JPH0625237A

JPH0625237A - 新規イミダゾール

Info

Publication number: JPH0625237A
Application number: JP4337014A
Authority: JP
Inventors: Martin Missbach; ミスバッハマルティン
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1994-02-01
Also published as: US5378719A; HUT65463A; EP0548018A1; HU9204001D0; MX9207396A; NO924901L; AU3018592A; FI925679A; ZA929763B; IL104119A; CA2085575A1; TW211005B; FI925679A0; NO924901D0; AU658704B2; NZ245484A; IL104119A0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】イミダゾール及びその塩、前記化合物の調製方法、それ
らを含む医薬組成物並びに医薬活性成分としてのそれら
の利用。（Ｒ₁及びＲ₄は低級アルキル、低級アルカ−
２−エン−１−イル又は低級アルカ−２−イン−１−イ
ルであり、Ｒ₂及びＲ₃は水素もしくは低級アルキルで
あるか又は一緒になって低級アルキリデンを形成し、Ｒ
₅及びＲ₆は各々、水素もしくは低級アルキルであるか
又は一緒になってオキソを形成し、そしてＲ₅′及びＲ
₆′はＲ₅及びＲ₆と同じ定義を有し、ただし、置換基
対Ｒ₅とＲ₆又はＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一
方が一緒になってオキソを形成することを前提とす
る。）【効果】式（Ｉ）のイミダゾール及びその塩はリウマ
チ型疾病の治療用活性成分として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉの新規イミダゾール：

【化９】（上式中、Ｒ₁およびＲ₄は低級アルキル、低級アルカ
−２−エン−１−イルまたは低級アルカ−２−イン−１
−イルであり、Ｒ₂およびＲ₃は各々互いに独立に、水
素もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になって低
級アルキリデンを形成し、Ｒ₅およびＲ₆は各々、水素
もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になってオキ
ソを形成し、そしてＲ₅′およびＲ₆′はＲ₅およびＲ
₆と同じ定義を有し、ただし、置換基対Ｒ₅とＲ₆また
はＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一方が一緒になっ
てオキソを形成することを前提とする）およびその塩、
前記化合物の調製方法、それらを含有する医薬組成物、
並びに医薬活性成分としてのそれらの利用に関する。

【０００２】上記および下記において、低級基および低
級化合物とは、例えば、７個以下、好ましくは４個以下
の炭素原子（Ｃ原子）を有するものであると解釈された
い。

【０００３】低級アルカ−２−エン−１−イルは、例え
ば、Ｃ₃−Ｃ₅アルカ−２−エン−１−イル、例えば特
にアリルまたはメタリルである。低級アルカ−２−イン
−１−イルは、例えば、Ｃ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン−
１−イル、例えば特にプロパ−２−イン−１−イルまた
はブタ−２−イン−１−イルである。低級アルキルは、
例えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、エチル、
プロピルまたはブチルである。低級アルキリデンは、例
えば、Ｃ₁−Ｃ₄アルキリデン、例えば特にメチレンで
ある。

【０００４】式Ｉの化合物の医薬上許容される酸付加塩
は、例えば、適当な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、
硫酸またはリン酸との医薬上許容される塩、例えば塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩、
適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−置換
スルファミン酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩または
Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラミン酸
塩）、あるいは有機強カルボン酸、例えば低級アルカン
カルボン酸または飽和もしくは不飽和またはヒドロキシ
ル化脂肪族ジカルボン酸との塩、例えば酢酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ
酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩である。式Ｉの化合物
の塩は、酸付加塩、例えば適当な無機酸、例えばハロゲ
ン化水素酸、硫酸またはリン酸との医薬上許容される
塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩ま
たはリン酸塩、あるいは適当な脂肪族もしくは芳香族ス
ルホン酸またはＮ−置換スルファミン酸との塩、例えば
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩またはＮ−シクロヘキシルスルファミ
ン酸塩（シクラミン酸塩）である。

【０００５】式Ｉの化合物および医薬上許容されるその
塩は価値ある薬理学的性質を有する。特に、それらは顕
著な抗関節炎性質を示す。それらの性質は生体内で、例
えばI. Wiesenberg ら、Clin. Exp. Immunol. 78, 245
(1989)に従ったラットのアジュバント関節炎モデルにお
いて、約0.1 〜0.3 mg/kg p.o.またはi.p.およびそれ以
上の用量で実証することができる。

【０００６】従って、式Ｉの化合物および医薬上許容さ
れるその塩は、リウマチ型の疾病の治療に利用すること
ができる。それらの疾病としては、特に、慢性関節リウ
マチ、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎および他
の血清陰性脊椎関節炎、例えば潰瘍性大腸炎およびクロ
ーン病における脊椎炎、並びに反応性関節炎、コラーゲ
ン病、例えば紅斑性狼瘡、変形性リウマチ病、関節外リ
ウマチ病およびパラリウマチ病、例えば通風およびオス
テオポローシスが挙げられる。

【０００７】本発明は特に、Ｒ₁がＣ₃−Ｃ₅アルカ−
２−エン−１−イルまたはＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン
−１−イルであり、Ｒ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−
Ｃ₅アルカ−２−エン−１−イルまたはＣ₃−Ｃ₅アル
カ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂およびＲ₃が各々
互いに独立に水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか
または一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキリデンを形成し、
Ｒ₅とＲ₆およびＲ₅′とＲ₆′が各々互いに独立に水
素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるかまたは一緒にな
ってオキソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅とＲ₆また
はＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一方が一緒になっ
てオキソを形成することを前提とする、式Ｉの化合物、
およびその塩、特に医薬上許容される塩に関する。

【０００８】本発明は更に特定的には、Ｒ₁がＣ₃−Ｃ
₅アルカ−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくは
メタリル、またはＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン−１−イ
ル、例えばプロパ−２−イン−１−イルであり、Ｒ₄が
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、またはＣ₃−Ｃ₅
アルカ−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくはメ
タリルであり、Ｒ₂およびＲ₃が両方とも水素もしくは
同じＣ₁−Ｃ₄アルキル基、例えばメチル基であるか、
または一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキリデン、例えばメ
チレンを形成し、Ｒ₅とＲ₆およびＲ₅′とＲ₆′が各
々水素であるかまたは一緒になってオキソを形成し、た
だし、置換基対Ｒ₅とＲ₆またはＲ₅′とＲ₆′のうち
の少なくとも一方が一緒になってオキソを形成すること
を前提とする、式Ｉの化合物、およびその塩、特に医薬
上許容されるその塩に関する。

【０００９】本発明は特に、Ｒ₁がアリルまたはメタリ
ルであり、Ｒ₂およびＲ₃が共に水素またはメチルであ
り、Ｒ₄がメチル、アリルまたはメタリルであり、そし
てＲ₅とＲ₆およびＲ₅′とＲ₆′が各々水素であるか
または一緒になってオキソを形成し、ただし、置換基対
Ｒ₅とＲ₆またはＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一
方が一緒になってオキソを形成することを前提とする、
式Ｉの化合物、およびその塩、特に医薬上許容されるそ
の塩に関する。

【００１０】本発明は、特に、実施例において言及され
る式Ｉの化合物およびその塩、特に医薬上許容されるそ
の塩に関する。

【００１１】本発明に従って提供される化合物の調製の
ための方法a)は次のようにして実施される：式IIの化合
物：

【化１０】を、塩基性縮合剤の存在下で、対応する式III の化合
物：

【化１１】（上式中、Ｘ₁およびＸ₁′は各々反応性エステル化ヒ
ドロキシであり、そしてＲ₅，Ｒ₆，Ｒ₅′および
Ｒ₆′は上記で定義した通りである）と縮合させる。

【００１２】この縮合は、塩基性縮合剤、例えば第三有
機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、ヒュニヒ(Hun
ig) 塩基または有機窒素塩基、例えばピリジンもしくは
キノリンの存在下で、そして／または冷却しながら、有
利には約25〜−70℃、例えば0 〜−60℃、特に−40〜−
60℃の温度範囲において行われる。

【００１３】式IIの化合物およびそれ自体既知の方法に
基づくその調製方法は既知であり、例えばGB特許1 325
061 、US特許4 697 020 、DE特許2 405 395 またはDE特
許2632 745 において腫瘍抑制医薬活性成分の調製のた
めの中間体として記載されている。式III の出発物質に
おいて、考慮される除去可能な基Ｘ₁およびＸ₁′は、
例えば、反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン
原子、例えば塩素または臭素原子である。式III の化合
物は既知であり、例えばオキサリルクロリドまたはハロ
アセチルハライド、例えばブロモアセチルクロリドもし
くはブロミドである。

【００１４】式IIの化合物と式III の化合物との縮合は
通常の方法で、有利には不活性溶媒、例えば脂肪族ハロ
ゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、または脂肪族
もしくは脂環式エーテル、例えばテトラヒドロフランも
しくはジオキサン中で行われる。変法a)の好ましい形態
では、式IIの化合物を、トリエチルアミンまたはピリジ
ンの存在下でそして溶媒としてジクロロメタンまたはテ
トラヒドロフラン中で、−40〜−60℃において、式III
の化合物、例えばオキサリルクロリドまたはハロアセチ
ルハライド、例えばブロモアセチルクロリドもしくはブ
ロミドと反応せしめる。

【００１５】別の変法b)に従って、次のようにして式Ｉ
の化合物を調製することが可能である：式IVの化合物：

【化１２】（上式中、Ｘ₂は機能的に修飾されたオキソ基であり、
そしてＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅′およびＲ₆′は
上記で定義した通りである）または対応するその塩にお
いて、基Ｘ₂をオキソに変換する。

【００１６】変法b)による式IVの出発物質において、機
能的に修飾されたオキソは例えばイミノまたはヒドロキ
シである。式IVの出発物質は、例えば、対応する式IIの
化合物をシアノギ酸とまたはその反応性誘導体のうちの
１つであるシアノホルミルクロリドと反応させることに
よって調製される。

【００１７】更に他の変法c)に従って、式Ｖの化合物：

【化１３】（上式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通り
であり、そしてＹは低級アルキルである）を、式VIの化
合物：

【化１４】（上式中、Ｒ₄，Ｒ₅′およびＲ₆′は上記で定義した
通りであり、そしてＲは水素または低級アルキルであ
る）と反応せしめることにより、式Ｉの化合物を調製す
ることができる。式Ｖの化合物と式VIの化合物との反応
は、不活性溶媒、例えば低級アルカノール、例えばエタ
ノール中で、そして所望により塩基性縮合剤、例えば第
三有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、ヒュニヒ
塩基または有機窒素塩基、例えばピリジンもしくはキノ
リンの存在下で行われる。

【００１８】式Ｖの出発物質は新規であり、これは二硫
化炭素ＣＳ₂との反応に次いで低級アルキルヨージドと
の反応により、対応する式VII のヒドラゾン化合物から
得ることができる。

【化１５】式VII の化合物と二硫化炭素との反応は、第三級有機塩
基、例えばトリ低級アルキルアミン、ヒュニヒ塩基また
は有機窒素塩基、例えばピリジンもしくはキノリンの存
在下で行われる。その場での次なる低級アルキルヨージ
ドとの反応は、得られた反応混合物を−10℃〜＋10℃の
温度、好ましくは0 ℃〜＋5 ℃の温度に冷却しながら行
われる。

【００１９】Ｒ₅とＲ₆が一緒になってオキソを形成し
そしてＲ₅′とＲ₆′が各々水素であるか、または
Ｒ₅′とＲ₆′が一緒になってオキソを形成しそしてＲ
₅とＲ₆が各々水素である式Ｉの化合物は、変法d)に従
って、式VIIIの化合物：

【化１６】（上式中、Ｒ₁，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₅′および
Ｒ₆′は上記で定義した通りである）を、式IXの化合
物：

【化１７】（上式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りであ
り、Ｙは反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてＲ
は水素または低級アルキルである）と反応せしめること
によっても調製することができる。式VIIIの化合物と式
IXの化合物との反応は、不活性溶媒、例えば低級アルカ
ノール、例えばエタノール中で、そして所望により塩基
性縮合剤、例えば第三有機塩基、例えばトリ低級アルキ
ルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒュニヒ塩基また
は有機窒素塩基、例えばピリジン、ジメチルアミノピリ
ジンもしくはキノリンの存在下で行われる。この反応は
有利には約0 〜80℃、例えば20〜80℃、特に50〜80℃の
温度範囲内で行われる。

【００２０】式VIIIの出発物質は、式Ｘの化合物：

【化１８】（上式中、Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₅′およびＲ₆′は式
VIIIについて定義した通りである）を式XIのイソチオシ
アネート化合物：Ｒ₁−ＮＣＳ（XI）と反応させることにより得られる。

【００２１】式Ｘの化合物と式XIの化合物との縮合は、
常法により、不活性溶媒、例えば低級アルカノール、例
えばエタノール中で、0 〜70℃、例えば20〜70℃、有利
には50〜70℃の温度範囲内で行われる。式IXの出発物質
において、適当な除去可能な基Ｙは、例えば、反応性エ
ステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン、例えば塩素また
は臭素原子である。式IXの化合物は既知であり、市販も
されている。

【００２２】式Ｘの化合物は、例えば、対応する式XII
の化合物：

【化１９】（上式中、Ｒ₄，Ｒ₅およびＲ₆は上記で定義した通り
である）の閉環により、得ることができる。

【００２３】この閉環反応は、塩基性縮合剤、例えば第
三有機塩基、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばト
リエチルアミン、ヒュニヒ塩基または有機窒素塩基、例
えばキノリン、ピリジンもしくは特にジメチルアミノピ
リジンの存在下で、有利には20℃から不活性溶媒の還流
温度までの温度範囲、特に50℃から使用する不活性溶媒
の還流温度までの温度範囲において行われる。使用する
不活性溶媒は有利には低級アルカノール、特にエタノー
ルである。

【００２４】式XII の化合物は、対応するヒドラジノ酢
酸エステル、特にエチルエステルから、式XIIIのイソチ
オシアネート：Ｒ₄−ＣＮＳ（XIII）（上式中、Ｒ₄は上記で定義した通りである）との縮合
によって得ることができる。この縮合は、式Ｘの化合物
と式XIの化合物との縮合と同様にして行われる。

【００２５】所望であれば、本発明に係る変法a)〜d)に
より異性体混合物の形で得られる式Ｉの化合物を個々の
異性体に分離することができ、そして／または本発明に
従って得られる遊離化合物を塩に変換することができ、
または本発明に従って得られる塩を遊離化合物もしくは
別の塩に変換することができる。該方法に従って得られ
る化合物は、常法により別の式Ｉの化合物に変換するこ
とができる。

【００２６】生成した塩は、それ自体既知の方法で、例
えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩、またはアンモニアでの処理、あるい
は冒頭部に言及した他の塩形成性塩基での処理、あるい
は酸、例えば無機酸、例えば塩酸での処理、あるいは冒
頭部に言及した他の塩形成性酸での処理により、遊離化
合物に変換することができる。生成した塩はそれ自体既
知の方法で、例えば酸付加塩は、無機塩が形成され従っ
て反応平衡から除外される適当な溶媒中の別の酸の適当
な金属塩、例えばナトリウム、バリウムもしくは銀塩で
の処理により、そして塩基性塩は、遊離酸の放出と塩へ
の再変換により、別の塩に変換することができる。

【００２７】式Ｉの化合物（それらの塩を包含する）
は、水和物の形で得られることもあり、または結晶化に
使用した溶媒を含むこともある。遊離形の新規化合物と
それらの塩の形の新規化合物との間の密接な関係のた
め、上記および下記において、遊離化合物およびそれら
の塩への言及はいずれも、適当であり且つ好都合である
場合には、対応する塩および遊離化合物をも含むものと
して解釈すべきである。

【００２８】生成したラセミ体は、既知の方法に従っ
て、例えば光学活性溶媒からの再結晶により、微生物の
助けを借りて、または生成したジアステレオマー混合物
もしくはラセミ体を光学的に活性な補助化合物と反応さ
せることにより、光学対掌体に分割することができ、例
えば式Ｉの化合物中に存在する酸性基、塩基性基または
機能的に修飾可能な基に従って、光学活性酸、塩基また
は光学活性アルコールと反応させて、ジアステレオマー
塩または機能的誘導体例えばエステルの混合物を形成せ
しめ、次いでジアステレオマーに分離し、それから常法
により所望の鏡像体を遊離せしめることができる。この
目的に適する塩基、酸およびアルコールは、例えば、光
学活性アルカロイド塩基、例えばストリキニン、シンコ
ニンもしくはブルシン、またはＤ−もしくはＬ−（１−
フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリ
ン、アンフェタミンおよび類似の合成可能な塩基、光学
活性カルボン酸またはスルホン酸、例えばキニン酸、Ｄ
−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−ｏ−トル
オイル酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしく
はＬ−マンデル酸またはＤ−もしくはＬ−カンファース
ルホン酸、あるいは光学活性アルコール、例えばボルネ
オールまたはＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エタノ
ールである。

【００２９】本発明は、前記方法のいずれかの段階で中
間体として得られる化合物を出発物質として使用し残り
の段階を実施するか、あるいは出発物質を塩の形で使用
するかまたは特に反応条件下で形成せしめるといった本
発明の方法の任意の変形にも関する。本発明は更に、本
発明の化合物の調製のために特別に開発された新規出発
物質、特に冒頭部において好ましいものとして記載した
式Ｉの化合物をもたらす出発物質の群、それらの調製方
法および中間体としての利用にも関する。

【００３０】本発明の化合物または医薬上許容されるそ
の塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、温血動物への
腸内、例えば経口および直腸、並びに非経口投与に適当
であり、該組成物は単独でまたは医薬上許容される担体
と共に薬理活性成分を含有する。活性成分の一日量は年
齢および個体状態、並びに投与形式に依存する。

【００３１】新規医薬組成物は、例えば、約10％〜約80
％の活性成分、好ましくは約20％〜約60％の活性成分を
含有する。腸内または非経口投与用の本発明の医薬組成
物は、例えば、単位投与形態、例えば糖剤、錠剤、カプ
セルまたは坐剤、更にはアンプルの形である。それらの
組成物はそれ自体既知の方法で、例えば常用の混合、顆
粒化、圧縮、溶解または凍結乾燥方法によって調製され
る。例えば、経口用医薬組成物は、活性成分を固形担体
と混合し、得られた混合物を所望により顆粒化し、そし
て必要であれば適当な賦形剤を添加した後に、所望によ
り混合物または顆粒を加工して錠剤または糖剤コアを形
成させることにより、製造することができる。

【００３２】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
例えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしく
はソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸
カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸
水素カルシウム、更には結合剤、例えばデンプン糊、例
えばトウモロコシ、小麦もしくはジャガイモのデンプン
を使ったデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、所望
であれば、崩壊剤、例えば上記デンプン、カルボキシメ
チルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アル
ギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムで
ある。賦形剤は特に、流れ調節剤、流動剤および潤滑
剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、例えばステアリアン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコ
ールである。糖剤コアに適当なコーティング、所望によ
り腸溶性コーティングを提供することができる。該コー
ティングは、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニル
ピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二
酸化チタンを含有することができる濃糖溶液、適当な有
機溶剤または溶剤混合物中のコーティング溶液、あるい
は腸溶性コーティングの調製には、適当なセルロース製
剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用い
られる。例えば識別の目的でまたは活性成分の種々の用
量を表示するために、錠剤または糖剤コーティングに着
色料または顔料を添加してもよい。

【００３３】他の経口投与可能な医薬組成物としては、
ゼラチンから成る乾式充填カプセル、更にはゼラチンと
可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）とか
ら成る軟質密封型カプセルが挙げられる。乾式充填カプ
セルは、例えば、充填剤、例えばラクトース、結合剤、
例えばデンプン、および／または滑沢剤、例えばタルク
もしくはステアリン酸マグネシウム、並びに所望により
安定剤と共に、顆粒の形で活性成分を含有することがで
きる。軟カプセルでは、活性成分は好ましくは適当な液
体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレ
ングリコール中に懸濁もしくは溶解され、同様にそれに
安定剤を加えてもよい。

【００３４】適当な直腸投与可能な医薬組成物は、例え
ば活性成分と坐剤基剤との組合せから成る坐剤である。
適当な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリ
セリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコー
ルまたは高級アルカノールである。活性成分と基剤との
組合せを含むゼラチン直腸カプセルを使うこともでき
る。適当な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素であ
る。

【００３５】非経口投与用には、特に水溶性形態、例え
ば水溶性塩の形態の活性成分の水溶液、更には活性成分
の懸濁液、例えば対応する油性注射用懸濁液（この場
合、適当な親油性溶剤または賦形剤、例えば脂肪油、例
えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイ
ン酸エチルもしくはトリグリセリドが使われる）、また
は増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン並び
に所望により安定剤を含有する水性注射用懸濁液が特に
適当である。

【００３６】本発明は、好ましくは医薬組成物の形態で
の、式Ｉの化合物の利用にも関する。活性成分の用量は
温血動物の種、年齢および個体状態並びに投与の形式に
依存する。通常の場合、約75 kg の体重を有する患者へ
の経口投与についてのおよその一日量は、約 5 mg 〜約
1000 mg 、特に約10 mg 〜約200 mgであると見積もられ
る。この用量は一度に全部投与することもでき、または
数回、例えば２〜４回の分割量に分割することができ
る。従って、単位投与形態の医薬組成物は約 5 mg 〜約
250 mg、特に約10 mg 〜約50 mg の活性成分を含んで成
る。下記の実施例は本発明を説明するためのものであ
る。温度は摂氏度で与えられ、圧力はミリバールで与え
られる。

【００３７】実施例１：−55°〜−60°で攪拌しなが
ら、2.5 mlのオキサリルクロリドを５分間に渡り、200
mlの無水塩化メチレン中の6 g の３−アリル−チアゾリ
ジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセ
ミカルバゾン）と7.5 mlのトリエチルアミンの混合物中
に滴下添加し、次いでこの混合物を同じ温度で更に30分
間攪拌する。反応混合物を0 ℃に上昇させ、次いでこの
温度で15分間攪拌する。橙色溶液を氷水で２回、希炭酸
水素ナトリウム溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。溶媒を留去し、後に残ったオイルを50 ml の
エタノールから結晶化させると、126-127 °の融点を有
するわずかに橙色の結晶 4.6 gが得られる。数滴の塩化
メチレンを含むエタノールからの再結晶により、分析上
純粋な化合物である１−（３−アリル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル
イミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンが得られ
る。融点 128°；¹ H-NMR : 3.45 (s,3H), 3.95 (s,2H), 4.5 (d,2H), 5.2
5-5.4 (m,2H), 5.9 (m,1H)。

【００３８】実施例２：実施例１と同様にして、6.2 g
の３−メタリル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−
２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカル
バゾン）と2.7 gのオキサリルクロリドから出発し、エ
タノールから再結晶した後、１−（３−メタリル−５，
５−ジメチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−３−アリル−イミダゾリジン−２−
チオン−４，５−ジオンが得られる。融点 144-145°；¹ H-NMR : 1.65 (s,6H), 1.8 (s,3H), 4.4 (s,2H), 4.55
(d,2H), 4.85 (s,1H),4.95 (s,1H), 5.3 (m,2H), 5.75
-5.9 (m,1H)。

【００３９】実施例３：実施例１と同様にして、2.5 g
の３−メタリル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−
２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカル
バゾン）と1.1 gのオキサリルクロリドから出発し、エ
タノールから再結晶した後、１−（３−メタリル−５，
５−ジメチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−
チオン−４，５−ジオンが得られる。融点 155-156°；¹ H-NMR : 1.7 (s,6H), 1.8 (s,3H), 3.45 (s,3H), 4.45
(s,2H), 4.85 (s,1H),4.95 (s,1H) 。

【００４０】実施例４：実施例１と同様にして、4.9 g の３−メチル−チアゾリ
ジン−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセ
ミカルバゾン）と1.9 g のオキサリルクロリドから出発
し、エタノールから再結晶した後、１−（３−メチル−
４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−アミ
ノ−３−アリル−イミダゾリジン−２−チオン−４，５
−ジオンが得られる。融点 152-154°；¹ H-NMR : 3.35 (s,3H), 3.9 (s,2H), 4.5 (d,2H), 5.25
-5.35 (m,2H), 5.8-5.95(m,1H) 。

【００４１】実施例５：実施例１と同様にして、2 g の
３−アリル−チアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４
−アリル−３−チオセミカルバゾン）と0.75 ml のオキ
サリルクロリドから出発し、エタノールから再結晶した
後、１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−１−アミノ−３−アリル−イミダゾリジ
ン−２−チオン−４，５−ジオンが得られる。融点 138°；¹ H-NMR : 3.95 (s,2H), 4.45 (d,2H), 4.6 (d,2H), 5.2
5-5.4 (m,4H), 5.8-6.0(m,2H)。

【００４２】実施例６：実施例１と同様にして、2 g の
３−プロピル−チアゾリジン−２，４−ジオン−２−
（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）と1.14 gのオ
キサリルクロリドから出発し、エタノールから再結晶し
た後、１−（３−プロピル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾ
リジン−２−チオン−４，５−ジオンが得られる。融点 112-113°；¹ H-NMR : 0.95 (t,3H), 1.18 (d ×q, 2H), 3.45 (s,3
H), 3.85 (t,2H), 3.9 (s,2H)。

【００４３】実施例７：実施例１と同様にして、１g の
３−プロピニル−チアゾリジン−２，４−ジオン−２−
（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）と0.55 gのオ
キサリルクロリドから出発し、エタノールから再結晶し
た後、１−（３−プロピニル−４−オキソ−チアゾリジ
ン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダ
ゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンが得られる。融点 173-174°；¹ H-NMR : 2.3 (brs,1H), 3.4 (s,3H), 3.95 (s,2H), 4.
6 (brs,2H)。

【００４４】実施例８：−60°で攪拌しながら、2.7 ml
の２−ブロモイソ酪酸ブロミドを５分間に渡り、100 ml
の無水塩化メチレン中の4.9 g の３−アリル−チアゾリ
ジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセ
ミカルバゾン）と6.2 mlのトリエチルアミンの混合物中
に滴下添加し、次いでこの混合物を同じ温度で30分間攪
拌する。懸濁液を室温に上昇させ、混合物を水と塩化メ
チレンの間に分配させる。水相をもう１回抽出し、合わ
せた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮す
る。冷エタノールからの結晶化により、アジン構造を有
する二次生成物の無色結晶を得る。この結晶を分離し、
そして母液を濃縮し、30 ml のクロロホルム中に取り出
し、5 mlのトリエチルアミンを加え、混合物を還流させ
ながら２時間沸騰させる。室温に冷却した後、混合物を
水とクロロホルムの間に分配させ、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、次いで濃縮する。エタノールから結
晶化して結晶を得、これを次いで塩化メチレン／ジエチ
ルエーテルから再結晶すると、純粋な化合物である１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−３−メチル−５，５−ジメチル−イ
ミダゾリジン−２−チオン−４−オンが得られる。融点 142°；¹ H-NMR : 3.3 (s,3H), 3.9 (s,2H), 4.5 (d,2H), 5.25-
5.4 (m,2H), 5.9 (m,1H)。

【００４５】実施例９： a) Ｒ₁がアリルでありそしてＹがメチルである式VIII
の化合物 1 gとサルコシン0.4 g を15 ml のエタノール
と0.4 g のトリエチルアミン中で3.5 時間還流させなが
ら煮沸する。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン中に取
り出し、0.1 Ｎ塩酸と水で洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾燥し、溶媒を除去した後、帯黄色オイルが残り、
それをエタノール／塩化メチレンから結晶化させると、
純粋な化合物である１−（３−アリル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル
−イミダゾリジン−２−チオン−５−オンが得られる。融点 131-133°；¹ H-NMR : 3.3 (s,3H), 3.9 (s,2H), 4.5 (d,2H), 5.25-
5.4 (m,2H), 5.9 (m,1H)。

【００４６】b) Ｒ₁がアリルでありそしてＹがメチル
である式VIIIの中間体は次のようにして得られる：10 g
の３−アリル−２，４−チアゾリジンジオン−２−ヒド
ラゾンを100 mlのテトラヒドロフランに溶解する。これ
に8.2 mlのトリエチルアミンと3.6 mlの二硫化炭素を添
加し、混合物を室温で３時間攪拌する。これを−5 °に
冷却し、次いで4 mlのヨウ化メチルを滴下添加し、生じ
た混合物を室温まで上昇させ、２時間攪拌する。次いで
この混合物に水を添加し、沈澱物を濾過する。この固体
を塩化メチレンに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒の総量の2/3 を留去した後、晶出した生成物を
濾過し、風乾する。塩化メチレンを用いたシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにより母液から更に生成物を得
ることができる。融点 148-150°；¹ H-NMR : 2.6 (s,3H), 4.0 (s,2H), 4.4 (d,2H), 5.25-
5.45 (m,2H), 5.9 (m,1H), 8.3 (brs,1H) 。

【００４７】実施例10：実施例９と同様にして、Ｒ₁が
アリルでありそしてＲ₂，Ｒ₃およびＹがメチルである
式Ｖの化合物 2.0 gとサルコシンエチルエステル 1.23
g を、スパチュラ一杯のジメチルアミノピリジンと共に
25 ml のエタノール中で還流させながら６時間沸騰させ
る。混合物を０℃に冷やし、生成物をその温度で一晩晶
出させる。生成物を濾過し、少量のエーテルで洗浄し、
次いで乾燥し、所望により塩化メチレン／エーテルから
再結晶した後、純粋な化合物である１−（３−アリル−
５，５−ジメチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−
２−チオン−５−オンが得られる。融点 132-133℃。

【００４８】実施例11：実施例９と同様にして、Ｒ₁が
アリルでありそしてＹがメチルである式Ｖの化合物 3.5
gとアラニンメチルエステル塩酸塩 1.23 g を、2.1 ml
のトリエチルアミンとスパチュラ一杯のジメチルアミノ
ピリジンと共に30 ml のエタノール中で還流させながら
８時間沸騰させる。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン中に取り出す。これを希塩酸溶液で次に希炭酸水素塩
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてロー
タリーエバポレーター中で溶媒を蒸発させる。シリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにより、二次生成物として
の開環チオセミカルバゾンと一緒に環化生成物が得られ
る。この油状化合物を高真空下で固化させると１−（３
−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）
−１−アミノ−４−メチル−イミダゾリジン−２−チオ
ン−５−オンのガラス状フォームが得られる。¹H-NMR :
1.55 (d,3H), 3.9 (s,2H), 4.25 (q,1H), 4.5 (d,2H),
5.3 (m,2H),5.8 (m,1H), 7.85 (brs,1H)。

【００４９】実施例12：7.5 g のブロモ酢酸を200 mlの
エタノール中の12 gの１−（３−メチル−４−オキソ−
２−チオオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−ア
リル−チオ尿素と9 g の無水酢酸ナトリウムの混合物に
添加し、この混合物を60℃で６時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣を水と塩化メチレンの間に分配させる。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した後、150
mlのエタノールを加える。塩化メチレンをロータリーエ
バポレーター中で蒸発させると生成物が晶出する。混合
物を０℃に冷却し、生成物を濾過し、エーテルで洗浄
し、乾燥し、所望により塩化メチレン／エーテルから再
結晶すると、136-137 ℃の融点を有する純粋な化合物で
ある１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジ
ン−２−チオン−４−オンが得られる。

【００５０】実施例13：3.8 g のブロモイソ酢酸を50 m
l のエタノール中の4.8 g の１−（３−メチル−４−オ
キソ−２−チオオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−
３−アリル−チオ尿素と4 g の無水酢酸ナトリウムに添
加し、この混合物を50℃で15時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣を水と塩化メチレンの間に分配させる。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を塩化メチ
レンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製し、生成物を塩化メチレン／エーテルから結晶化
させると、121-122 ℃の融点を有する純粋な化合物であ
る１−（３−アリル−５，５−ジメチル−４−オキソ−
チアゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチ
ル−イミダゾリジン−２−チオン−４−オンが得られ
る。

【００５１】実施例14：各々が10 mg の１−（３−ア
リル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１
−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−チオン−
４，５−ジオンまたはその塩を含有する錠剤は、次のよ
うにして調製することができる。組成（10,000錠）活性成分 100.0 g ラクトース 450.0 g コーンスターチ 350.0 g ゼラチン 10.0 g タルク 60.0 g ステアリン酸マグネシウム 10.0 g 二酸化ケイ素（微粉末） 20.0 g エタノール適量

【００５２】活性成分をラクトースおよび292 g のコー
ンスターチと混合し、この混合物をゼラチンのエタノー
ル溶液で湿らせ、篩を通して造粒する。乾燥した後、コ
ーンスターチの残り、ステアリン酸マグネシウム、タル
クおよび二酸化ケイ素をその中に混和し、生じた混合物
を圧縮し、各々100.0 mgの重量を有しそして活性成分5
0.0 mg を含有する錠剤に成形する。所望であれば、用
量の微調節のための割れ目を錠剤に付けてもよい。

【００５３】実施例15：各々が20 mg の活性成分、例
えば１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジ
ン−２−チオン−４，５−ジオンまたはその塩を含有す
る硬質ゼラチンカプセルは、例えば次のようにして調製
することができる。組成（1000カプセルについて）活性成分 20.0 g ラクトース 240.0 g 微結晶セルロース 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 g ステアリン酸マグネシウム 8.0 g

【００５４】ラウリル硫酸ナトリウムを0.2 mmの網目の
大きさを有する篩を通して凍結乾燥活性成分に添加す
る。２成分を均質に混合する。次いでまずラクトースを
0.6 mmの網目の大きさを有する篩を通して添加し、次に
微結晶セルロースを0.9 mmの網目の大きさを有する篩を
通して添加する。次いで混合物を再び10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8 mmの網目
の大きさを有する篩を通して添加する。更に３分間混合
した後、生じた製剤を300 mgずつサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【００５５】実施例16：各々が100 mgの活性成分、例
えば１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジ
ン−２−チオン−４，５−ジオンまたはその塩を含有す
る硬質ゼラチンカプセルは、例えば次のようにして調製
することができる。組成（1000カプセルについて）活性成分 100.0 g ラクトース 250.0 g 微結晶セルロース 30.0 g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0 g

【００５６】ラウリル硫酸ナトリウムを0.2 mmの網目の
大きさを有する篩を通して凍結乾燥活性成分に添加す
る。２成分を均質に混合する。次いでまずラクトースを
0.6 mmの網目の大きさを有する篩を通して添加し、次に
微結晶セルロースを0.9 mmの網目の大きさを有する篩を
通して添加する。この混合物を再び10分間よく混合す
る。最後に、ステアリン酸マグネシウムを0.8 mmの網目
の大きさを有する篩を通して添加する。更に３分間混合
した後、生じた製剤を390 mgずつサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【００５７】実施例17：各々が50 mg の１−（３−ア
リル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１
−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−チオン−
４，５−ジオンまたはその塩を含有するフィルムコーテ
ィング錠は、次のようにして調製することができる。組成（1000フィルムコーティング錠について）活性成分 50.0 g ラクトース 100.0 g コーンスターチ 70.0 g タルク 10.0 g ステアリン酸カルシウム 2.0 g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36 g シェラック 0.64 g 水適量塩化メチレン適量

【００５８】活性成分、ラクトースおよび40 gのコーン
スターチを一緒に混合し、そして15gのコーンスターチ
と水から調製したペーストで湿らせ（加熱しながら）、
造粒する。この顆粒を乾燥し、そしてコーンスターチの
残り、タルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、
顆粒と混合する。この混合物を圧縮して錠剤（重量：24
0 mg）を形成せしめ、次いで塩化メチレン中のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースとセラックの溶液によりフ
ィルムコーティングする。フィルムコーティング錠の最
終重量：283 mg。

【００５９】実施例18：１−（３−アリル−４−オキ
ソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−
メチル−イミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオン
またはその塩の0.2 ％注射液または点滴注入液は、次の
ようにして調製することができる。組成（1000アンプルについて）活性成分 5.0 g 塩化ナトリウム 22.5 g リン酸緩衝液pH＝7.4 300.0 g 脱イオン水 ad 2500.0 ml

【００６０】活性成分と塩化ナトリウムを1000 ml の水
に溶かし、ミクロフィルターを通して濾過する。緩衝液
を添加し、混合物を水で2500 ml にする。単位投与形態
の調製のために、1.0 mlまたは2.5 mlずつをガラス製ア
ンプル中に導入し、それぞれ2.0 mgまたは5.0 mgの活性
成分を含むようにする。

【００６１】実施例19：活性成分として例えば１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−
チオン−４，５−ジオンまたはその塩を含みそして下記
の組成を有する１％軟膏（Ｏ／Ｗ乳剤）。活性成分 1.0 g セチルアルコール 3.0 g グリセロール 6.0 g メチルパラベン 0.18 g プロピルパラベン 0.05 g Arlacel 60 0.6 g Tween 60 4.4 g ステアリン酸 9.0 g パルミチン酸イソプロピル 2.0 g パラフィン油（粘性） 10.0 g 脱イオン水、適量 ad 100.0 g

【００６２】実施例20：活性成分として例えば１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−１−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−
チオン−４，５−ジオンまたはその塩を含みそして下記
の組成を有する１％ゲル。活性成分 1.0 g Carbopol 934 P 1.0 g グリセロール 3.0 g イソプロパノール 25.0 g Softigen ^R767 0.2 g 脱イオン水、適量 ad 100.0 g

【００６３】実施例21：前記実施例14〜20に記載した
のと同様な方法で、他の式Ｉの化合物または医薬上許容
されるその塩を含有する医薬組成物を調製することも可
能である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】（上式中、Ｒ₁およびＲ₄は低級アルキル、低級アルカ
−２−エン−１−イルまたは低級アルカ−２−イン−１
−イルであり、Ｒ₂およびＲ₃は各々互いに独立に、水
素もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になって低
級アルキリデンを形成し、Ｒ₅およびＲ₆は各々、水素
もしくは低級アルキルであるかまたは一緒になってオキ
ソを形成し、そしてＲ₅′およびＲ₆′はＲ₅およびＲ
₆と同じ定義を有し、ただし、置換基対Ｒ₅とＲ₆また
はＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一方が一緒になっ
てオキソを形成することを前提とする）により表される
化合物、またはその塩。
【請求項２】Ｒ₁がＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−エン−１
−イルまたはＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン−１−イルで
あり、Ｒ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルカ−
２−エン−１−イルまたはＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン
−１−イルであり、Ｒ₂およびＲ₃が各々互いに独立に
水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルであるかまたは一緒に
なってＣ₁−Ｃ₄アルキリデンを形成し、Ｒ₅とＲ₆お
よびＲ₅′とＲ₆′が各々互いに独立に水素もしくはＣ
₁−Ｃ₄アルキルであるかまたは一緒になってオキソを
形成し、ただし、置換基対Ｒ₅とＲ₆またはＲ₅′とＲ
₆′のうちの少なくとも一方が一緒になってオキソを形
成することを前提とする、請求項１に記載の式Ｉの化合
物、またはその塩。
【請求項３】Ｒ₁がＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−エン−１
−イルまたはＣ₃−Ｃ₅アルカ−２−イン−１−イルで
あり、Ｒ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはＣ₃−Ｃ₅アル
カ−２−エン−１−イルであり、Ｒ₂およびＲ₃が両方
とも水素もしくは同じＣ₁−Ｃ₄アルキル基であるかま
たは一緒になってＣ₁−Ｃ₄アルキリデンを形成し、Ｒ
₅とＲ₆およびＲ₅′とＲ₆′が各々水素であるかまた
は一緒になってオキソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅
とＲ₆またはＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一方が
一緒になってオキソを形成することを前提とする、請求
項１に記載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるそ
の塩。
【請求項４】Ｒ₁がアリルまたはメタリルであり、Ｒ
₂およびＲ₃が共に水素またはメチルであり、Ｒ₄がメ
チル、アリルまたはメタリルであり、そしてＲ₅とＲ₆
およびＲ₅′とＲ₆′が各々水素であるかまたは一緒に
なってオキソを形成し、ただし、置換基対Ｒ₅とＲ₆ま
たはＲ₅′とＲ₆′のうちの少なくとも一方が一緒にな
ってオキソを形成することを前提とする、請求項１に記
載の式Ｉの化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項５】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−イ
ミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンまたは医薬
上許容されるその塩。
【請求項６】１−（３−メチルアリル−５，５−ジメ
チル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１
−アミノ−３−アリル−イミダゾリジン−２−チオン−
４，５−ジオンまたは医薬上許容されるその塩。
【請求項７】１−（３−メチルアリル−５，５−ジメ
チル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１
−アミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−チオン−
４，５−ジオンまたは医薬上許容されるその塩。
【請求項８】１−（３−メチル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−アリル−イ
ミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンまたは医薬
上許容されるその塩。
【請求項９】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−アリル−イ
ミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンまたは医薬
上許容されるその塩。
【請求項１０】１−（３−プロピル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル
−イミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンまたは
医薬上許容されるその塩。
【請求項１１】１−（３−プロピニル−４−オキソ−
チアゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチ
ル−イミダゾリジン−２−チオン−４，５−ジオンまた
は医薬上許容されるその塩。
【請求項１２】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−
５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２−チオン−４−
オンまたは医薬上許容されるその塩。
【請求項１３】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−
イミダゾリジン−２−チオン−５−オンまたは医薬上許
容されるその塩。
【請求項１４】１−（３−アリル−５，５−ジメチル
−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−ア
ミノ−３−メチル−イミダゾリジン−２−チオン−５−
オンまたは医薬上許容されるその塩。
【請求項１５】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−４−メチル−
イミダゾリジン−２−チオン−５−オンまたは医薬上許
容されるその塩。
【請求項１６】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−１−アミノ−３−メチル−
イミダゾリジン−２−チオン−４−オンまたは医薬上許
容されるその塩。
【請求項１７】１−（３−アリル−５，５−ジメチル
−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−１−ア
ミノ−３−エチル−イミダゾリジン−２−チオン−４−
オンまたは医薬上許容されるその塩。
【請求項１８】ヒトまたは動物の体の療法処置方法に
おいて使われる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の
化合物。
【請求項１９】リウマチ型の疾病の治療用医薬組成物
であって、常用の医薬賦形剤と一緒に、遊離形または医
薬上許容される塩の形の請求項１〜１７のいずれか一項
に記載の化合物を医薬活性成分として含有する医薬組成
物。
【請求項２０】リウマチ型の疾病の治療用の活性成分
としての請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項２１】請求項１に記載の式Ｉの新規化合物の
調製方法であって、 a) 式IIの化合物：【化２】を、塩基性縮合剤の存在下で、対応する式III の化合
物：【化３】（上式中、Ｘ₁およびＸ₁′は各々反応性エステル化ヒ
ドロキシであり、そしてＲ₅，Ｒ₆，Ｒ₅′および
Ｒ₆′は上記で定義した通りである）と縮合せしめ、ま
たは b) 式IVの化合物：【化４】（上式中、Ｘ₂は機能的に修飾されたオキソ基であり、
そしてＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅′およびＲ₆′は
上記で定義した通りである）または対応するその塩にお
いて、基Ｘ₂をオキソに変換し、または c) 式Ｖの化合物：【化５】（上式中、Ｒ₁，Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通り
であり、そしてＹは低級アルキルである）を、式VIの化
合物：【化６】（上式中、Ｒ₄，Ｒ₅′およびＲ₆′は上記で定義した
通りであり、そしてＲは水素または低級アルキルであ
る）と反応せしめ、または d) 式VIIIの化合物：【化７】（上式中、Ｒ₁，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₅′および
Ｒ₆′は上記で定義した通りである）を、式IXの化合
物：【化８】（上式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した通りであ
り、Ｙは除去可能な基としての反応性エステル化ヒドロ
キシであり、そしてＲは水素または低級アルキルであ
る）と反応せしめ、そして、所望であれば、本発明に従
って得られる異性体の混合物を個々の異性体に分離しそ
して所望の異性体を得、そして／または本発明に従って
得られる遊離化合物を塩に変換し、または本発明に従っ
て得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換するこ
とを含んで成る方法。