JP7436375B2 - エラクリダールの重水素化類似体 - Google Patents
エラクリダールの重水素化類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7436375B2 JP7436375B2 JP2020549695A JP2020549695A JP7436375B2 JP 7436375 B2 JP7436375 B2 JP 7436375B2 JP 2020549695 A JP2020549695 A JP 2020549695A JP 2020549695 A JP2020549695 A JP 2020549695A JP 7436375 B2 JP7436375 B2 JP 7436375B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- deuterium
- compound
- elacridar
- substituted
- analogs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 98
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 title claims description 55
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 72
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 14
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 13
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 7
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 7
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 5
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 5
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 4
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 4
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- ZMOPTLXEYOVARP-UHFFFAOYSA-N desmethyl loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)NC)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZMOPTLXEYOVARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 4
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical compound N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 claims description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 claims description 3
- QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N N-(3-aminopropyl)-N-[(1R)-1-[7-chloro-4-oxo-3-(phenylmethyl)-2-quinazolinyl]-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)C)C=1N(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 3
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 3
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007344 ispinesib Drugs 0.000 claims description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 72
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 7
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 4
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035495 ADMET Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010535 acyclic diene metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001729 effect on metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
または、その薬学的に許容される塩であって、少なくとも1つの重水素原子を含み、式中:
各Yおよび各Wは、独立して、水素または重水素から選択され、
各Rは、独立して、CH3、CH2D1、CH1D2、およびCD3から選択され、
ただし、各YはHであり、かつ、各RがCH3である場合、少なくとも1つのWはHである。読者の便宜のために、本明細書では「条件A」と呼ぶ。
読者の便宜上、エラクリダールおよびエラクリダール類似体は、図1に示される構造を参考に名付けられる。各潜在的な重水素化部位には、ロカント番号が割り当てられる。各環には、文字が割り当てられる。それには、2つのリンカー、すなわち、環Cと環Dとの間のカルボキサミドリンカー(リンカー1)、および環Dと環Eとの間のエチルリンカーがある。さらに明確にするために、リンカーの一部ではない環の成分は、環の一部であるとみなされる。
例えば、本発明は、以下に挙げるそれぞれの例示的な実施形態(「EE」)を考慮する。各EEは、本発明の本類似体である。ロカントが特定されていない場合、それが水素または重水素であってもよいと理解されるべきである。
I.ロカント10、41、および42のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のうちの1つ以上で置換された1または2または3個の重水素原子、のうちの少なくとも1つを含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のうちの1つ以上で置換された1または2または3個の重水素原子、のうちの少なくとも2つを含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のうちの1つ以上で置換された1または2または3個の重水素原子、のうちの少なくとも3つを含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のうちの1つ以上で置換された1または2または3個の重水素原子、のうちの少なくとも4つを含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの1つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のうちの1つ以上で置換された1または2または3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のうちの2つ以上で置換された1個の重水素原子(すなわち、これらのロカントの2つが、それぞれ1つの置換を含有する)、
II.ロカント16、17、および18のうちの2つ以上で置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの2つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、および32のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のうちの1つ以上で置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のそれぞれで置換された1または2または3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちの3つ以上で置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、32のうちの2つ以上で置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のそれぞれで置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のそれぞれで置換された1または2または3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のうちのそれぞれで置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、32のうちのそれぞれで置換された1または2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のそれぞれで置換された1または2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のそれぞれで置換された1または2または3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
III.ロカント23、25、26、および28のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
IV.ロカント29、31、32のそれぞれで置換された2個の重水素原子、
V.ロカント5および6のそれぞれで置換された2個の重水素原子、および
VI.ロカント2および3のそれぞれで置換された2または3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
I.ロカント10、41、および42のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
II.ロカント16、17、および18のそれぞれで置換された1個の重水素原子、
III.ロカント29、31、32のそれぞれで置換された2個の重水素原子、
IV.ロカント5および6のそれぞれで置換された2個の重水素原子、および
V.ロカント2および3のそれぞれで置換された3個の重水素原子、を含むEE1またはEE33に記載の類似体。
特に明記しない限り、位置が「D」または「重水素」として特定的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在度(0.015%である)よりも少なくとも3000倍大きい存在度(すなわち、少なくとも45%の重水素の取り込み)で重水素を有することが理解される。
エラクリダールは、米国特許第6,248,891号に記載されているように合成することができる。当業者は、本発明の重水素化類似体が、適切な位置で重水素化された出発化合物を用いて開始することによって作製され得ることを容易に認識するであろう。
[01]
本類似体の別の有用な合成方法は、一般に、図2に示される方法に従うことである。図3に示される反応物(例えば、化合物1、2、5、および6)は、図1に示されるような最終的なエラクリダール類似体のものに従って番号付けされたロカントを有する。この方法は、実施例1の例によってさらに詳細に記載される。この方法を使用して、本明細書中に教示される任意のエラクリダール類似体は、適切に重水素化された化合物1、2、5、および6を選択することによって合成することができる。適切に重水素化された反応物の選択を助けるために、反応物中の原子は、エラクリダール中のロカント番号に従って番号付けされる(完成した合成生成物中のそれらの位置を示す)。
[02]
重水素は、また、当該技術分野で既知のプロトン-重水素交換法を用いて、選択的にまたは非選択的に、様々な位置に取り込まれ得る。
本発明の類似体および組成物は、薬学的に許容される塩として調製することができる。
また、本発明は、有効量の本発明の化合物(例えば、本類似体)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で、担体(複数可)も許容される。
当業者は、本明細書の教示により、本発明の類似体および組成物の投与経路を容易に認識するであろう。
エラクリダール類似体は、特定の用量で提供され得る。投与量は、とりわけ、投与経路に依存する。日常的な方法論を使用して、当業者は、得られる血漿レベルに基づいて投薬量を容易に決定することができる。これを踏まえて、投薬は、10ng/mL超、または20ng/ml超、または40ng/ml超の、標的血漿Cmaxであるべきである。本発明により、これらの血漿レベルは、2gm未満または1gm未満または0.5gms未満のエラクリダール類似体の経口投与によって、達成することができる。
本明細書の教示により、当業者は、本発明の類似体および組成物を第2の治療剤または薬剤と組み合わせることの価値を容易に認識するであろう。
一つの実施形態では、本発明は、本エラクリダール類似体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
固形腫瘍や中枢神経系の部位などのポンプで保護された特定の標的組織への薬物の蓄積または分布を増加させる手段を提供する必要性が長く認識されてきたが、満たされていない。そのような蓄積または分布を制限するメカニズムはよく知られており、つまり、自然にみられる、または上方制御される特定の排出ポンプが存在し(特に特定の病状や薬物曝露によって誘発される)、そのような薬物を望ましい標的から排出する。発明者の知性により、今や、本類似体および組成物が、既知のポンプ阻害剤または以前に使用されたエラクリダール化合物および組成物よりも、著しく優れた特性を提供することを発見した。現在、ポンプで保護された標的領域への治療剤の蓄積または分布を増加させる様式で、本類似体および組成物を使用することが可能である。
この例は、出発化合物の重水素化に基づいて、エラクリダール類似体、重水素置換体を製造するための合成方法を示している。合成と類似体番号は、図4を参照のこと。
12L三口フラスコに、化合物1(270.5g、1.618mol)、化合物2(357.8g、1.78mol、1.1当量)、K2CO3(447g、3.236mol、2.0当量)、Cu(20.6g、0.324mol、0.2当量)およびエタノール(2.7L)を入れ、得られた混合物を窒素下で1時間加熱還流した。反応の進行をLC-MSで確認した後、反応混合物を室温に冷却した。水(2.7L)を加えて、混合物をセライトパッドを通してろ過した。セライトを水(1.35L)で洗浄し、合わせたろ液を、15分かけて濃塩酸(約410mL)を添加して約pH2に調整した。得られた懸濁液を、10℃で1.5時間撹拌し、固体をろ過し、水(2.7L)で洗浄し、真空オーブンを使用して45℃で2日間乾燥させ、黄色の固体として化合物3(465g、約100%)を得た。
アセトニトリル(4.0L)中の化合物3(498g、1.734mol)の懸濁液を撹拌しながら加熱還流した。懸濁液にPOCl3(355.5mL、3.814mol、2.2当量)を2時間かけて滴下した。混合物を2.5時間加熱還流し、次いで30℃に冷却した。混合物に水(3.0L)をゆっくり加え、得られた濃厚なスラリーを1.5時間加熱還流した。スラリーを、10℃に冷却し、ろ過した。固体を水(1.0L、2回)、アセトニトリル(1.0L、2回)で洗浄し、真空オーブンを用いて45℃で一晩乾燥させ、黄色の固体として化合物4(426g、91.3%)を得た。
12L三口フラスコに、化合物5(475g、2.065mol)、化合物6(474.8g、2.065mol)、K2CO3(314g、2.273mol)、KI(68.6g、0.413mol)およびDMF(2.5L)を入れ、得られた混合物を、70℃に加熱し、2.5時間撹拌した。LC-MSで反応の完了を確認した後、混合物を50℃に冷却し、メタノール(620mL)を加えた。次いで、混合物を30℃に冷却し、水(4.75L)を加えた。得られた懸濁液を10℃で1時間冷却した。固体をろ過し、水(2.5L、2回)で洗浄し、2日間風乾して、黄色の固体として化合物7(630g、89.1%)を得た。
THF/エタノール(1:1で8L)中の化合物7(630g、1.84mol)の溶液に、Pd/C(10%、50%湿重量、30g)を加えた。混合物を15~20℃で4時間、水素(1気圧、バルーン)雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、パッドをTHF(1.0L)で洗浄した。ろ液を真空下で3容量に濃縮し、ヘキサン(4.0L)を加えた。得られたスラリーを0℃に冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン(500mL、2回)で洗浄し、一晩風乾して、オフホワイトの固体として化合物8(522g、90.8%)を得た。
5L三口フラスコに、化合物4(250g、0.929mol、1当量)、化合物8(290g、0.929mol、1当量)およびDMF(2.5L)を入れ、得られた混合物を、それが透明な溶液になるまで、室温で攪拌した。溶液にTBTU(328g、1.021mol、1.1当量)、続いてトリエチルアミン(272mL、1.95mol、2.1当量)を加え、得られた混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。混合物を撹拌しながら水(7.5L)にゆっくり注ぎ、得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。固体をろ過し、水(7L、2回)で洗浄した。こうして得られた固体を、真空オーブンを用いて50℃で2日間乾燥し、黄色の固体として509.0gの化合物9(97.3%)を得た。
300.0g(0.532mol)の化合物9を酢酸(1.2L)に懸濁し、70℃に加熱した。得られた溶液を熱ろ過し、再び70℃に加熱した。次いで、予熱したエタノール(70℃、3.6L)を加えた。この溶液に、濃HCl(66.0mL、0.792mol、1.5当量)を30分かけて滴下した。得られた溶液を、結晶化が始まるまで(約20分)、70℃で撹拌した。懸濁液を、3時間かけて室温に冷却し、ろ過し、エタノール(1.8L、2回)で洗浄し、真空オーブンを使用して、60℃で週末の間乾燥させ、褐色の固体として化合物10(253.0g、79.2%)を得た。
EE60は、図4に示される手順(図5に続く)で合成される。
EE60の構造は次のように確認される:UltiMate3000LCシステム(Dionex、Sunnyvale、CA)と2996UVダイオードアレイ検出器(Waters)を備えるLCシステムを使用して、5μlのサンプルを測定する。サンプルを100x2mm(ID)3.5μmZORBAX Extend-C18カラム(Agilent、Santa Clara、CA)に注入する。溶出は、20%から95%Bまでの5分間の勾配を使用して、0.4mL/minの流速で行われる(移動相Aは水中0.1%のHCOOH(v/v)、移動相Bはメタノール)。95%Bを1分間維持した後、20%Bで再平衡化する。データ収集とピーク処理には、Chromeleon(v6.8)を使用する。
EE59は、図6に示される手順で合成された。
得られた黄褐色の沈殿物をろ過によって除去し、ろ過ケーキを一晩乾燥させた(72mg)。LCMSによるろ過ケーキの分析は、複数の波長(215nm、220nm、254nm、280nm)で単一のピークの存在を示し、各ピークから、目的の生成物の存在が確認された(LC保持時間、5.3分、m/z=575[(M+H)+])。
薬理試験は、Ward KWら(2001 Xenobiotica 31:783-797)およびWardとAzzarano(JPET 310:703-709、2004)に従って行われる。簡単に、本類似体は、1%ジメチルスルホキシドを含む10%水性ポリエチレングリコール-300(PEG-300)もしくは6%Cavitronの溶液で、または1%Tween80を含む0.5%水性HPMCの粉砕懸濁液で投与される。薬物投与後48時間までの様々な時間に血液サンプルを採取し、血漿サンプルを調製し、分析まで「70℃」で保存する。
本類似体は、アセトニトリルによる沈殿によってサンプルから単離され、大気圧化学イオン化インターフェース(475℃)と組み合わせたLC/MS/MSによって定量される。内部標準[アセトニトリル/10mMギ酸アンモニウム、pH3.0、95:5(v/v)中]を50μlのサンプルに加え、ボルテックスし、4000rpmで30分間遠心分離した。フォーカスモードで乱流技術(Cohesive Technologies、Franklin、MA)を用いた、HTS PALオートサンプラー(CTC Analytics、Zwingen、Switzerland)と組み合わされたAria TX2ハイスループット液体クロマトグラフィーシステムを使用して、上澄みを、LC/MS/MSシステムに注入した。移動相は、水中の0.1%ギ酸とアセトニトリル中の0.1%ギ酸の混合物からなる。乱流カラムは、0.5X50mm Cyclone Pカラム(Cohesive Technologies)と2X20mm、4μm Polar RP(Phenomenex、Torrance、CA)分析カラムを連結したものである。陽イオン多重反応モニタリングは、本類似体と内部標準の検出に使用され、選択されたプリカーサーイオンとプロダクトイオンのm/zは、それぞれ564と252である。検量線の(1/x)加重線形回帰分析を使用すると、2から10,000ng/mlの範囲の本類似体濃度について、分析物/内部標準のピーク面積比の線形応答が観察される。
各動物の各分析物について濃度対時間のプロファイルを取得し、WinNonlin Professional version 3.3(Pharsight、Mountain View、CA)を使用して、非コンパートメント解析を実行し、曲線下面積(AUC)、Cmax、および他のパラメーターを回収する。用量正規化AUC(DNAUC)(分Xキログラム/リットル)は、AUCを用量(ミリグラム/キログラム)で割り、1000を掛けて求めらる。門脈と全身の両方のデータが利用可能な研究では、吸収と初回通過肝抽出は(Ward et al.,2001(Dug Metab Dispos 29:82-88.)に記載の通り推定される。
マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒトの間には、かなりの種間変動がみられる。それにもかかわらず、発明者の知性の洞察によれば、本類似体は、同じ用量の(非置換)エラクリダールと比較した場合、1つ以上の以下の優れた特性を有する:(1)AUCの増加、(2)DNAUCの増加、(3)前全身クリアランスの低下、(4)Cmaxの増加、(5)Tmaxの増加、(6)半減期の増加、および(7)吸収率の増加。
この研究は、肝代謝モデルにおけるエラクリダールの生体内変換を予測し、それを本類似体と比較することを目的としている。さらに、リトナビルなどのCYP450阻害剤が代謝変換に及ぼす影響を調べる。
結果は、発明者の知性の洞察を通して、次のことを示す:本類似体(例えば、特にEE49~60)は、非置換のエラクリダール親分子と比較して、1つ以上の以下の優れた特性を有する:(1)類似体の半減期が増加する、(2)1つ以上のマイナーな代謝物が本エラクリダール類似体のインキュベーション時に現れるが、割合と存在量は大幅に減少する、(3)エラクリダールサンプルのインキュベーション時に存在する特定の代謝産物は、本エラクリダール類似体サンプルには存在しないか、またはほとんど存在しない。エラクリダール類似体を様々なCYP阻害剤の存在下でインキュベートした場合の結果は、生体内変換が酵素プロセスに起因し、そのようなプロセスが、本明細書で教示される重水素化によって、防止または低減され得ることを示唆する。
この例では、P-gpおよびBCRPのデュアル基質であるエルロチニブと本類似体(非置換のエラクリダールとの比較した)の共投与を使用する。血液脳関門にP-gpとBCRPが存在することで、脳内のエルロチニブの生物学的利用率が大幅に制限されることがよく知られている。本エラクリダール類似体および非置換エラクリダールは、野生型ラットにエルロチニブとともに20mg/kgでそれぞれ経口投与される。ラットは、(1)本類似体、または(2)非置換エラクリダールのいずれかで、さまざまな用量(例えば、10mg/kg)で前処理される。エルロチニブの血漿および脳内濃度は、さまざまな時間に測定される(例えば、投与後30分、1、2、4、8、および12時間)。
Claims (14)
- 式1で表される構造を有する化合物、
式中、
各Yおよび各Wは、独立して、水素または重水素から選択され、
Y14およびY15がそれぞれ重水素からなり、
R1、R2およびR3がそれぞれCD3からなる、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 残りのY、およびWがそれぞれ重水素を含まない、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、1mg/kg、5mg/kg、または10mg/kgのうちの少なく
とも1つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも1つに経
口投与された場合、非置換エラクリダールと比較して、AUC0-∞が少なくとも20
%増加する、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記AUC0-∞の増加が、少なくとも40%である、請求項3に記載の化合物。
- 前記化合物が、1mg/kg、5mg/kg、または10mg/kgのうちの少なく
とも1つの投与量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも1つに経
口投与された場合、非置換エラクリダールと比較して、血漿半減期が少なくとも20%
増加する、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記血漿半減期の増加が、少なくとも40%である、請求項5に記載の化合物。
- 1mg/kg、5mg/kg、または10mg/kgのうちの少なくとも1つの投与
量レベルで、ヒト、ラット、またはマウスのうちの少なくとも1つに経口投与され、か
つエルロチニブが20mg/kgで経口的に共投与された場合、前記投与が、エルロチ
ニブのKp、脳において、少なくとも20%の増加をもたらす、請求項1又は2に記載
の化合物。 - 前記Kp、脳の増加が、少なくとも40%である、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物
が、80%超の同位体純度を有する、医薬組成物。 - 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、
医薬組成物。 - 請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物および1つ以上の治療剤を含む、医薬組
成物。 - 治療を必要とする患者の治療における治療量の治療剤との共投与に使用するための、
請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記治療剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、
抗レトロウイルス薬、およびオピオイド受容体アゴニストのうちの1つ以上である、請
求項12に記載の化合物。 - 前記治療剤が、パクリタキセル、トポテカン、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニ
ブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、エルロチニブ、クリゾチ
ニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、イミダゾテトラジン、イスピネシブ、パクリタ
キセル、タゼメトスタット、テモゾロミド、トポテカン、ビンカアルカロイド、アント
ラサイクリン、タキソール、タキソール誘導体、ポドフィロトキシン、ミトキサントロ
ン、アクチノマイシン、コルヒチン、グラミシジンD、アムサクリン、アバカビル、ア
ンプレナビル、ラミブジン、リトナビル、ジドブジン、ロペラミド、モルヒネ、n-デ
スメチルロペラミド、およびパゾパニブのうちの1つ以上である、請求項13に記載の
化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023174494A JP2024001205A (ja) | 2018-03-21 | 2023-10-06 | エラクリダールの重水素化類似体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862646238P | 2018-03-21 | 2018-03-21 | |
US62/646,238 | 2018-03-21 | ||
PCT/US2019/023443 WO2019183403A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-03-21 | Deuterated analogs of elacridar |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023174494A Division JP2024001205A (ja) | 2018-03-21 | 2023-10-06 | エラクリダールの重水素化類似体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021518364A JP2021518364A (ja) | 2021-08-02 |
JP7436375B2 true JP7436375B2 (ja) | 2024-02-21 |
Family
ID=67986609
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020549695A Active JP7436375B2 (ja) | 2018-03-21 | 2019-03-21 | エラクリダールの重水素化類似体 |
JP2023174494A Withdrawn JP2024001205A (ja) | 2018-03-21 | 2023-10-06 | エラクリダールの重水素化類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023174494A Withdrawn JP2024001205A (ja) | 2018-03-21 | 2023-10-06 | エラクリダールの重水素化類似体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11504366B2 (ja) |
EP (1) | EP3768255A4 (ja) |
JP (2) | JP7436375B2 (ja) |
KR (1) | KR20200134257A (ja) |
CN (1) | CN111867577A (ja) |
AU (1) | AU2019240335B2 (ja) |
BR (1) | BR112020018669A2 (ja) |
CA (1) | CA3093985A1 (ja) |
IL (1) | IL277335B2 (ja) |
MX (1) | MX2020009563A (ja) |
WO (1) | WO2019183403A1 (ja) |
ZA (1) | ZA202006370B (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LV15575A (lv) | 2019-12-20 | 2021-06-20 | Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts | Selenofēnhromēnu deiterēti analogi, to iegūšana un izmantošana |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511742A (ja) | 2001-12-12 | 2005-04-28 | トゥリカム ドラッグ デべロプメント アーゲー | 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 |
JP2015523400A (ja) | 2012-07-27 | 2015-08-13 | バント,アントニウス,マルティヌス ガステーブ | 排出阻害剤およびこれを用いる治療法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2104887T3 (es) * | 1991-01-11 | 1997-10-16 | Glaxo Lab Sa | Derivados de acridina. |
US5121141A (en) | 1991-01-14 | 1992-06-09 | Xerox Corporation | Acoustic ink printhead with integrated liquid level control layer |
ATE372966T1 (de) * | 1994-03-25 | 2007-09-15 | Isotechnika Inc | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
GB9710612D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
-
2019
- 2019-03-21 WO PCT/US2019/023443 patent/WO2019183403A1/en unknown
- 2019-03-21 EP EP19771317.5A patent/EP3768255A4/en active Pending
- 2019-03-21 CA CA3093985A patent/CA3093985A1/en active Pending
- 2019-03-21 BR BR112020018669-4A patent/BR112020018669A2/pt unknown
- 2019-03-21 CN CN201980019051.XA patent/CN111867577A/zh active Pending
- 2019-03-21 JP JP2020549695A patent/JP7436375B2/ja active Active
- 2019-03-21 MX MX2020009563A patent/MX2020009563A/es unknown
- 2019-03-21 AU AU2019240335A patent/AU2019240335B2/en active Active
- 2019-03-21 KR KR1020207029545A patent/KR20200134257A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-03-21 IL IL277335A patent/IL277335B2/en unknown
-
2020
- 2020-09-21 US US17/027,359 patent/US11504366B2/en active Active
- 2020-10-14 ZA ZA2020/06370A patent/ZA202006370B/en unknown
-
2022
- 2022-11-20 US US17/990,722 patent/US12090150B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-06 JP JP2023174494A patent/JP2024001205A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511742A (ja) | 2001-12-12 | 2005-04-28 | トゥリカム ドラッグ デべロプメント アーゲー | 重水素化された、置換されたジヒドロフラノン並びに前記化合物を含有する医薬品 |
JP2015523400A (ja) | 2012-07-27 | 2015-08-13 | バント,アントニウス,マルティヌス ガステーブ | 排出阻害剤およびこれを用いる治療法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
J. Pharm. Sci.,1975年,64,367-391 |
Journal of High Technology Law,2009年,p.22-74 |
Nature,2009年05月19日,458,269 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2019240335B2 (en) | 2024-06-20 |
KR20200134257A (ko) | 2020-12-01 |
US12090150B2 (en) | 2024-09-17 |
JP2021518364A (ja) | 2021-08-02 |
EP3768255A4 (en) | 2021-12-22 |
AU2019240335A1 (en) | 2020-11-12 |
JP2024001205A (ja) | 2024-01-09 |
BR112020018669A2 (pt) | 2020-12-29 |
IL277335B2 (en) | 2024-03-01 |
CA3093985A1 (en) | 2019-09-26 |
US20230158013A1 (en) | 2023-05-25 |
US20210023071A1 (en) | 2021-01-28 |
ZA202006370B (en) | 2021-07-28 |
CN111867577A (zh) | 2020-10-30 |
US11504366B2 (en) | 2022-11-22 |
EP3768255A1 (en) | 2021-01-27 |
IL277335B1 (en) | 2023-11-01 |
MX2020009563A (es) | 2020-10-05 |
IL277335A (en) | 2020-10-29 |
WO2019183403A1 (en) | 2019-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9078933B2 (en) | Deuterated omega diphenylurea related compounds and intermediates | |
KR20210129128A (ko) | Fxr 효능제의 고체 형태 | |
US9340536B2 (en) | Multicomponent crystals comprising dasatinib and selected co-crystal formers | |
US9108902B2 (en) | Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives | |
JP2017518334A (ja) | リンパ腫を治療するためのezh2阻害剤 | |
US20130041156A1 (en) | Azapeptide derivatives | |
US20190225605A1 (en) | Deuterated palbociclib | |
JP2018525414A (ja) | 癌を処置するための方法 | |
US9556164B2 (en) | Salts of Dasatinib in crystalline form | |
JP2024001205A (ja) | エラクリダールの重水素化類似体 | |
US20130109707A1 (en) | Fluorouracil derivatives | |
US20190343827A1 (en) | Deuterated analogs of tariquidar | |
US20120071554A1 (en) | Deuterated 2-propylpentanoic acid compounds | |
WO2009148600A2 (en) | Deuterated lysine-based compounds | |
WO2020011141A1 (zh) | 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
WO2010132663A1 (en) | Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220317 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230224 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230517 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231006 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231013 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20231218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240201 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7436375 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |