CN104447715A - 奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法,属于奥美沙坦酯的制备技术领域。本发明所述的奥美沙坦酯的制备方法,是在混合有机溶媒和氮气保护的条件下,由三苯甲基奥美沙坦酯与盐酸水溶液反应,制得奥美沙坦酯粗品,奥美沙坦酯粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯精品;所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。本发明操作简单,工艺稳定,收率高,产品质量好,HPLC含量达99.8%以上,单个最大杂质含量<0.05%,残留溶剂低,回收溶剂实现连续利用,三废少,生产成本低,适合工业化生产。

Description

奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯的制备方法,属于奥美沙坦酯的制备技术领域。
背景技术
奥美沙坦酯,化学全称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯,是一种用于治疗高血压的化学药物。现有相关的文献报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯的制备方法有以下几种:中国专利公开号CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A等提供了可以制备治疗高血压的药物奥美沙坦,以及日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、Journbl of Medicinalchemistry 1996,Vo1.39,No.1323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法,所述的方法是以咪唑部分与联苯部分连接而成,反应时易发生副反应生成副产物,给后续处理带来困难,使副产物难以分离除去,所得产品质量差,并且收率也较低,难以实现工业化生产。由于该化合物性质具有一定的特殊性,利用常规的重结晶纯化方法,在溶解时要使用大量的溶剂在沸腾状态下才能溶解,而结晶在低温下难以析出或析出结晶较少,致使精制率较低;并且在常规的真空加热干燥条件下溶剂难以除去,导致溶剂残留超标或化合物变质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯的制备方法,其操作简单,工艺稳定,收率高,产品质量好,HPLC含量达99.8%以上,单个最大杂质含量<0.05%,残留溶剂低,回收溶剂实现连续利用,三废少,生产成本低,适合工业化生产。
本发明所述的奥美沙坦酯(Ⅰ)的制备方法,是在混合有机溶媒和氮气保护的条件下,由三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)与盐酸水溶液反应,制得奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品,奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯(Ⅰ)精品。
奥美沙坦酯(Ⅰ)的分子结构式如下:
本发明所述的奥美沙坦酯(Ⅰ)的制备方法,主要反应如下:
所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。在加入盐酸后,使用此混合溶媒可增加三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)的溶解度,并使得反应物充分混合,增加反应效果。
所述盐酸水溶液中盐酸的含量为36wt%。
所述三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯、甲醇和36wt%盐酸的质量比为1:3~10:0.5~1.5:0.1~1,优选为1:5~7:0.8~1.2:0.2~0.5。
所述三苯甲基奥美沙坦酯(Ⅱ)脱三苯甲基保护基的反应是在氮气保护的条件下完成的。氮气压力≥0.01Mpa;反应温度为10~40℃,优选为20~30℃;反应时间为1~5小时,优选为2-3小时。
所述反应结束后,用稀氨水中和反应液的pH至4~6,优选为4.5~5.5,再将反应液静置分层,然后用乙酸乙酯萃取水相,用5%食盐水洗涤有机相,对有机相进行减压浓缩,回收溶剂至浓缩液有少量固体物析出为止,然后经结晶、离心制得奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品。
所述稀氨水含氨量为1wt%~5wt%,优选为2wt%~3wt%;中和时的温度为-5~10℃,优选为0~5℃。
所述三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯和5%食盐水的质量比为1:3:3。
所述对奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品进行纯化时采用重结晶方法。奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品与溶剂混合是用氮气置换空气后,再在氮气保持一定的正压下升温溶解至澄清,然后进行压滤,在压滤同时对滤液进行减压浓缩至丙酮加入量的1/3后结晶、离心、干燥制得奥美沙坦酯(Ⅰ)精品。所用溶剂为丙酮,奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品与丙酮的质量比为1:8~16,优选为1:10~14。
所述纯化时的溶解过程,精制釜内的压力为0.1~0.3Mpa,溶解温度为60~70℃,溶解时间为15~30min,结晶和离心时的温度为0~5℃。
本发明采用丙酮对奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品进行重结晶。重结晶溶剂的选择是根据被重结晶物质的性质来确定,丙酮虽然作为常规溶剂,但是奥美沙坦酯(Ⅰ)粗品用丙酮做溶剂进行重结晶能给出较好的晶型和重结晶率,并且易于回收和在产物干燥过程中易于除去。
所述干燥过程是在氮气和真空交替置换下进行的真空干燥,干燥时间为4~8小时,干燥温度为30~60℃,真空度≥-0.08MPa;氮气和真空交替置换的频率为1~2小时进行一次,置换次数为3~4次。使用以上方法进行干燥,可以比较容易的除去奥美沙坦酯(Ⅰ)中的残留溶剂,达到质量要求标准。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明工艺稳定,操作简单,过程条件易于控制,后处理简便,三废少,残留溶剂低,回收溶剂可连续利用,母液可连续循环使用,产品质量好,收率高,HPLC含量达99.8%以上,单个最大杂质含量<0.05%,生产成本低,经过中试规模验证,适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明,但并不限制本发明的实施。
所用原料均为市售产品。
实施例1
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入120kg乙酸乙酯、甲醇16kg,搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯,关闭加料口,用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa,搅拌下控制反应混合液的温度在25℃,缓缓加入4kg 36wt%盐酸,加完后保温搅拌反应3小时。然后将反应混合液内温降至0℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入1wt%的稀氨水,调节反应釜内混合液的pH=5,pH值调好后,静置分层,水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min,静置分出水相。合并有机相,加入60kg 5%的食盐水洗涤,搅拌10min,静止分出水相,将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏,至浓缩液有少量固体物析出为止,停止浓缩,将浓缩液冷至0℃搅拌结晶,离心,干燥,得奥美沙坦酯粗品13.5kg,HPLC含量99.66%。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入156kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品,搅拌下,通入氮气置换空气,釜内氮气保持正压,然后升温至65℃,罐内压力控制在0.2MPa,保温溶解30min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂,控制釜内温度不超过30℃,真空度不低于-0.07MPa,至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至0℃离心,用冷丙酮洗涤滤饼,甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中,减压下再通入小流量氮气进行置换3次,控制干燥温度35±5℃,真空度≥-0.09MPa,干燥2小时后,用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时,再用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至55±5℃继续干燥2小时,降温后出料得12.6kg奥美沙坦酯精品,HPLC含量99.91%,单个最大杂质含量为0.032%。
实施例2
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入200kg乙酸乙酯、甲醇10kg,搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯,关闭加料口,用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa,搅拌下控制反应混合液的温度在10℃,缓缓加入20kg 36wt%盐酸,加完后保温搅拌反应1小时。然后将反应混合液内温降至-5℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入2wt%的稀氨水,调节反应釜内混合液的pH=4.5,pH值调好后,静置分层,水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min,静置分出水相。合并有机相,加入60kg 5%的食盐水洗涤,搅拌10min,静止分出水相,将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏,至浓缩液有少量固体物析出为止,停止浓缩,将浓缩液冷至5℃搅拌结晶,离心,干燥,得奥美沙坦酯粗品13.1kg,HPLC含量99.49%。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入104kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品,搅拌下,通入氮气置换空气,釜内氮气保持正压,然后升温至70℃,罐内压力控制在0.3MPa,保温溶解30min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂,控制釜内温度不超过30℃,真空度不低于-0.07MPa,至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至5℃离心,用冷丙酮洗涤滤饼,甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中,减压下再通入小流量氮气进行置换3次,控制干燥温度35±5℃,真空度≥-0.08MPa,干燥2小时后,用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至45±5℃继续干燥3小时,再用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至55±5℃继续干燥3小时,降温后出料得12.3kg奥美沙坦酯精品,HPLC含量99.88%,单个最大杂质含量为0.041%。
实施例3
(1)在装有搅拌器、温度计、真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入60kg乙酸乙酯、甲醇30kg,搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯,关闭加料口,用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa,搅拌下控制反应混合液的温度在40℃,缓缓加入2kg 36wt%盐酸,加完后保温搅拌反应5小时。然后将反应混合液内温降至10℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入3wt%的稀氨水,调节反应釜内混合液的pH=6,pH值调好后,静置分层,水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min,静置分出水相。合并有机相,加入60kg 5%的食盐水洗涤,搅拌10min,静止分出水相,将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏,至浓缩液有少量固体物析出为止,停止浓缩,将浓缩液冷至2℃搅拌结晶,离心,干燥,得奥美沙坦酯粗品13.3kg,HPLC含量99.45%。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入208kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品,搅拌下,通入氮气置换空气,釜内氮气保持正压,然后升温至60℃,罐内压力控制在0.1MPa,保温溶解15min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂,控制釜内温度不超过30℃,真空度不低于-0.07MPa,至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至3℃离心,用冷丙酮洗涤滤饼,甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中,减压下再通入小流量氮气进行置换3次,控制干燥温度35±5℃,真空度≥-0.09MPa,干燥1小时后,用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时,再用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至55±5℃继续干燥1小时,降温后出料得12.4kg奥美沙坦酯精品,HPLC含量99.89%,单个最大杂质含量为0.036%。
实施例4
(1)在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的500L搪玻璃反应釜中加入140kg乙酸乙酯、甲醇20kg,搅拌下加入20kg三苯甲基奥美沙坦酯,关闭加料口,用氮气置换空气后保持压力≥0.01MPa,搅拌下控制反应混合液的温度在40℃,缓缓加入10kg36%盐酸,加完后保温搅拌反应2小时。然后将反应混合液内温降至5℃。控制在此温度向反应釜中缓缓加入5wt%的稀氨水,调节反应釜内混合液的pH=4,pH值调好后,静置分层,水相加入60kg乙酸乙酯搅拌10min,静置分出水相。合并有机相,加入60kg 5%的食盐水洗涤,搅拌10min,静止分出水相,将有机相分次加入到200L蒸馏釜中进行减压蒸馏,至浓缩液有少量固体物析出为止,停止浓缩,将浓缩液冷至3℃搅拌结晶,离心,干燥,得奥美沙坦酯粗品13.4kg,HPLC含量99.63%。
(2)向500L搪玻璃精制釜中加入182kg丙酮和13kg奥美沙坦酯粗品,搅拌下,通入氮气置换空气,釜内氮气保持正压,然后升温至70℃,罐内压力控制在0.2MPa,保温溶解20min。将溶解料液压滤至蒸馏结晶釜中减压回收溶剂,控制釜内温度不超过30℃,真空度不低于-0.07MPa,至釜内有大量固体物析出为准。降温结晶至1℃离心,用冷丙酮洗涤滤饼,甩干后得奥美沙坦酯的湿精品。
(3)将步骤(2)所得的奥美沙坦酯的湿精品投入到双锥干燥器中,减压下再通入小流量氮气进行置换3次,控制干燥温度35±5℃,真空度≥-0.09MPa,干燥2小时后,用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至45±5℃继续干燥2小时,再用氮气和真空进行交替置换3次,将干燥温度升至55±5℃继续干燥1小时,降温后出料得12.5kg奥美沙坦酯精品,HPLC含量99.92%,单个最大杂质含量为0.028%。

Claims (10)

1.一种奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:在混合有机溶媒和氮气保护的条件下,由三苯甲基奥美沙坦酯与盐酸水溶液反应,制得奥美沙坦酯粗品,奥美沙坦酯粗品再经纯化、干燥制得奥美沙坦酯精品;所述混合有机溶媒为乙酸乙酯和甲醇的混合物。
2.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:盐酸水溶液中盐酸的含量为36wt%。
3.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯、甲醇和36wt%盐酸的质量比为1:3~10:0.5~1.5:0.1~1。
4.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:氮气压力≥0.01Mpa,反应温度为10~40℃,反应时间为1~5小时。
5.根据权利要求1或4所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:反应结束后,用稀氨水中和反应液的pH至4~6,静置分层,然后用乙酸乙酯萃取水相,用5%食盐水洗涤有机相。
6.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:稀氨水含氨量为1wt%~5wt%;中和时的温度为-5~10℃。
7.根据权利要求5所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:三苯甲基奥美沙坦酯、乙酸乙酯和5%食盐水的质量比为1:3:3。
8.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:对奥美沙坦酯粗品进行纯化时采用重结晶方法,所用溶剂为丙酮,奥美沙坦酯粗品与丙酮的质量比为1:8~16。
9.根据权利要求1或8所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:纯化时溶解过程的压力为0.1~0.3Mpa,溶解温度为60~70℃,溶解时间为15~30min,结晶和离心时的温度为0~5℃。
10.根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法,其特征在于:干燥过程是在氮气和真空交替置换下进行的真空干燥,干燥时间为4~8小时,干燥温度为30~60℃,真空度≥-0.08MPa;氮气和真空交替置换的频率为1~2小时进行一次,置换次数为3~4次。
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