纯化时的溶解过程，精制釜内的压力为0.1～0.3Mpa，溶解温度为60～70℃，溶解时间为15～30min，结晶和离心时的温度为0～5℃。
本发明采用丙酮对奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品进行重结晶。重结晶溶剂的选择是根据被重结晶物质的性质来确定，丙酮虽然作为常规溶剂，但是奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品用丙酮做溶剂进行重结晶能给出较好的晶型和重结晶率，并且易于回收和在产物干燥过程中易于除去。
所述干燥过程是在氮气和真空交替置换下进行的真空干燥，干燥时间为4～8小时，干燥温度为30～60℃，真空度≥-0.08MPa；氮气和真空交替置换的频率为1～2小时进行一次，置换次数为3～4次。使用以上方法进行干燥，可以比较容易的除去奥美沙坦酯(Ⅰ)中的残留溶剂，达到质量要求标准。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，三废少，残留溶剂低，回收溶剂可连续利用，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，HPLC含量达99.8％以上，单个最大杂质含量<0.05％，生产成本低，经过中试规模验证，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。
所用原料均为市售产品。
实施例1
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入120kg乙酸乙酯、甲醇16kg，搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，搅拌下控制反应混合液的温度在25℃，缓缓加入4kg 36wt％盐酸，加完后保温搅拌反应3小时。然后将反应混合液内温降至0℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入1wt％的稀氨水，调节反应釜内混合液的pH＝5，pH值调好后，静置分层，水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min，静置分出水相。合并有机相，加入60kg 5％的食盐水洗涤，搅拌10min，静止分出水相，将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏，至浓缩液有少量固体物析出为止，停止浓缩，将浓缩液冷至0℃搅拌结晶，离心，干燥，得奥美沙坦酯粗品13.5kg，HPLC含量99.66％。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入156kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品，搅拌下，通入氮气置换空气，釜内氮气保持正压，然后升温至65℃，罐内压力控制在0.2MPa，保温溶解30min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂，控制釜内温度不超过30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至0℃离心，用冷丙酮洗涤滤饼，甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至55±5℃继续干燥2小时，降温后出料得12.6kg奥美沙坦酯精品，HPLC含量99.91％，单个最大杂质含量为0.032％。
实施例2
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入200kg乙酸乙酯、甲醇10kg，搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，搅拌下控制反应混合液的温度在10℃，缓缓加入20kg 36wt％盐酸，加完后保温搅拌反应1小时。然后将反应混合液内温降至-5℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入2wt％的稀氨水，调节反应釜内混合液的pH＝4.5，pH值调好后，静置分层，水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min，静置分出水相。合并有机相，加入60kg 5％的食盐水洗涤，搅拌10min，静止分出水相，将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏，至浓缩液有少量固体物析出为止，停止浓缩，将浓缩液冷至5℃搅拌结晶，离心，干燥，得奥美沙坦酯粗品13.1kg，HPLC含量99.49％。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入104kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品，搅拌下，通入氮气置换空气，釜内氮气保持正压，然后升温至70℃，罐内压力控制在0.3MPa，保温溶解30min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂，控制釜内温度不超过30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至5℃离心，用冷丙酮洗涤滤饼，甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度35±5℃，真空度≥-0.08MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至45±5℃继续干燥3小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至55±5℃继续干燥3小时，降温后出料得12.3kg奥美沙坦酯精品，HPLC含量99.88％，单个最大杂质含量为0.041％。
实施例3
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入60kg乙酸乙酯、甲醇30kg，搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，搅拌下控制反应混合液的温度在40℃，缓缓加入2kg 36wt％盐酸，加完后保温搅拌反应5小时。然后将反应混合液内温降至10℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入3wt％的稀氨水，调节反应釜内混合液的pH＝6，pH值调好后，静置分层，水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min，静置分出水相。合并有机相，加入60kg 5％的食盐水洗涤，搅拌10min，静止分出水相，将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏，至浓缩液有少量固体物析出为止，停止浓缩，将浓缩液冷至2℃搅拌结晶，离心，干燥，得奥美沙坦酯粗品13.3kg，HPLC含量99.45％。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入208kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品，搅拌下，通入氮气置换空气，釜内氮气保持正压，然后升温至60℃，罐内压力控制在0.1MPa，保温溶解15min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂，控制釜内温度不超过30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至3℃离心，用冷丙酮洗涤滤饼，甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥1小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至55±5℃继续干燥1小时，降温后出料得12.4kg奥美沙坦酯精品，HPLC含量99.89％，单个最大杂质含量为0.036％。
实施例4
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入140kg乙酸乙酯、甲醇20kg，搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯，关闭加料口，用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa，搅拌下控制反应混合液的温度在40℃，缓缓加入10kg36％盐酸，加完后保温搅拌反应2小时。然后将反应混合液内温降至5℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入5wt％的稀氨水，调节反应釜内混合液的pH＝4，pH值调好后，静置分层，水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min，静置分出水相。合并有机相，加入60kg 5％的食盐水洗涤，搅拌10min，静止分出水相，将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏，至浓缩液有少量固体物析出为止，停止浓缩，将浓缩液冷至3℃搅拌结晶，离心，干燥，得奥美沙坦酯粗品13.4kg，HPLC含量99.63％。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入182kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品，搅拌下，通入氮气置换空气，釜内氮气保持正压，然后升温至70℃，罐内压力控制在0.2MPa，保温溶解20min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂，控制釜内温度不超过30℃，真空度不低于-0.07MPa，至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至1℃离心，用冷丙酮洗涤滤饼，甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中，减压下再通入小流量氮气进行置换3次，控制干燥温度35±5℃，真空度≥-0.09MPa，干燥2小时后，用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时，再用氮气和真空进行交替置换3次，将干燥温度升至55±5℃继续干燥1小时，降温后出料得12.5kg奥美沙坦酯精品，HPLC含量99.92％，单个最大杂质含量为0.028％。
Claims (10)
1.一种奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：在混合有机溶媒和氮气保护的条件下，由三苯甲基奥美沙坦酯与盐酸水溶液反应，制得奥美沙坦酯粗品，奥美沙坦酯粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯精品；所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。
2.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：盐酸水溶液中盐酸的含量为36wt％。
3.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯、甲醇和36wt％盐酸的质量比为1：3～10：0.5～1.5：0.1～1。
4.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：氮气压力≥0.01Mpa，反应温度为10～40℃，反应时间为1～5小时。
5.根据权利要求1或4所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：反应结束后，用稀氨水中和反应液的pH至4～6，静置分层，然后用乙酸乙酯萃取水相，用5％食盐水洗涤有机相。
6.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：稀氨水含氨量为1wt％～5wt％；中和时的温度为-5～10℃。
7.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯和5％食盐水的质量比为1:3:3。
8.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：对奥美沙坦酯粗品进行纯化时采用重结晶方法，所用溶剂为丙酮，奥美沙坦酯粗品与丙酮的质量比为1:8～16。
9.根据权利要求1或8所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：纯化时溶解过程的压力为0.1～0.3Mpa，溶解温度为60～70℃，溶解时间为15～30min，结晶和离心时的温度为0～5℃。
10.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：干燥过程是在氮气和真空交替置换下进行的真空干燥，干燥时间为4～8小时，干燥温度为30～60℃，真空度≥-0.08MPa；氮气和真空交替置换的频率为1～2小时进行一次，置换次数为3～4次。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |