CN114702545A - 一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 - Google Patents
一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114702545A CN114702545A CN202210410557.7A CN202210410557A CN114702545A CN 114702545 A CN114702545 A CN 114702545A CN 202210410557 A CN202210410557 A CN 202210410557A CN 114702545 A CN114702545 A CN 114702545A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- organic solvent
- nimacrivir
- synthesis
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 24
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 15
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 9
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：(1)中间体B的合成：将中间体A与脱水试剂反应制得中间体B；(2)中间体C的合成：中间体B利用HCl脱保护得中间体C；(3)尼玛瑞韦的合成：中间体C与物料SM1缩合反应得到尼玛瑞韦；本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线，成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产尼玛瑞韦。其中，中间体A、中间体B、中间体C以及物料SM1的结构式分别为：
Description
技术领域
本发明涉及一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法。
背景技术
新冠口服药物Paxlovid由新冠肺炎3CL蛋白酶抑制剂尼玛瑞韦 (Nirmatrelvir)(PF-07321332)和抗病毒疗法利托那韦(ritonavir)组成。该款药物作为目前已上市且疗效最好的口服类药物，经临床试验验证，可使新冠相关的死亡风险降低89％。
Paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg 利托那韦组成，每天服药2次，连续服药5天。一盒药物含有5个泡罩包装的 Paxlovid，作为nirmatrelvir片剂和利托那韦片剂的联合包装，提供完整5天疗效所需的全部剂量。
由于该药物的其中一个成分尼玛瑞韦(nirmatrelvir)，合成难度大，剂量也大，为150mg/片。根据临床用量，150mg，一天2片，一共吃5天。一名患者的剂量为1.5g。截止目前还有9600W患者，供需要原料药140吨，考虑到部分地区的患者数据远远超过官方报道的数据，尤其是以发展中国家人口大国，如印度和巴西等。预期患者保守估计还有3亿左右，那意味着全球的原料药用量大约在450吨。因此，研发尼玛瑞韦的工艺特别的重要。由于该化合物目前比较新，能够查到的文献合成路线特别的少，我们通过检索查到文献出自于 medRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261232)，文献中报道原研合成如下：
以SM1作为起始原料，经过胺酯交换和脱保护反应得到B；SM2和氨基酸缩合得到C；再经过酯水解得到D，D脱保反应后得到E,在胺基交换得到F，F 再和B缩合得到G，G在Burgess试剂下脱水得到尼玛瑞韦的甲基叔丁基醚络合物H，H再结晶得到尼玛瑞韦。
此条路线存在的问题是反应路线长，基本上选择的串联反应类型；在制备C 的过程中采取柱层析分离；所使用的试剂价格高，如Burgess试剂；反应收率相对较低，而且反应时间较长。因此有必要开发一条操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一种路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
(1)中间体B的合成：将中间体A(中间体A的制备采用文献medRxiv 报道的合成方法)溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：
(2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入 HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：
(3)尼玛瑞韦的合成
3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1(物料 SM1的制备采用文献medRxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；
3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：
本发明所述抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法的具体合成路线如下：
较之现有技术而言，本发明采取并联的反应方式，缩短反应路线。本发明的合成工艺路线短、成本低、操作简单、收率高、产品质量纯度高、适合放大生产的尼玛瑞韦。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，它包括以下工艺步骤：
(1)中间体B的合成：将中间体A(中间体A的制备参考文献medRxiv 报道合成方法)溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：
(2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入 HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：
(3)尼玛瑞韦的合成
3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1(物料 SM1的制备采用文献medRxiv报道合成方法)，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；
3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的奈码特韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：
其中，步骤(1)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入中间体A并用有机溶剂A溶解，降低温度至0-10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20-60℃(更优选为25-30℃)，在此温度条件下反应1-10h(更优选为3-4h)，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中间体B；
其中，所述中间体A、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0(更优选为1.0： 2.5)；
所述有机溶剂A为DMF、DCM、NMP、THF或二氧六环，优选为DMF；
所述的脱水试剂为Burgess试剂、三氟乙酸酐/TEA或三氟乙酸酐/N-甲基吗啡啉，更优选为三氟乙酸酐/N-甲基吗啡啉。
步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入中间体B并用有机溶剂B溶解，在低温条件-30-10℃ (优选为0-5℃)下，慢慢加入一定量的HCl有机溶液，加入完毕后，升温到 30-80℃(优选为45-50℃)后，反应3-10h(优选为4-5h)；之后，冷却到室温，浓缩有机溶剂得到固体中间体C；
其中，所述中间体B、HCl的摩尔比为1.0:3.0-10.0(更优选为1.0:5.0)；
所述有机溶剂B为DCM、NMP、DMSO、THF、乙醇、异丙醇(IPA)或甲醇中的一种，优选为异丙醇；
所述HCl有机溶液为HCl甲醇溶液、HCl乙醇溶液、HCl异丙醇溶液、HCl 二氧六环溶液，优选为HCl异丙醇溶液。
步骤3.1的具体操作方法为：
在2L的三口瓶中，加入固体物料SM1，用有机溶剂C溶解，再分别加入中间体C、缩合试剂A、有机碱、缩合试剂B，在-10-40℃(更优选为20-25℃) 反应10-24h(优选为16-18h)，在反应液中加入酸溶液和饱和氯化钠溶液，搅拌 30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入氯化钠溶液和乙酸异丙酯溶液，萃取分液，得到的有机层浓缩得到尼玛瑞韦粗品D；
其中，所述的物料SM1、中间体C、缩合试剂A、有机碱、缩合试剂B的摩尔比为1.0：1.0-1.2：0.5-1.0：1.5-5.0：1.0-5.0，更优选为1.0：1.05：0.75：3.0： 1.5；
所述的有机溶剂C为丁酮、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种，优选为丁酮；
所述的缩合试剂A为HOBt、HOAt、HOSu、HOOBt、HOPO中的一种，优选为HOPO；
所述的缩合试剂B为DCC、DIC、EDCI中的一种，优选为EDCI；
所述的有机碱为DIPEA、TEA中的一种，优选为DIPEA；
所述的酸溶液为磷酸水溶液、盐酸水溶液或硫酸水溶液，更优选为磷酸水溶液。
步骤3.2的具体操作方法为：
将尼玛瑞韦粗品D加入到有机溶剂D，升高温度至30-100℃(更优选60-70℃)，带固体全部溶解，在此温度条件下加入有机溶剂E，在此温度条件下保温3-10h(优选为6-7h)，之后降至室温，过滤得到的湿品用有机溶剂F洗涤，干燥得到纯的化合物E，即尼玛瑞韦；
其中，所述的有机溶剂D为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯中的一种，更优选为乙酸异丙酯；
所述的有机溶剂E为正庚烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚中的一种、更优选为正庚烷。
所述的有机溶剂F为有机溶剂D与有机溶剂E的混合液。优选为有机溶剂 D与有机溶剂E按体积比为1:1进行混合所得的混合液。
下面结合具体实施例对本发明作更细致的阐述：
实施例1：
1.1中间体B的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体A(27.1g，0.10mol)，NMP(300ml)，降低温度至0-5℃后，慢慢加入N-甲基吗啡啉(50.6g，0.50mol)、三氟乙酸酐(52.5g， 0.25mol)，之后升温至25-30℃，在此温度条件下反应3-4h，TLC中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再用500ml饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2遍，过滤，干燥得到22.8g中间体B，收率为90.2％。
中间体B的核磁解析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.12(1H,s),4.75(1H,s), 4.51(1H,t),3.67-3.54(2H,m),2.75(1H,m),2.29-2.16(1H,m),2.06(2H,t),
1.98-1.84(1H,m),1.43(9H,s).
质谱解析：253.14.
1.2中间体C的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体B(25.3g,0.1mol)，IPA 300ml，冷却到 0-5℃，在此温度下慢慢滴加HCl的IPA溶液(5M；160ml,0.8mol)，滴加完毕后，升温到45-50℃，在此温度条件下反应4-5h。TLC监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到18.6g中间体C,收率为98.5％。
中间体C的核磁解析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ6.10(1H,s),5.12(1H,t), 3.67-3.54(2H,m),2.69(1H,m),2.29-2.15(1H,m),2.06(2H,t),1.98-1.84(1H,m), 1.54(1H,s),1.45(1H,s).
质谱解析：189.07。
1.3尼玛瑞韦粗品D的合成
在2L的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料SM1，用360ml丁酮溶解，再加入19.9g中间体C(0.105mol)、8.3gHOPO(0.075mol)搅拌10min，再加入 38.7g DIPEA(0.3mol)，搅拌10min，再加入26.6gEDCI(0.15mol)，在20-25℃反应16-18h，TLC中控原料点基本消失，在反应液中加入磷酸水溶液(85％， 0.15mol，47.5g)和360ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min,静置分层，放掉下层水层，有机层加入360ml氯化钠溶液和360ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到45.6g粗品D,收率为91.3％。
1.4尼玛瑞韦(E)的纯化
在2L的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品D(50g，0.1mol),500ml乙酸异丙酯，加热到65-70℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入750ml的正庚烷，保温搅拌6-7h,析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂F 洗涤(其中，有机溶剂F为乙酸异丙酯和正庚烷按体积比为1:1进行混合的混合液)，干燥得到46.2g纯的尼玛瑞韦(化合物E)，收率为92.3％。
尼玛瑞韦的核磁解析：1H-NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ9.39-9.38(1H,d), 9.00-8.99(1H,d),7.65(1H,s),4.96-4.92(1H,m),4.39-4.37(1H,t),4.12(1H,
m),3.89-3.86(1H,m),3.67-3.65(1H,t),3.12-3.08(1H,m),3.02- 2.98(1H,m),2.39-2.33(1H,m),2.13-2.02(2H,m), 1.71-1.62(2H,m),1.54-1.52(1H,m),1.29-1.28(1H,m,) 0.99(3H,s),0.94(9H,s),0.81(3H,s)
质谱解析：499.24.
实施例2
2.1中间体中间体B的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体A(27.1g，0.10mol)，NMP(300ml)，降低温度至5-10℃，再慢慢加入TEA(40.4g，0.40mol)、三氟乙酸酐(73.5g，0.35mol)，接着升温至30-35℃，在此温度条件下反应5-6h，TLC中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌 30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用500ml饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2遍，过滤，干燥得到21.3g中间体B，收率为84.5％。
2.2中间体C的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体B(25.3g,0.1mol),DCM 300ml,冷却到 -10～-5℃，在此温度下慢慢滴加HCl的二氧六环溶液(4M；125ml,0.5mol)，滴加完毕后，升温到60-70℃，在此温度条件下反应5-6h。TLC监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到17.6g中间体C,收率为93.1％。
2.3尼玛瑞韦粗品D的合成
在2L的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料SM1，用400ml甲基异丁酮溶解，加入28.4g中间体C(0.15mol)和12.2gHOBt(0.09mol)，搅拌10min，再加入20.2g TEA(0.2mol)，搅拌10min,再加入41.3gDCC(0.20mol)，在20-25℃反应15-16h，TLC中控原料点基本消失，在反应液中加入500ml盐酸水溶液(10％) 和500ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入500ml氯化钠溶液和500ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到42.2g 尼玛瑞韦粗品D，收率为84.5％。
2.4尼玛瑞韦(E)的合成
在2L的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品D(50g，0.1mol),650ml乙酸乙酯，加热到60-65℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入650ml的石油醚，保温搅拌5-6h，析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂F 洗涤(其中，有机溶剂F为乙酸乙酯和石油醚按体积比为1:1混合形成的混合液)，干燥得到44.3g纯的尼玛瑞韦(化合物E)，收率为88.6％。
实施例3
3.1中间体B的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体A(27.1g，0.10mol)，DCM(350ml)，降低温度至0-5℃后，慢慢加入Burgess Reagent(64.6g，0.27mol)，再升温至25-30℃，在此温度条件下反应4-5h，TLC中控显示原料点消失，在反应液中加入400ml 的饱和碳酸氢钠溶液和400ml的饱和氯化钠溶液，搅拌30min，萃取分液，浓缩至干，然后浓缩液加入500ml的50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用500ml 饱和碳酸氢钠洗涤2遍，再用500ml饱和氯化钠洗涤2遍，萃取分液，有机层浓缩得到的固体，用200ml的甲基叔丁基醚洗涤2遍，过滤，干燥得到22.4g中间体B，收率为88.7％。
3.2中间体C的合成
在2L的三口瓶中，加入固体中间体B(25.3g,0.1mol)，乙醇300ml，冷却到 0-5℃，在此温度下，慢慢滴加HCl的IPA溶液(4M；150ml,0.6mol)，滴加完毕后，升温到35-40℃，在此温度条件下反应8-9h。TLC监控反应完毕后，冷却到室温，反应液浓缩得到17.1g中间体C,收率为90.5％。
3.3尼玛瑞韦粗品D的合成
在2L的三口瓶中，加入36.4g(0.1mol)固体物料SM1，用400ml丙酮溶解，加入28.4g中间体C(0.15mol)，加入10.9gHOBt(0.08mol)，搅拌10min，再加入51.7g DIPEA(0.4mol)，搅拌10min，再加入22.9gDIC(0.20mol)，在10-15℃反应10-12h，TLC中控原料点基本消失，在反应液中加入220ml硫酸水溶液(15％) 和500ml饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入 500ml氯化钠溶液和500ml乙酸异丙酯溶液，萃取分液，有机层浓缩得到41.0g 尼玛瑞韦粗品D，收率为82.2％。
3.4尼玛瑞韦(E)的合成
在2L的三口瓶中，加入尼玛瑞韦粗品D(50g，0.1mol)，400ml乙酸异丁酯，加热到85-90℃待固体全部溶解后，在此温度条件下，加入600ml的环己烷，保温搅拌5-6h，析出大量的固体，冷却至室温，过滤，滤饼用300ml的有机溶剂F 洗涤(其中，有机溶剂F为乙酸异丁酯和环己烷按体积比为1:1进行混合的混合液)，干燥得到45.1g纯的尼玛瑞韦(化合物E)，收率为90.2％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。本发明实施例2和实施例3 化合物的核磁解析数据或质谱解析数据与实施例1相应化合物的数据基本一致，因此本发明未提供实施例2和实施例3化合物的核磁解析数据或质谱解析数据。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)中间体B的合成：将中间体A溶解于有机溶剂A中，加入脱水试剂反应得到中间体B，所述中间体A与中间体B的结构式分别为：
(2)中间体C的合成：步骤(1)所得的中间体B溶于有机溶剂B，加入HCl脱保护反应得到中间体C，所述中间体C的结构式为：
(3)尼玛瑞韦的合成：
3.1尼玛瑞韦粗品D的合成：步骤(2)所得的中间体C和物料SM1，缩合反应得到尼玛瑞韦粗品D；
3.2尼玛瑞韦的合成：步骤3.1所得的尼玛瑞韦粗品D在溶剂作用下，重结晶得到尼玛瑞韦；所述物料SM1与尼玛瑞韦的结构分别为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入中间体A并用有机溶剂A溶解，降低温度至0-10℃后，再加入脱水试剂，再升温至20-60℃，在此温度条件下反应1-10h，反应完毕后，再在反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液；有机层分离、浓缩，然后浓缩液用50％EA/甲基叔丁基醚溶液溶解，再分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2遍，有机层浓缩得到固体中间体B；
其中，所述中间体A、脱水试剂的摩尔比为1.0：1.0～5.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为DMF、DCM、NMP、THF或二氧六环中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的脱水试剂为Burgess试剂、三氟乙酸酐/TEA或三氟乙酸酐/N-甲基吗啡啉中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：
在反应瓶中，加入中间体B并用有机溶剂B溶解，在低温条件-30-10℃下，慢慢加入HCl有机溶液，加入完毕后，升温到30-80℃后，反应3-10h(优选为4-5h)；之后，冷却到室温，浓缩有机溶剂得到固体中间体C；
其中，所述中间体B、HCl的摩尔比为1.0:3.0-10.0。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂B为DCM、NMP、DMSO、THF、乙醇、异丙醇或甲醇中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3.1的具体操作方法为：
在2L的三口瓶中，加入固体物料SM1，用有机溶剂C溶解，再分别加入中间体C、缩合试剂A、有机碱、缩合试剂B，在-10-40℃反应10-24h，在反应液中加入酸溶液和饱和氯化钠溶液，搅拌30min，静置分层，放掉下层水层，有机层加入氯化钠溶液和乙酸异丙酯溶液，萃取分液，得到的有机层浓缩得到尼玛瑞韦粗品D；
其中，所述的物料SM1、中间体C、缩合试剂A、有机碱、缩合试剂B的摩尔比为1.0：1.0-1.2：0.5-1.0：1.5-5.0：1.0-5.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合试剂A为HOBt、HOAt、HOSu、HOOBt、HOPO中的一种；所述的缩合试剂B为DCC、DIC、EDCI中的一种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为DIPEA、TEA中的一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3.2的具体操作方法为：
将尼玛瑞韦粗品D加入到有机溶剂D，升高温度至30-100℃，带固体全部溶解，在此温度条件下加入有机溶剂E，在此温度条件下保温3-10h，之后降至室温，过滤得到的湿品用有机溶剂F洗涤，干燥得到纯的化合物E，即尼玛瑞韦。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210410557.7A CN114702545A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210410557.7A CN114702545A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114702545A true CN114702545A (zh) | 2022-07-05 |
Family
ID=82175401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210410557.7A Pending CN114702545A (zh) | 2022-04-19 | 2022-04-19 | 一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114702545A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023088418A1 (en) * | 2021-11-20 | 2023-05-25 | Fochon Biosciences, Ltd. | Compounds as sars-cov-2 inhibitors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015004685A2 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Mylan Laboratories Ltd | An improved process for the purification of boceprevir |
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
-
2022
- 2022-04-19 CN CN202210410557.7A patent/CN114702545A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015004685A2 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | Mylan Laboratories Ltd | An improved process for the purification of boceprevir |
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DAFYDD R. OWEN等: "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19", SCIENCE, vol. 374, 24 December 2021 (2021-12-24), pages 1586 - 1693 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023088418A1 (en) * | 2021-11-20 | 2023-05-25 | Fochon Biosciences, Ltd. | Compounds as sars-cov-2 inhibitors |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA011407B1 (ru) | Гидраты и полиморфы 4-[[(7r)-8-циклопентил-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метокси-n-(1-метил-4-пиперидинил)бензамида, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| CN106795155A (zh) | 制备(4s)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法及其纯化以用作活性药物活性成分 | |
| US10793570B2 (en) | Methods and reagents for radiolabeling | |
| CN109503462B (zh) | 托法替布中间体(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺的合成方法 | |
| CN114702545A (zh) | 一种抗新冠病毒药物尼玛瑞韦的制备方法 | |
| CN113233975A (zh) | 一种贝派地酸的制备方法 | |
| JP2005511742A (ja) | 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 | |
| CN114437044A (zh) | 一种奈玛特韦的制备方法 | |
| CN112062712A (zh) | 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN114315933B (zh) | 一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法 | |
| CN110183357B (zh) | 一种用于制备沙库比曲中间体的制备方法 | |
| JP2002514647A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害薬としての新規な置換アリールヒドロキサム酸 | |
| CN110655517A (zh) | 一种多替拉韦开环杂质的制备方法及其杂质 | |
| CN113620868A (zh) | 一个托拉塞米新杂质及其制备方法 | |
| CN113121412A (zh) | 一种雷芬那辛中间体的制备方法 | |
| WO2015123998A1 (zh) | 一种维达列汀的合成方法 | |
| KR20060092211A (ko) | 렌자프라이드 및 이의 중간체의 제조 방법 | |
| CN104892609B (zh) | 一种利拉利汀中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111620816B (zh) | 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN107586275A (zh) | 一种盐酸地芬诺酯工业化生产方法 | |
| CN112724160A (zh) | 一种己酮可可碱杂质的制备方法 | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
| CN111471045A (zh) | 一种托法替布杂质的制备方法 | |
| CN113683623B (zh) | 一种no供体化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |