JPS60163896A - 胆汁酸誘導体 - Google Patents
胆汁酸誘導体Info
- Publication number
- JPS60163896A JPS60163896A JP1713884A JP1713884A JPS60163896A JP S60163896 A JPS60163896 A JP S60163896A JP 1713884 A JP1713884 A JP 1713884A JP 1713884 A JP1713884 A JP 1713884A JP S60163896 A JPS60163896 A JP S60163896A
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- JP
- Japan
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- acid
- structural formula
- acid derivative
- following structural
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬品として優れた作用を有する新規な胆汁酸
誘導体に関する。
誘導体に関する。
更に詳しくは。
次の構造式
で表わされる胆汁酸誘導体およびその薬理的に許容でき
る塩；およびその製造方法：ならびにそれを含有する胆
石溶解剤に関する。
る塩；およびその製造方法：ならびにそれを含有する胆
石溶解剤に関する。
胆石症の内科療法の一つとして、胆石溶解剤が用いられ
ている。代表的なものとして、下記の構造を有するケノ
デオキシコール酸 （ＣＤＯＡ）と、その立体異性体である下記の構造を有
するウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）がある。
ている。代表的なものとして、下記の構造を有するケノ
デオキシコール酸 （ＣＤＯＡ）と、その立体異性体である下記の構造を有
するウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）がある。
しかしながら、 ＣＤＣＡ、 ＵＤＣＡの両者とも、外
殻石灰化した胆石の溶解は期待できないという欠点があ
り、限られた症例のみに適用されているのが現状である
。
殻石灰化した胆石の溶解は期待できないという欠点があ
り、限られた症例のみに適用されているのが現状である
。
そこで、外殻石灰化したコレステロール系胆石にも適用
しうる胆石溶解剤について、長年にわたって鋭意研究を
重ねた結果、意外にも前述の化合物が効果があることを
見い出し９本発明を完成した。
しうる胆石溶解剤について、長年にわたって鋭意研究を
重ねた結果、意外にも前述の化合物が効果があることを
見い出し９本発明を完成した。
したがって２本発明の目的は、胆石溶解剤として有効な
新規な化合物を提供することにある。
新規な化合物を提供することにある。
更に本発明の目的は、胆石溶解剤として有効な新規な化
合物の製造方法を提供することにある。
合物の製造方法を提供することにある。
更に本発明の目的は、新規な胆石溶解剤を提供するにあ
る。
る。
本発明において、目的物質の構造式は、前述の如＜（Ｉ
）および（ＩＩＩであり、デオキシコール酸または。
）および（ＩＩＩであり、デオキシコール酸または。
７−ケドリトコール酸誘導体といえる。
本発明において、薬理的に許容できる塩とは。
例えばＮａ塩、に塩、 Ｃａ塩９Ｍｇ塩などをいう。
本発明化合物の製造方法は１種々の方法により製造でき
るが９代表的な方法を示せば泡のとおりである。
るが９代表的な方法を示せば泡のとおりである。
製造方法１
次の化学構造式（２）
テ表ワされるデオキシコール酸または次の化学構造式■
７−
で表わされる７−ケドリトコール酸または、それらの反
応性酸誘導体にイミノジ酢酸を反応せしめ常法により目
的物質ｍを得る。
応性酸誘導体にイミノジ酢酸を反応せしめ常法により目
的物質ｍを得る。
ｆＴＩｌまたはｆＴＩｌ）の反応性酸誘導体とは２例え
ば（ＴＩＩまたは（ＩＩＩ）のハロゲン化物、無水物、
混合酸無水物などをあげることができるが９通常はハロ
ゲン化物が最も用いられる。
ば（ＴＩＩまたは（ＩＩＩ）のハロゲン化物、無水物、
混合酸無水物などをあげることができるが９通常はハロ
ゲン化物が最も用いられる。
本反応において、必要によりＮ、 Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド、リン酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエ
ステル、トシルクロライドなどの脱水剤の存在下で反応
をおこなうことにより反応を円滑におこなうことが可能
である。また（ＩＩＩのハロゲン化物を用いる場合反応
により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を促進させ
るために塩基８− 類を添加してもよい。塩基類としては１例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウムなどの無機塩基類、ピリジン。
シルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミ
ド、リン酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエ
ステル、トシルクロライドなどの脱水剤の存在下で反応
をおこなうことにより反応を円滑におこなうことが可能
である。また（ＩＩＩのハロゲン化物を用いる場合反応
により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を促進させ
るために塩基８− 類を添加してもよい。塩基類としては１例えば水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウムなどの無機塩基類、ピリジン。
トリエチルアミン等の第三級アミン類が使用される。
反応は２通常例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、低級アルコールまたはこれら２
種以上の溶媒の混合物が用いられる。
ジメチルスルホキシド、低級アルコールまたはこれら２
種以上の溶媒の混合物が用いられる。
製造方法２
前述したデオキシコール酸冊または７−ケドリトコール
酸Ｗに９例えばイミノジ酢酸ジメチルエステルなどのイ
ミノジ酢酸低級アルキルエステルを反応せしめてその後
アルカリなどで加水分解することにより目的物質（Ｉ）
、または（ＩＴ）を得る。
酸Ｗに９例えばイミノジ酢酸ジメチルエステルなどのイ
ミノジ酢酸低級アルキルエステルを反応せしめてその後
アルカリなどで加水分解することにより目的物質（Ｉ）
、または（ＩＴ）を得る。
上記製造法のうち、製造方法１は１段階であるが低収率
であるが、製造方法２は、２段階を要するが収率は良化
するメリットがある。
であるが、製造方法２は、２段階を要するが収率は良化
するメリットがある。
本発明化合物は、胆汁中のＣａＣ０，の溶解を高めるこ
とか実験によって確認されている。したがって従来のケ
ノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸では
、外殻石灰化した胆石の溶解はできな（限られた症例（
コレステロール胆石症のうち２０％）にのみ適用されて
いたが、上述の如（本発明化合物は外殻石灰化したコレ
ステロール系胆石にも適用しつる胆石溶解剤であり、こ
の意味では本発明は極めて価値の高いものである。
とか実験によって確認されている。したがって従来のケ
ノデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸では
、外殻石灰化した胆石の溶解はできな（限られた症例（
コレステロール胆石症のうち２０％）にのみ適用されて
いたが、上述の如（本発明化合物は外殻石灰化したコレ
ステロール系胆石にも適用しつる胆石溶解剤であり、こ
の意味では本発明は極めて価値の高いものである。
本発明化合物を胆石溶解剤として患者に投与する際は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、
坐薬等）により投与されるが２通常は経口投与される。
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、
坐薬等）により投与されるが２通常は経口投与される。
投与量は年齢、症状により異なるが通常成人１日あたり
約２０〜１．ＯＯＯｍｙ ＋好ましくは約５０〜６００
．９であり、更に好ましくは約１００〜３００、ｇであ
る。
約２０〜１．ＯＯＯｍｙ ＋好ましくは約５０〜６００
．９であり、更に好ましくは約１００〜３００、ｇであ
る。
本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
１こおける通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。
１こおける通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は生薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント。
ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が９着色剤としては医薬品に添加することが許
可されているものが、矯味矯臭剤としては。
ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法によ
り皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
また本発明化合物は、極めて毒性の低い化合物であり、
疾患の性質上、長期連用する場合でも極めて安全な薬剤
である。
疾患の性質上、長期連用する場合でも極めて安全な薬剤
である。
次に本発明を更に具体的に記述するため、実施例を掲げ
るが９本発明がそれのみに限定されないことはいうまで
もない。
るが９本発明がそれのみに限定されないことはいうまで
もない。
実施例１
グリシン
（製造方法１）
デオキシコール酸９．０ｇをテトラヒドロフラン２５
ｍｌに溶かしトリエチルアミン３．２ｍＬを加え、撹拌
下クロル炭酸エチル２．２ｙｔＬを滴下後３０分撹拌し
た。これにイミノニ酢酸３．８ｇを水２０ ｍｌメタノ
ール４０ ｍｌ 。
ｍｌに溶かしトリエチルアミン３．２ｍＬを加え、撹拌
下クロル炭酸エチル２．２ｙｔＬを滴下後３０分撹拌し
た。これにイミノニ酢酸３．８ｇを水２０ ｍｌメタノ
ール４０ ｍｌ 。
トリエチルアミン３．８ｍｌの混合液に溶解したものを
加えて室温で１時間撹拌した。その後、塩酸７ｍＬを加
え溶媒を留去し、残渣を５％水酸化ナトリウム水溶液に
溶かして酢酸エチルで２回洗浄した水層に再び塩酸を加
えて酸性にした後酢酸エチルで抽出、水洗し硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
加えて室温で１時間撹拌した。その後、塩酸７ｍＬを加
え溶媒を留去し、残渣を５％水酸化ナトリウム水溶液に
溶かして酢酸エチルで２回洗浄した水層に再び塩酸を加
えて酸性にした後酢酸エチルで抽出、水洗し硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
溶媒留去して得た反応混合物をシリカゲルクロマトグラ
フィーで分離精製、乾固して粉末の標題化合物５．５９
（収率４７％）を得た。
フィーで分離精製、乾固して粉末の標題化合物５．５９
（収率４７％）を得た。
・元素分析値； Ｃ２，Ｈ４ρ７ＮとしてＨＮ
理論値（％） ６６．２４ ８．９４ ２．７６実測値
（％） ６６．１８ ９．００ ２．６６・融点（℃）
； １２６〜１２７ ・ＮＭＲ； （ｄ６＝ＤＭＳＯ，δ） ０−５２ （３Ｈ，８） ０．８４ （３Ｈ，ｓ） ０．８８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ ７ ）０．９〜１．９
（２４Ｈ，ｍ） ２．０−２．３ （２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．６ （２１ＥＩ、 ｍ） ３．７６ （２Ｈ，ｂｒ） ３．９２ （２ＩＩ、 ｓ） ４．１２ （２Ｈ，５） １０．０−１１．５ （２Ｈ，ｂｒ） （製造方法２） デオキシコール酸９．０９をテトラヒドロフラン２５１
ｒＬＬに溶解しトリエチルアミン３．２ｍｌを加え、−
３０°でクロル炭酸エチルを滴下後３０分撹拌した。こ
れにイミノジ酢酸ジメチルエステル塩酸塩５．０ｇを加
えて一３０°〜−２０°て６時間撹拌した。これを氷水
にあけ酢酸エチルで抽出し、５％塩酸水で洗浄次いで水
洗した後硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得た
反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末の標題化合物のジメチルエステル体８．
０ｇを得た。
（％） ６６．１８ ９．００ ２．６６・融点（℃）
； １２６〜１２７ ・ＮＭＲ； （ｄ６＝ＤＭＳＯ，δ） ０−５２ （３Ｈ，８） ０．８４ （３Ｈ，ｓ） ０．８８ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝ ７ ）０．９〜１．９
（２４Ｈ，ｍ） ２．０−２．３ （２Ｈ，ｍ） ３．１〜３．６ （２１ＥＩ、 ｍ） ３．７６ （２Ｈ，ｂｒ） ３．９２ （２ＩＩ、 ｓ） ４．１２ （２Ｈ，５） １０．０−１１．５ （２Ｈ，ｂｒ） （製造方法２） デオキシコール酸９．０９をテトラヒドロフラン２５１
ｒＬＬに溶解しトリエチルアミン３．２ｍｌを加え、−
３０°でクロル炭酸エチルを滴下後３０分撹拌した。こ
れにイミノジ酢酸ジメチルエステル塩酸塩５．０ｇを加
えて一３０°〜−２０°て６時間撹拌した。これを氷水
にあけ酢酸エチルで抽出し、５％塩酸水で洗浄次いで水
洗した後硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去して得た
反応混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して、粉末の標題化合物のジメチルエステル体８．
０ｇを得た。
これを１０％水酸化カリウム水溶液２０ｍＬに懸濁させ
。
。
室温で１時間激しく撹拌した反応液を氷水にあけ塩酸を
加えて析出した固形物を氷水中で粉砕しｆ取し、水洗を
３回行った後吸引乾固し、更にデシケータ−中で五酸リ
ン上で乾燥して、標題化合物’１．２ｇ（収率６２９６
）を得た。
加えて析出した固形物を氷水中で粉砕しｆ取し、水洗を
３回行った後吸引乾固し、更にデシケータ−中で五酸リ
ン上で乾燥して、標題化合物’１．２ｇ（収率６２９６
）を得た。
実施例２
（製造方法１）
７−ケドリトコール酸９．０ｇとイミノジ酢酸３．８ｇ
を出発物質として実施例１の製造方法１と同様な方法で
反応処理して、粉末状の標題化合物５．４ｇ（収率４６
％）を得た。
を出発物質として実施例１の製造方法１と同様な方法で
反応処理して、粉末状の標題化合物５．４ｇ（収率４６
％）を得た。
・元素分析値； Ｃ２８Ｈ４３０７ＮとしてＨＮ
理論値（ｔＸ）） ６６．５１ ８，５７ ２．７７実
測値（９６） ６６．３６ ８，２９ ２．７５・融点
（℃）； １０５〜１０６ ・ＮＭＲ； （ｄｌ、ｌ−ＤＭＳＯ，δ）０．６０ （
３Ｈ，ｓ） ０．８５ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝、７） １．１２ （３Ｈ，ｓ） ０．８〜２．４ （２６Ｈ，ｍ） ２．７〜３．７ （２Ｈ，ｍ） ３．９２ （２Ｈ，ｓ） ４．１２ （２Ｈ，５） １１．０〜１２．０ （２Ｈ，ｂｒ） （製造方法２） ７−ケドリトコール酸９．０ｇと、イミノジ酢酸ジメチ
ルエステル塩酸塩５．０ｇを用い、実施例１の製造方法
２と同様な方法で反応処理して粉末の標題化合物ｒ、ｏ
ｇ（収率６０％）を得た。
測値（９６） ６６．３６ ８，２９ ２．７５・融点
（℃）； １０５〜１０６ ・ＮＭＲ； （ｄｌ、ｌ−ＤＭＳＯ，δ）０．６０ （
３Ｈ，ｓ） ０．８５ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝、７） １．１２ （３Ｈ，ｓ） ０．８〜２．４ （２６Ｈ，ｍ） ２．７〜３．７ （２Ｈ，ｍ） ３．９２ （２Ｈ，ｓ） ４．１２ （２Ｈ，５） １１．０〜１２．０ （２Ｈ，ｂｒ） （製造方法２） ７−ケドリトコール酸９．０ｇと、イミノジ酢酸ジメチ
ルエステル塩酸塩５．０ｇを用い、実施例１の製造方法
２と同様な方法で反応処理して粉末の標題化合物ｒ、ｏ
ｇ（収率６０％）を得た。
Claims (4)
- （１）次の構造式 で表わされる胆汁酸誘導体およびその薬理的に許容でき
る塩。 - （２）次の構造式 で表わされるデオキシフール酸、若しくは７−ケｌ）コ
ール酸またはこれらの反応酸誘導体に、イミノジ酢酸を
反応させることを特徴とする。 次の構造式 または で表わされる胆汁酸誘導体の製造方法。 - （３）次の構造式 で表わされるデオキシコール酸、若しくは７−ケドリト
コール酸に、イミノジ酢酸低級アルキルエステルを反応
させることを特徴とするや次の構造式 で表わされる胆汁酸誘導体。 - （４）次の構造式 で表わされる胆汁酸誘導体またはその薬理的に許容でき
る塩を有効成分とする胆石溶解剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1713884A JPS60163896A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | 胆汁酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1713884A JPS60163896A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | 胆汁酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60163896A true JPS60163896A (ja) | 1985-08-26 |
Family
ID=11935653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1713884A Pending JPS60163896A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | 胆汁酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60163896A (ja) |
-
1984
- 1984-02-03 JP JP1713884A patent/JPS60163896A/ja active Pending
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