CN102584804A - 一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺，即：1)将三苯甲基奥美沙坦酯与乙酸乙酯/稀盐酸的两相混合液接触；2)搅拌进行脱保护基反应；3)加入甲苯洗涤，除去三苯基甲醇及部分杂质；4)上步水层中加入丙酮，得到丙酮/水溶液；5)碳酸氢钾或碳酸钾调pH值至3～6，搅拌析晶；6)分离得到奥美沙坦酯。本工艺收率高，约90％，质量稳定，能有效除去杂质，纯度高，适合工业化生产。

Description

一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺

技术领域

本发明涉及奥美沙坦酯的制备方法，属药物化学领域。

背景技术

奥美沙坦酯英文名称为Olmesartan Medoxomil，化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。

奥美沙坦酯是日本Sankyo公司研制开发的一种口服有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为Banicar，规格为5毫克、20毫克和40毫克。同年8月在德国获批准并在10月初以商品名Olmetec上市。其突出特点是半衰期较长，一天服用一次，即可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时奥美沙坦酯与其他的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比，该药的剂量小、起效快，服用方便，降压作用更强而持久，不良反应的发生率低(小于1％)，具有明显的优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其他的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。

         奥美沙坦酯                     奥美沙坦酸

基本专利CN1051766C中公开了三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基的方法，即将三苯甲基奥美沙坦酯在冰乙酸与水的混合液中反应，脱去保护基，过滤除去三苯基甲醇，然后浓缩至干即得到奥美沙坦酯。此方法制备简单，但经过放大实验发现，冰乙酸与水的混合溶液浓缩困难，浓缩至干需要较长时间，大量奥美沙坦酯会水解脱去DMDO酯基，得到大量奥美沙坦酸；如果冰乙酸浓缩后残留高，后续加其他溶剂固化的收率非常低，奥美沙坦酯中奥美沙坦酸杂质高，需要多次精制。此工艺无法实现放大生产。

专利W02007148344A2公开了一种奥美沙坦酯脱保护基的方法，即将三苯基奥美沙坦酯在甲苯与稀酸中搅拌反应，脱去保护基，分层，水层用碱调PH值析晶产物，再用乙酸乙酯萃取得到奥美沙坦酯的溶液，浓缩至干得到奥美沙坦酯。此方法中三苯甲基奥美沙坦酯在甲苯与稀酸中不溶，呈浆状，与稀酸接触不充分，放大后发现反应难彻底，较多的三苯甲基奥美沙坦酯未反应完全，且后续直接从水液中调PH值难得到固体，大多为粘稠状物，没有较好的萃取溶剂，收率较差，奥美沙坦酸杂质较高，产品质量差，后续需要多次精制才能符合药用要求。

专利WO2010026255A1公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基的方法，即在将三苯甲基奥美沙坦酯在乙酸乙酯、甲醇和稀盐酸混合液中进行脱保护基反应，然后加入大量1％氨水调PH值，然后分层，水层乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩至干得到奥美沙坦酯的油状物，然后再加入乙酸乙酯搅拌析晶，得到奥美沙坦酯固体。此方法脱保护基后需要乙酸乙酯萃取，但乙酸乙酯由于对奥美沙坦酯的溶解性较差萃取效果较差，且后续乙酸乙酯析晶后杂质较高，特别是奥美沙坦酯酸杂质较高，后续需要多次精制才能得到符合药用的奥美沙坦酯。另外采用稀氨水调节PH值，会产生大量含氮废水，废水处理成本较高。

专利CN1976926A公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基的方法，即将三苯甲基奥美沙坦酯在丙酮与稀硫酸混合液中反应脱保护基，过滤除去三苯基甲醇，加碳酸氢钠调PH值，然后过滤得到奥美沙坦酯。此专利方法比前述方法有较大的改进，报道收率高达98％，但我们经过小试对比发现，收率高的原因是产品中含有较多硫酸钠盐分。此外，过滤三苯甲醇后溶液中仍残留有较多的三苯基甲醇，且部分水解副产物溶于丙酮/水的溶液中。后续调PH值析出产物中含较多的三苯基甲醇及其他水解副产物，奥美沙坦酸杂质较高，得到的产物纯度不高，需要多次精制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种改进的三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的技术，收率高，产物纯度好，且适合工业化生产。

上述制备方法各有优缺点，但都存在产物纯度低、杂质多及需多次精制的问题，放大生产困难较大。在脱保护基过程中，如能将三苯基奥美沙坦酯在非水混溶的溶剂/稀酸混合液中反应保护基，则由于三苯基甲醇溶于有机相，则较易通过洗涤的方式除去三苯甲醇及水解杂质，且无需过滤，工业上能省去过滤操作及设备；后续调PH时，采用弱性钾盐，由于弱碱性，调PH值时能有效控制产物上DMDO的水解反应，且钾盐溶解度大，产物中盐分非常低，废水较易处理；调PH值时，加入丙酮，产物在丙酮/水中析出，奥美沙坦酸及一些水解杂质能较好的保留在丙酮/水中而不析出，所得到产物为较好的固体，易于过滤且纯度较高。

正是基于此思路，本发明提出采用如下方案：1)将三苯甲基奥美沙坦酯与乙酸乙酯/稀盐酸的两相混合液接触；2)搅拌进行脱保护基反应；3)加入甲苯洗涤，除去三苯基甲醇及部分杂质；4)上步水层中加入丙酮，得到丙酮/水溶液；5)碳酸氢钾或碳酸钾调PH值至3～6，搅拌析晶；6)分离得到奥美沙坦酯。相关的反应式如下：

    三苯甲基奥美沙坦酯                                奥美沙坦酯

本发明中，乙酸乙酯的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的1～3倍，推荐使用量为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的1.2～1.8倍；盐酸的质量百分比浓度为2％～10％，推荐使用6％～7％的稀盐酸。盐酸中氯化氢物质的量与三苯甲基奥美沙坦酯的物质的量的摩尔比为1～5∶1，推荐用量比为2.2～2.8∶1。

本发明中，进行保护基反应的温度为15～65℃，推荐在35～45℃搅拌脱保护基反应。

本发明中加入甲苯洗涤，甲苯用量每次3～8ml/g(三苯甲基奥美沙坦酯)，推荐使用4～5ml/g(三苯甲基奥美沙坦)的甲苯洗涤2～3次。

本发明中，加入丙酮的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的2～10倍，推荐丙酮的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的5～6倍。

本发明中，采用碳酸氢钾或碳酸钾调节PH值至3～6，推荐使用碳酸氢钾调PH至4.0～4.5。

具体的，所述的制备方法按如下步骤进行：将一定量的三苯甲基奥美沙坦酯在乙酸乙酯与稀酸的两相混合液中搅拌，进行脱保护基反应；然后加入甲苯洗涤；上一步得到的水层中加入丙酮，采用碳酸氢钾或碳酸钾调PH值至弱酸性，搅拌析晶；过滤即得到奥美沙坦酯。

与现有制备方法相比，本发明的优点在于：1)将三苯基奥美沙坦酯采用乙酸乙酸与稀酸混合液中脱保护基，在搅拌下三苯甲基奥美沙坦酯分散较好，与酸接触缓慢保护基反应较温和，杂质较少；然后甲苯洗涤，能有效除去三苯基甲醇及一些水解杂质，操作简单，且能省去过滤操作及设备；2)采用碳酸氢钾或碳酸钾调PH值，一方面碱性弱能有效减少产物的水解反应，另一方面钾盐在水\丙酮混合液中溶解度高得到产物盐分低；3)在水液中加入丙酮，在丙酮/水液中调PH值析出产物，较多杂质溶解于丙酮\水混合液中，固体颗粒较好，易过滤，奥美沙坦酸及其他杂质较少，产物纯度高，收率较高。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4中规定奥美沙坦酯检测分析方法

实施例一

三口瓶中加入38ml乙酸乙酯，6.4％的稀盐酸45g，搅拌下加入25g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温40±5℃，搅拌约3小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤115ml×3，水层加入135ml丙酮，碳酸氢钾水溶液调节PH＝4.5，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到15.7g奥美沙坦酯，收率88.5％。HPLC分析：纯度98.71％，杂质A(奥美沙坦酸)为0.68％，其他杂质均小于0.10％。

实施例二

三口瓶中加入38ml乙酸乙酯，6.4％的稀盐酸45g，搅拌下加入25g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温15～20℃，搅拌约4小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤115ml×5，水层加入135ml丙酮，碳酸氢钾水溶液调节PH＝4.0，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到16.0g奥美沙坦酯，收率90.2％。HPLC分析：纯度98.75％，杂质A(奥美沙坦酸)为0.71％，单个杂质均小于0.10％。

实施例三

三口瓶中加入75ml乙酸乙酯，10％的稀盐酸50g，搅拌下加入25g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温15～20℃，搅拌约3小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤115ml×1，水层加入250ml丙酮，碳酸氢钾水溶液调节PH＝4.0～4.5，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到14.0g奥美沙坦酯，收率78.9％。HPLC分析：纯度96.25％，杂质A(奥美沙坦酸)为1.30％，杂质C(烯式杂质)为0.31％，其他杂质均小于0.10％。

实施例四

三口瓶中加入25ml乙酸乙酯，6.4％的稀盐酸50g，搅拌下加入25g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温40～45℃，搅拌约3小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤115ml×3，水层加入150ml丙酮，碳酸氢钾水溶液调节PH＝6，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到14.4g奥美沙坦酯，收率81.2％。HPLC分析：纯度98.67％，杂质A(奥美沙坦酸)为0.26％，杂质C(烯式杂质)为0.23％，其他单个杂质均小于0.10％。

实施例五

三口瓶中加入45ml乙酸乙酯，6.4％的稀盐酸55g，搅拌下加入30g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温35～40℃，搅拌约3小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤240ml×3，水层加入100ml丙酮，碳酸氢钾水溶液调节PH＝4.1，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到18.8g奥美沙坦酯，收率89.5％。HPLC分析：纯度99.30％，杂质A(奥美沙坦酸)为0.46％，杂质C(烯式杂质)为0.11％，其他单个杂质均小于0.10％。

实施例六

三口瓶中加入60ml乙酸乙酯，7％的稀盐酸70g，搅拌下加入40g三苯甲基奥美沙坦酯。在水浴上搅拌，控制内温40～45℃，搅拌约3小时，TLC点板检测原料点消失，即判定脱保护基反应结束。冷却至室温，加入甲苯洗涤120ml×5，水层加入240ml丙酮，碳酸钾水溶液调节PH＝3.1，控制温度15±5℃搅拌2小时，抽滤至干，真空干燥，得到23.7g奥美沙坦酯，收率84.9％。HPLC分析：纯度97.77％，杂质A(奥美沙坦酸)为1.58％，杂质C(烯式杂质)为0.11％，其他单个杂质均小于0.10％。

Claims (12)

1.一种三苯甲基奥美沙坦酯脱保护基制备奥美沙坦酯的工艺，其特征在于包括以下步骤：

(a)将三苯甲基奥美沙坦酯与乙酸乙酯/稀盐酸的两相混合液接触，其中稀盐酸含氯化氢的质量百分比浓度为2％～10％。

(b)搅拌进行脱保护基反应；

(c)反应液中加入甲苯洗涤，除去三苯基甲醇及一些可溶性杂质；

(d)上步洗涤分层得到的水层中加入丙酮，得到丙酮/水的混合液；

(e)用碳酸钾或碳酸氢钾将反应液调节PH至3～6，搅拌析晶；

(f)分离得到奥美沙坦酯。

2.根据权利要求1(a)，其特征在于乙酸乙酯的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的1～3倍。

3.根据权利要求1(a)，其特征在于稀盐酸含氯化氢的质量百分比浓度为6％～7％。

4.根据权利要求1(a)，其特征在于稀盐酸中氯化氢的物质的量与三苯甲基奥美沙坦酯的物质的量的摩尔比为1～5∶1。

5.根据权利要求4，其特征在于稀盐酸中氯化氢的物质的量与三苯甲基奥美沙坦酯的物质的量的摩尔比为2.2～2.8∶1。

6.根据权利要求1(b)，其特征在于脱保护基的温度为15～65℃。

7.根据权利7，其特征在于脱保护基的温度为35～45℃。

8.根据权利1(c)，其特征在于洗涤甲苯的每次体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的3～8倍，洗涤2～5次。

9.根据权利要求1(d)，其特征在于丙酮的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的2～10倍。

10.根据权利9，其特征在于丙酮的体积用量(ml)为三苯甲基奥美沙坦酯质量用量(g)的5～6倍。

11.根据权利要求1(e)，其特征在于调节PH值使用碳酸氢钾。

12.根据权利要求1(e)，其特征在于调节PH值为4.1～4.5。