JP2005511742A - 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 - Google Patents

重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 Download PDF

Info

Publication number
JP2005511742A
JP2005511742A JP2003551126A JP2003551126A JP2005511742A JP 2005511742 A JP2005511742 A JP 2005511742A JP 2003551126 A JP2003551126 A JP 2003551126A JP 2003551126 A JP2003551126 A JP 2003551126A JP 2005511742 A JP2005511742 A JP 2005511742A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
deuterated
phenyl
independently
methyl
partially
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003551126A
Other languages
English (en)
Inventor
アルケン，ルドルフ−ギースベルト
Original Assignee
トゥリカム ドラッグ デべロプメント アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by トゥリカム ドラッグ デべロプメント アーゲー filed Critical トゥリカム ドラッグ デべロプメント アーゲー
Publication of JP2005511742A publication Critical patent/JP2005511742A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms

Abstract

本発明は重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示す置換されたジヒドロフラノンを提供することである。

Description

本発明は重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品に関する。
置換されたジヒドロフラノンの公知の代表例はロフェコキシブ（欧州特許第７０５２５４号明細書、米国特許第５４７４９９５号明細書）であり、これは選択的ＣＯＸ−２−阻害剤として特に変性関節疾患の刺激状態における症状、成人における急性の疼痛及び原発性月経困難症の治療のために使用される。
本発明の課題は、既に公知の化合物と比較して改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を示す置換されたジヒドロフラノンを提供することである。
意外にも、本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンは、重水素化されていない化合物よりも、著しく改善された薬物動態学的及び／又は薬力薬理学的特性を有することが見出された。
本発明の場合に、前記の課題はつまり、一般式Ｉ：
Figure 2005511742
［式中、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、その際に基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つはＤであるか又はＤを含有する］の重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの提供により解決される。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンがさらに有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2及びＲ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンがさらに有利である。
本発明の場合に、Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2及びＲ3はＤであり、Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2はＤを表し、Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、Ｒ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが有利である。
Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤを表す、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
本発明の場合に、次の重水素化された、置換されたジヒドロフラノンが特に有利である。
ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［ｄ７−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ５−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン、
５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用がさらに有利である。
変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬品の製造のための、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用が特に有利である。
製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬組成物が特に有利である。
本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの製造は、重水素化された化合物について部分的に公知の製造方法によるか又は、重水素化度が９８％を上回る重水素化された出発物質の使用下で重水素化されていない類似体の製造方法により行われる。
場合により重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを臭素化することにより（米国特許第２７６３６９２号明細書又は欧州特許第７０５２５４号明細書と同様に）得られる、場合により重水素化されたα−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンを、場合により重水素化されたフェニル酢酸と反応させる。使用された出発物質に依存して、本発明によるジヒドロフラノンはＲ1及び／又はＲ2及び／又はＲ3及び／又はＲ4の位置で重水素化されている。
重水素化されたα−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの合成のために、多様な反応経路が利用される。Ｍｉｕｒａら著（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．５０，Ｎｒ．５，１１４２−１１４６，１９７７）により、２，３，４，５，６−ｄ５−アニリンから出発して、２，３，４，５，６−ｄ５−チオフェノールを製造することができ、このチオフェノールを次いで独国特許第２６４９５９０号明細書と同様にメタノール又は重水素化されたメタノールで、又は欧州特許第２０６６７７号明細書と同様にジメチルスルフェート又は重水素化されたジメチルスルフェートでＳ−メチル化する。この重水素化されたメチルスルフィドを、次いでフリーデル−クラフツ−アシル化により、例えばＣｕｔｌｅｒら著（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．７４，ｐ．５４７５−５４８１，１９５２）と同様に、場合により重水素化された塩化アセチルの使用下で反応させて重水素化された４−（メチルチオ）アセトフェノンにする。この化合物から、例えば欧州特許第７０５２５４号明細書と同様に酸化することにより、重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンが得られる。
重水素化された４−（メチルスルホニル）アセトフェノンのための他の合成経路は、重水素化されたクロロベンゼンからフリーデル−クラフツ−アシル化によって得られる、重水素化された４−クロロアセトフェノンを介して行われる。
このエタノンを場合により重水素化されたナトリウムメタンチオレートと、例えば特開平８−１４３５３４号公報と同様に反応させて、重水素化された４−（メチルチオ）アセトフェノンにする。この重水素化されたナトリウムメタンチオレートは、独国特許第１８０４２６６号明細書と同様に、重水素化されたメチルスルフィドからＮａＯＨとの反応により得ることができる。
重水素化された４−（メチルスルホニル）−アセトフェノンへの酸化は、次いで第１の反応経路に記載したと同様に行う。
本発明による重水素化されたジヒドロフラノンの製造のために使用された重水素化されたフェニル酢酸は市販されていて、並びに重水素化されていない化合物についての公知の製造方法と同様に得ることができる。
本発明による重水素化された、置換されたジヒドロフラノンの生理的に許容性の塩の製造のために、通常の生理的に許容性の無機酸又は有機酸を使用することができる。これは、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸である。
さらに使用可能な酸は、例えばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｄ．１０，ｐ．２２４−２２５，Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ ｕｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｄ．６６，ｐ．１−５（１９７７）に記載されている。
この酸付加塩は、一般に自体公知の方法で、遊離塩基又はその溶液と相応する酸又はその溶液と、有機溶剤、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール又は低級ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン又はエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で混合することにより得られる。結晶析出を改善するために、前記の溶剤の混合物を使用することもできる。更に、本発明による使用された化合物の酸付加塩の酸水溶液中の生理学的に許容性の水溶液を製造することもできる。
本発明による化合物のこの酸付加塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用いて、遊離塩基に変換することができる。この遊離塩基から、特に治療上使用可能な塩の形成のために適しているような無機又は有機酸との反応により、他の塩を得ることができる。新規化合物のこの塩又は他の塩、例えばピクリン酸塩は、遊離塩基を塩に変換し、この塩を分離し、塩から再び塩基を遊離させることによって、遊離塩基を精製するために用いることもできる。
本発明の対象は、常用の担持剤及び希釈剤の他に、作用物質として一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩を含有する、経口、直腸、局所（ｐｅｒｃｕｔａｎ，ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ，ｌｏｋａｌ）、皮下、静脈内又は筋肉内投与のための医薬品でもある。
本発明の医薬品は、常用の固体又は液体の担持剤又は希釈剤及び通常使用される製剤学的な助剤を用いて、適当な容量を有する所望の投与形状に応じて公知のように製造される。有利な調製物は、経口投与のために適した形状である。このような形状は、例えば錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液又はデポー剤の形状である。
局所的適用は、例えば軟膏、クリーム、ゲル、溶液又はプラスターにより行うことができる。
もちろん、腸管外の調製剤、例えば注射溶液も挙げられる。さらに、調製剤として、例えば坐剤も挙げられる。該当する錠剤は、例えば作用物質を、公知の助剤、例えば不活性の希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビット、マンニット、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又はデポー効果を達成するための製剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得ることができる。これらの錠剤は、複数の層からなることもできる。
同様に、糖衣錠剤は、錠剤の場合と同様に製造したコアを、通常の糖衣錠剤被覆において使用される薬剤、例えばポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を用いて被覆することにより製造することができる。この場合に、糖衣錠剤被覆は多層からなることもでき、その際に錠剤の場合に前記した助剤を使用することができる。
本発明により使用される作用物質を有する溶液又は懸濁液は、付加的に矯味を改善する薬剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖並びに、例えば香料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含有することができる。これらは、さらに懸濁助剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。作用物質を含有するカプセルは、例えば、作用物質を不活性な担持剤、例えば乳糖又はソルビットと混合し、ゼラチンカプセル中に封入することにより製造することができる。適当な坐剤は、例えばこのために考慮される担持剤、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこの誘導体と混合することにより製造される。
局所的適用のための本発明による医薬品の製造は当業者に公知である。経皮的適用のための本発明による医薬品の製造の場合に、自体公知の助剤及びエンハンサー剤が使用される。
本発明による医薬組成物の製造は自体公知でありかつ当業者に公知のハンドブック、例えばＨａｇｅｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ（５．）２，６２２−１０４５；Ｌｉｓｔら、Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓ．Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓ．１９８５；Ｓｕｃｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｔｈｉｅｍｅ １９９１；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｚｙｋｌｏｐａｅｄｉｅ（５．）Ａ １９，２４１−２７１；Ｖｏｉｇｔ，Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｂｅｒｌｉｎ：Ｕｌｌｓｔｅｉｎ Ｍｏｓｂｙ １９９５に記載されている。
本発明により適切に重水素で置換された化合物は、先行技術から公知の、単に天然に分布する形で重水素を含有する化合物と比較して一連の利点を有する。重水素化により、一方で生体内での代謝が緩慢になる。それにより、投与を延長でき、かつより長期間作用する調製物を製造でき、これはデポー調製剤の形でもコンプライアンスを改善することができる。
その他に薬力薬理学的効果も延長できる、それというのも本発明による重水素化された化合物は他の水和物皮膜を形成するため、生体内でのその分配は重水素化されていない化合物とは異なるためである。
従って、新規の調剤形状を開発することも可能である。
次の実施例は本発明を詳説する。
ｄ１０−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの製造
メタノール７０ｍｌとジクロロメタン３５０ｍｌとからなる混合物中のｄ１０−４−（メチルチオ）アセトフェノン２０．９ｇに、撹拌しながら３０分間にモノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩８８．１ｇを添加した。この反応バッチを、３時間室温で撹拌し、引き続き濾過し、濾液を続けて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌと食塩溶液１００ｍｌとで洗浄した。この水相をジクロロメタン２００ｍｌで抽出し、この有機相を合わせ、乾燥し、溶剤を除去した。生成物２３．７５ｇが白色固体として得られた。
収率：９６％
融点：１２３〜１２７℃
計算値：
Ｃ：５１．８９％、Ｈ：９．６７％
実測値：
Ｃ：５１．９９％、Ｈ：９．７２％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２３．００（ｑｕｉｎｔ）；４１．４０（ｑｕｉｎｔ）；１２５．９０（ｔ）；１２９．８０（ｔ）；１４２．００（ｓ）；１４２．６０（ｓ）；１９６．２０（ｓ）。
ｄ９−α−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノンの製造
ｄ１０−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン３６．５７ｇをクロロホルム５００ｍｌ中に溶かし、この溶液を−５℃に冷却した。続けて塩化アルミニウム４ｍｇとクロロホルム６０ｍｌ中の臭素８ｍｌとを添加した。この反応バッチを水３００ｍｌと混合し、有機相を分離した。この水相を酢酸エチルエステル２００ｍｌで抽出し、この有機相を合わせ、乾燥させた。この溶剤を除去し、残留した粗製生成物を、１：１の割合での酢酸エチルとヘキサンとからなる混合物から再結晶させた。生成物４２．４３ｇが白色固体として得られた。
収率：９５％
融点：１２４〜１２６℃
計算値：
Ｃ：３７．７７％；Ｈ：６．３３％；
実測値：
Ｃ：３７．６６％；Ｈ：６．２０％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ４１．４０−４１．９０（ｍ）；１２５．９０（ｔ）；１２９．８０（ｔ）；１４２．００（ｓ）；１４２．６０（ｓ）；１９６．２０（ｓ）。
ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンの製造
α，α，２，３，４，５，６−ｄ７−フェニル酢酸１４．４ｇを２５℃で、ｄ９−α−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アセトフェノン３１ｇと一緒にアセトニトリル３１５ｍｌ中に溶かし、ゆっくりとトリエチルアミン１５．４ｍｌを添加した。この混合物を室温で２０分間撹拌し、氷冷下でゆっくりと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン３０．０５ｍｌを添加した。氷冷を維持し、この反応バッチを２０分間撹拌した。塩酸で酸性にした後、氷／水−混合物１２００ｍｌを注ぎ、数分後に沈殿した粗製生成物を濾過することができた。この固体を水で洗浄し、クロロホルム３７５ｍｌ中に溶かした。この溶剤を乾燥し、これに引き続きシリカゲル１５０ｇを添加した。クロロホルムをできる限り除去し、生成物を引き続き氷酢酸エチルエステル／ジクロロメタンからなる１０％混合物でシリカゲルから溶離させた。この溶液から生成物１８．５９ｇが黄色がかった固体として得られた。
収率：５６％
融点：２０５〜２０７℃
計算値：
Ｃ：６２．１７％；Ｈ：８．５８％
実測値：
Ｃ：６２．３５％；Ｈ：８．６７％
13Ｃ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ４１．４０（ｓｅｐｔ）；７３．９０（ｑｕｉｎｔ）；１２５．５０−１２５．９０（ｍ）；１２７．２０（ｔ）；１２７．９０（ｔ）；１２８．７０（ｔ）；１３５．２０（ｓ）；１３８．００（ｓ）；１３９．５０（ｓ）；１４４．８０（ｓ）；１６５．００（ｓ）。

Claims (34)

  1. 一般式Ｉの重水素化された、置換されたジヒドロフラノン
    Figure 2005511742
    ［式中、
    Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつその際に
    基Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つはＤであるか又はＤを含有する］。
  2. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  3. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  4. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  5. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  6. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  7. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  8. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  9. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2及びＲ3はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  10. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  11. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつ
    Ｒ3及びＲ4はＤである
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  12. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2及びＲ3はＤであり、かつ
    Ｒ4は相互に無関係にＨ又はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  13. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2はＤを表し、
    Ｒ3は相互に無関係にＨ又はＤであり、かつ
    Ｒ4はＤを表す
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  14. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2は相互に無関係にＨ又はＤを表し、かつ
    Ｒ3及びＲ4はＤである
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  15. Ｒ1はメチル又は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、かつ
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤである
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  16. Ｒ1は部分的に又は完全に重水素化されたメチルであり、
    Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＤである
    請求項１に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン。
  17. ｄ１４−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  18. ４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  19. ４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  20. ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  21. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  22. ４−［ｄ７−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  23. ４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  24. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  25. ４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  26. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  27. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  28. ４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  29. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）−ｄ５−フェニル］−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  30. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（トリジューテロメチルスルホニル）フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  31. ５，５−ジジューテロ−４−［４−（メチルスルホニル）−ｄ４−フェニル］−３−ｄ５−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン。
  32. 変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
  33. 変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩の使用。
  34. 製剤学的に許容性の助剤及び／又は添加剤の他に、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びにその生理学的に許容性の塩を含有する、変性関節疾患の刺激状態における症状、急性の疼痛及び原発性月経困難症を治療するための医薬組成物。
JP2003551126A 2001-12-12 2002-12-11 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 Pending JP2005511742A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10162120A DE10162120A1 (de) 2001-12-12 2001-12-12 Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/DE2002/004591 WO2003050101A1 (de) 2001-12-12 2002-12-11 Deuterierte substituierte dihydrofuranone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005511742A true JP2005511742A (ja) 2005-04-28

Family

ID=7709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003551126A Pending JP2005511742A (ja) 2001-12-12 2002-12-11 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7317039B2 (ja)
EP (1) EP1456192A1 (ja)
JP (1) JP2005511742A (ja)
KR (1) KR20040088474A (ja)
CN (1) CN1602304A (ja)
AU (1) AU2002360900A1 (ja)
CA (1) CA2469519A1 (ja)
DE (1) DE10162120A1 (ja)
HU (1) HUP0402304A2 (ja)
IL (1) IL162406A0 (ja)
IS (1) IS7267A (ja)
NO (1) NO20042907L (ja)
NZ (1) NZ533596A (ja)
PL (1) PL369139A1 (ja)
RU (1) RU2004121032A (ja)
WO (1) WO2003050101A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9061060B2 (en) 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
JP2016196487A (ja) * 2010-06-01 2016-11-24 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ベンゾキノロン系ｖｍａｔ２阻害剤
JP2017505821A (ja) * 2014-02-10 2017-02-23 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換トリアゾロベンゾジアゼピン
JP2017518355A (ja) * 2014-06-20 2017-07-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP7436375B2 (ja) 2018-03-21 2024-02-21 イズミ テクノロジー，エルエルシー エラクリダールの重水素化類似体

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
WO2007140189A2 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds
US20080146573A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted oxzolidinones
US20080299216A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched aripiprazole
US20090062185A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched anidulafungin
US20090209608A1 (en) * 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
US20100120756A1 (en) * 2008-09-17 2010-05-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenothiazine modulators of h1 receptors
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
US20120244122A1 (en) * 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
EP2488503A1 (en) 2009-10-12 2012-08-22 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbkl and/or ikk epsilon

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9061060B2 (en) 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
JP2016196487A (ja) * 2010-06-01 2016-11-24 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｕｓｐｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ベンゾキノロン系ｖｍａｔ２阻害剤
JP2017505821A (ja) * 2014-02-10 2017-02-23 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換トリアゾロベンゾジアゼピン
US10357499B2 (en) 2014-02-10 2019-07-23 Concert Pharmaceutical, Inc. Substituted triazolobenzodiazepines
JP2017518355A (ja) * 2014-06-20 2017-07-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP7436375B2 (ja) 2018-03-21 2024-02-21 イズミ テクノロジー，エルエルシー エラクリダールの重水素化類似体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002360900A1 (en) 2003-06-23
US20050176814A1 (en) 2005-08-11
NO20042907L (no) 2004-07-09
PL369139A1 (en) 2005-04-18
WO2003050101A1 (de) 2003-06-19
KR20040088474A (ko) 2004-10-16
NZ533596A (en) 2005-07-29
CA2469519A1 (en) 2003-06-19
IS7267A (is) 2004-05-17
CN1602304A (zh) 2005-03-30
HUP0402304A2 (hu) 2005-02-28
RU2004121032A (ru) 2006-01-10
IL162406A0 (en) 2005-11-20
EP1456192A1 (de) 2004-09-15
DE10162120A1 (de) 2003-06-18
US7317039B2 (en) 2008-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005511742A (ja) 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品
ES2246247T3 (es) Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
ES2296568T3 (es) Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico.
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JP2005516009A (ja) 重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
CN101218207A (zh) 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CZ20033365A3 (cs) Deuterované N-substituované a alfa-substituované aminoalkylestery difenylalkoxyoctové kyseliny a léčiva obsahující tyto sloučeniny
WO2001021583A1 (fr) Derives d'acide hydroxamique, procede de production desdits derives et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
PT1525188E (pt) Novos derivados de 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonatos) e composições que os contêm
KR20040089106A (ko) 벤즈아제핀 화합물의 고체 염 및 약제학적 화합물의제조에서 이의 용도
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
KR100327750B1 (ko) 아세클로페낙의 제조방법
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
JP2000501409A (ja) ５―ナフタレン―１―イル―１，３―ジオキサン誘導体、その製造およびその治療上の用途
JPH03188060A (ja) アニリン類及びベンジルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法
CN107082773A (zh) 一种肠2b型磷酸钠协同转运蛋白抑制剂的硫酸盐及其结晶形式
JP2023528999A (ja) チオベンゾピラン系化合物及び関節リウマチの治療薬の調製におけるその使用
EP1384708A1 (en) Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride
JPS6342625B2 (ja)
JP2019532111A (ja) （３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートの製造方法
WO2000075115A1 (fr) Preparations s'administrant par voie nasale
JPH047750B2 (ja)
JPH0466585A (ja) チエノトリアゾロチアゼピン誘導体及び中間体
JPS60163896A (ja) 胆汁酸誘導体