JPH06172333A

JPH06172333A - 新規のチオセミカルバゾン誘導体

Info

Publication number: JPH06172333A
Application number: JP5132089A
Authority: JP
Inventors: Martin Missbach; ミスバッハマルティン
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1992-06-03
Filing date: 1993-06-02
Publication date: 1994-06-21
Also published as: NO932003L; NO932003D0; IL105887A0; AU665073B2; NZ247749A; IL105887A; KR940005600A; FI932511A; EP0573392A1; CA2097485A1; US5344842A; HUT67605A; AU3856793A; FI932511A0; HU9301616D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】リウマチの処置に有用なチオセミカルバゾン
を提供する。【構成】次式のチオセミカルバゾン化合物及びその薬
学的に許容される塩、それらの製造方法ならびに当該化
合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的活性成分
として含む薬品製剤。（式中、Ｒ₁はアリル又はメタリル；Ｒ₂及びＲ₃は
Ｈ；Ｒ⁴はＨ、メチル、メトキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
₆（式中Ｒ₆はメチル、フェニル，フェノキシ又はアリ
ルオキシ）；Ｒ₅はフェニル、ベンジル又はピリジル
−、テトラヒドロフラニル−もしくはメトキシカルボニ
ル−メチル又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇（式中、Ｒ ₇はＲ₆
と同じ意味、又はベンジルもしくはフェニルアリル）、
又はＲ₄がＨ以外のとき、Ｒ₅はメチル、メタリル又は
プロプ−２−イン−イル）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉの新規なチオセミカルバゾン

【化９】（式中、Ｒ₁は低級アルキル、低級アルク−２−エン−
１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルであり、
Ｒ₂及びＲ₃は互いに独立して水素もしくは低級アルキ
ルであるか、又はＲ₂及びＲ₃は共に低級アルキリデン
であり、Ｒ₄は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
アリール、アリール−低級アルキル又は基−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ₆〔式中、Ｒ₆は低級アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ
もしくは低級アルク−２−エン−１−イルオキシであ
る〕であり、Ｒ₅はアリール、アリール−低級アルキ
ル、不飽和もしくは飽和ヘテロシクリル−低級アルキル
−低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、又は基−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇〔式中、Ｒ₇は低級アルキル、アリー
ル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニ
ル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリール−低級
アルコキシもしくは低級アルク−２−エン−１−イルオ
キシである〕であるか、又はＲ₄が水素以外であると
き、Ｒ₅は低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−
イルもしくは低級アルク−２−イン−１−イルであるこ
ともできる）及びその塩、前記化合物の製造方法、これ
らを含んで成る薬品製剤、並びに医薬品における活性成
分としてのそれらの利用に関する。

【０００２】本明細書にて、「低級」基及び化合物が、
例えば７個まで、好ましくは４個までの炭素原子（Ｃ原
子）を有するものと理解されるべきである。

【０００３】低級アルク−２−エン−１−イルは例えば
Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、例えば特にア
リル又はメタリルでる。

【０００４】低級−アルク−２−イン−１−イルは例え
ばＣ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、例えばプロ
プ−２−イン−１−イル又はブト−２−イン−１−イル
である。

【０００５】低級アルキルは例えばＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル、例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルであ
る。

【０００６】低級アルキリデンは、例えばＣ₁−Ｃ₄ア
リキリデン、例えば特にメチレン又はエチリデンであ
る。

【０００７】低級アルコキシは例えばｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ又は第三−ブトキシ、好
ましくはエトキシ、そして特にメトキシである。

【０００８】アリール−はそれ自体であり、そして更に
組合せ用語、例えばアリール−低級アルキル−は、例え
ばフェニル又はナフチル例えば１−もしくは２−ナフチ
ル、又は置換フェニルもしくはナフチル、例えば低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロー低級アルキ
ルヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、ハロゲン、シアノ及び／もしくはニトロによって置
換されたフェニルもしくはナフチルである。アリールは
好ましくは未置換又は前記の通りに置換されたフェニル
であり、そして特にフェニルである。

【０００９】アリール−低級アルキルは好ましくはフェ
ニル−低級アルキルであり、そして特にベンジルであ
る。

【００１０】アリール−低級アルケニルは好ましくはフ
ェニル−低級アルケニル、特にフェニルアリル又はフェ
ニルビニル（フェニルエチレン）である。

【００１１】アリールオキシは例えばフェノキシであ
る。

【００１２】アリール−低級アルコキシは例えばフェニ
ル−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、特にベンジルオキシであ
る。

【００１３】低級アルク−２−エン−１−イルオキシは
例えばＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルオキシ、
例えば特にアリルオキシ又はメタリルオキシである。

【００１４】低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
は例えばメトキシカルボニル−又はエトキシカルボニル
−メチル又は−エチルである。

【００１５】不飽和ヘテロシクリル−低級アルキルは例
えばヘテロアリール−低級アルキルである。

【００１６】組合せ用語、例えばヘテロアリール−低級
アルキルにおいて、ヘテロアリールは特に単環であると
理解されるべきであるが、しかしながら芳香特性の二又
は多環の複素環式基でもある。二及び多環式ヘテロアリ
ール複数の複素環より成るものであるか、又は好ましく
は１個の複素環と、１もしくは複数、例えば１もしくは
２個、そして特に１個の環付加炭素環、特にベンゾ環よ
り成るものでありうる。個々の環それぞれは例えば３，
５，６又は７個、そして特に５又は６個の環構成員を含
む。ヘテロアリールは、特にアザ−、チア−、オキサ
−、チアザ−、チアジアザ−、オキサザ−、ジアザ−、
トリアザ−、又はテトラアザ−環基である。

【００１７】ヘテロアリールは特に、単環式モノアザ
−、モノチア−又はモノオキサ−環基、例えばピリル，
例えば２−ピリルもしくは３−ピリル、ピリジル−例え
ば２−，３−もしくは４−ピリジル、チエニル、例えば
２−もしくは３−チエニル、又はフリル、例えば２−フ
リル；二環式モノアザ−、モノオキサ−又はモノチア−
環基、例えばインドリル、例えば２−もしくは３−イン
ドリル、キノリニル、例えば２−もしくは４−キノリニ
ル、イソキノリニル、例えば１−イソキノリニル、ベン
ゾフラニル、例えば２−もしくは３−ベンゾフラニル、
又はベンゾチエニル、例えば２−もしくは３−ベンゾチ
エニル；単環式ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、
オキサザ−、チアザ−、又はチアジアザ−環基、例えば
イミダゾリル、例えば２−イミダゾリル、ピリミジニ
ル、例えば２−もしくは４−ピリミジニル、トリアゾリ
ル、例えば１，２，４−トリアゾル−３−イル、テトラ
ゾリル、例えば１−もしくは５−テトラゾリル、オキサ
ゾリル、例えば２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、
例えば３−もしくは４−イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、例えば２−チアゾリル、イソチアゾリル、例えば３
−もしくは４−イソチアゾリル、又は１，２，４−もし
くは１，３，４−チアジアゾリル、例えば１，２，４−
チアジアゾル−３−イルもしくは１，３，４−チアジア
ゾル−２−イル；あるいは二環式ジアザ−、オキサザ−
又はチアザ−環基、例えばベンジミダゾリル、例えば２
−ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、例えば２−ベ
ンゾキサゾリル、又はベンゾチアゾリル、例えば２−ベ
ンゾチアゾリルである。

【００１８】ヘテロアリール基は未置換であるか、又は
置換基を有する。炭素原子での適切な置換基は例えば、
アリール基について前記した置換基及びそれに加えてオ
キソ（＝Ｏ）である。環の窒素原子は例えば低級アルキ
ル、アリール低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾ
イル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ又は

【化１０】によって置換されていてよい。

【００１９】ヘテロアリールは最も特別にはピリジル、
チエニル、ピリル又はフリルである。

【００２０】ヘテロアリール−低級アルキルは最も特別
には、ピリジル−、チエニル−、ピリル−又はフリル−
メチルである。飽和ヘテロシクリル−低級アルキルは、
窒素原子又は酸素原子を有する５−又は６−員飽和複素
環であり、そして特に未置換又は置換されたアザ−又は
オキサ−環基である。飽和６−員複素環は酸素原子に加
えて窒素原子も含みうる。飽和５−又は６−員複素環は
例えばピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、テトラ
ヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここ
で１又は複数個の水素原子が１又は複数個の置換基、例
えば低級アルキルに置き換えられていてよい。酸素原子
に加えて窒素原子を含む飽和６−員複素環基は例えばモ
ルホリノ又はモルホリニルである。飽和ヘテロシクリル
−低級アルキルは最も特別にはピロリジニル−、テトラ
ヒドロフラニル−又はテトラヒドロピラニル−メチルで
ある。

【００２１】式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、例えば適切な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫
酸又は燐酸とのその薬学的に許容される塩、例えばその
塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸又は燐酸水素塩；適切な
脂肪族もしくは芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファ
ミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロ
ヘキシルスルファミド酸塩（シクラメート）；あるいは
強有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸又は
飽和もしくは不飽和又はヒドロキシル化脂肪族二カルボ
ン酸との塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
マレイネート、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又
はクエン酸塩である。式Ｉの化合物の塩は例えばその酸
付加塩、例えば適切な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、
硫酸又は燐酸とのその薬学的に許容される塩、例えば塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸もしくは燐酸水素塩、ある
いは適切な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸又はＮ−置
換スルファミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又は
Ｎ−シクロヘキシスルファミド酸塩（シクラメート）で
ある。

【００２２】式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される
塩は有用な薬学的特性を有する。特にそれらは強い抗関
節炎特性を有する。例えばこれらの特性は、約０．１〜
約１０．０mg／kgのｐ．ｏ．（経口）又はｉ．ｐ．（経
静脈）、特に約０．１〜約３．０mg／kgのｐ．ｏ．又は
ｉ．ｐ．において、Ｉ．ＷｉｅｓｅｎｂｅｒｇらＣｌｉ
ｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７８，２４５（１９８
９）に従うラットにおけるアジュバント関節炎のモデル
を利用することにより実証されうる。

【００２３】式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される
塩はそれ故リウマチ型の疾患の処置のために用いること
ができる。それらには特に慢性関節リウマチ、若年性関
節炎、強直性脊椎炎及びその他のセロネガティブな脊椎
炎、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病における脊椎
炎、そして更には反応性関節炎（ｒｅａｃｔｉｖｅａ
ｒｔｈｒｉｔｉｓｅｓ）、コラーゲン病、例えば紅斑性
狼瘡、変性リウマチ病、関節外リウマチ並びにパラリウ
マチ病、例えば痛風及び骨粗しょう症が含まれる。

【００２４】特に本発明は、Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル又はＣ₃−
Ｃ₅アルク−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂及びＲ₃
が互いに独立して水素であるか、又は同一のＣ₁−Ｃ₄
アルキル基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキリデンであり、そ
してＲ₄が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アル
コキシ、フェニルもしくはフェニル−低級アルキル又は
基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリ
ル、フリル、フェノキシ、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルコ
キシ又はＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルオキシ
である）であり、Ｒ₅がフェニル、ナフチル、フェニル
−低級アルキル、ピリジル−、チエニル−、ピリル−も
しくはフリル−、ピロリジニル−、テトラヒドロフラニ
ル−もしくはテトラヒドロピラニル−低級アルキル、又
はＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はＲ₄に関
して定義したＲ₆の意味を有するか、又はフェニル−低
級アルキルもしくはフェニル−低級アルケニルである）
であるか、又はＲ₄が水素以外であるとき、Ｒ₅はＣ₁
−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イ
ルもしくはＣ₃−Ｃ ₅アルク−２−イン−１−イルでも
ある、式Ｉの化合物及びその塩、特にその薬学的に許容
される塩に関する。

【００２５】より詳しくは本発明は、Ｒ₁がＣ₃−Ｃ₅
アルク−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくはメ
タリル、又はＣ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、
例えばプロプル−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂及び
Ｒ₃が共に水素であるか、同一のＣ₁−Ｃ₄アルキル
基、例えばメチル基であり、Ｒ₄が水素、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ₁−Ｃ₂アル
コキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、フェニル、
フェニル−低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェ
ニルエチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆（式中、Ｒ₆は
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、例えばメチル基、フェニル、ピ
リジル、チエニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又は
Ｃ₃〜Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルオキシ、例えば
アリルオキシもしくはメタリルオキシである）であり、
そしてＲ₅がフェニル、フェニル−低級アルキル、例え
ばベンジルもしくはフェニルエチル、ピリジル−、チエ
ニル−、ピリル−、フリル−もしくはピロリジニル−、
テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル
−低級アルキル、例えばピリジル−チエニル−、ピリル
−フリル−もしくはピロリジニル−、テトラヒドロフラ
ニル−もしくはテトラヒドロピラニル−メチル、Ｃ₁−
Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、例
えばメトキシカルボニル−もしくはエトキシカルボニル
−メチルもしくは−エチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇
（式中、Ｒ₇はＲ₄に関して定義したＲ₆の意味を有す
るか、又はベンジルもしくはフェニルアリルである）で
あるか、又はＲ₄が水素以外であるとき、Ｒ₅はＣ₁−
Ｃ ₅アルキル、例えばメチル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−
エン−１−イル、例えばアリルもしくはメタリル、Ｃ₃
−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２
−イン−１−イルである。式Ｉの化合物及びその塩、特
にその薬学的に許容される塩に関する。

【００２６】より詳しくは本発明は、Ｒ₁がアリル又は
メタリルであり、Ｒ₂及びＲ₃が共に水素であり、Ｒ₄
が水素、メチルもしくはメトキシ、又は基−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ₆（式中、Ｒ ₆はメチル、フェニル、フェノキシ、
ベンジルオキシ又はアリルオキシである）であり、Ｒ₅
がフェニル、ベンジル、ピリジル−、フリル−もしくは
テトラヒドロフラニル−メチル−又はメトキシカルボニ
ル−メチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇（式中、Ｒ₇は
Ｒ₄に関して定義したＲ₆の意味を有するか、又はベン
ジルもしくはフェニルアリルである）であるか、又はＲ
₄が水素以外であるとき、Ｒ₅はメチル、アリル、メタ
リル又はプロプ−２−イン−１−イルでもある。式Ｉの
化合物及びその塩、特にその薬学的に許容される塩に関
する。

【００２７】本発明は特に実施例に挙げる式Ｉの化合物
及びその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。

【００２８】式Ｉの化合物は、ａ）式IIの化合物

【化１１】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前記した通りである）を
式III の化合物Ｒ₅−ＮＣＳ（III) と反応させはることにより、本質的に周知の方法で調製
されうる。

【００２９】式IIの化合物と式III の化合物との縮合は
常用の方法で、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例え
ば脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、
特に塩化メチレン、又は脂肪族もしくは脂環式エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン中で
行われる。適切な溶媒は例えばアセトニトリル、エタノ
ール及びトルエンである。

【００３０】これらの化合物は、適当であるならば、塩
基性縮合剤、例えばジメチルアミノピリジン、トリエチ
ルアミン、キノリン又はピリジンの存在下において、−
５０℃〜＋１２０℃、有利には０℃〜８０℃の温度で反
応させる。

【００３１】Ｒ₅が基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇である上記の
式III の出発化合物のうちのいくつかは不安定であり、
従って適当であるならば、式 IIIａの対応の酸ハロゲン
化物、特に酸塩化物

【化１２】（式中、Ｒ₇は前記した通りであり、そしてＸはハロゲ
ン原子、特に塩素原子である）から、金属イソチオシア
ネート、例えばアルカリ金属イソチオシアネート又はア
ンモニウムイソチオシアネートとの反応により、発生期
において獲得する。

【００３２】式IIの出発化合物は知られており、そして
ＤＥ−ＯＳ−２，０３５，４１９号及びスイス特許明細
書第５１１，８７７号に記載されている。

【００３３】しかしながら、式III のイソチオシアネー
ト化合物を、式IVの対応のアミンＲ₅−ＮＨ₂ （IV) （式中、Ｒ₅は前記に定義の通りである）から、チオホ
スゲンとの処理によって調製することが一般に可能であ
る。

【００３４】しかしながら、方法ａ）の異なる変異法
ｂ）に従い、式Ｉの化合物は、式IIの化合物を式Ｖの化
合物

【化１３】（式中、Ｒ₅は前記に定義の通りであり、そしてＲ′₆
は低級アルキルである）と、方法ａ）のもとで記載のも
のと類似の縮合条件のもとで反応させることによって調
製することも可能である。

【００３５】式Ｖの化合物は式IVで表されるＲ₅ＮＨ₂
の対応のアミンを二硫化炭素と反応させ、次いでその生
成物を低級アルキルハロゲン化物、特に低級アルキルヨ
ウ化物により処理することによって獲得される。

【００３６】更なる方法ｃ）に従い、式Ｉの化合物は式
VIの化合物

【化１４】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前記に定義の通りであ
り、そしてＲ′₆は低級アルキル基である）を、前記の
式IVの対応のアミンＲ₅−ＮＨ₂ （IV) （式中、Ｒ₅は前記に定義の通りである）と反応させる
ことによって調製することができる。

【００３７】式VIの化合物と式IVとの縮合は常用の方法
で好都合にはプロトン又は非プロトン性溶媒、例えば脂
肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、特に
塩化メチレン、又は脂肪族もしくは脂環式エーテル、例
えばテトラヒドロランもしくはジオキサンの中で行う。
更に適当な溶媒は例えばアセトニトリル、エタノール及
びトルエンである。

【００３８】これらの化合物を２５℃〜１２０℃の温
度、有利にはその溶媒の沸点にて、塩基性縮合剤、例え
ばジメチルアミノピリジン、トリ−低級アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミン、又はキノリンもしくはピ
リジンの存在下で反応させる。

【００３９】式VIの出発化合物は新規であり、そして前
記した式IIの対応のヒドラゾン化合物

【化１５】から、二硫化炭素ＣＳ₂との反応、及びその後の低級ア
ルキルヨウ化物と反応により獲得できる。

【００４０】式IIの化合物と二硫化炭素との反応は第三
有機塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、ヒューニ
グ（Ｈｕｎｉｇ）塩基、又は有機窒素塩基、例えばピリ
ジンもしくはキノリンの存在下において実施する。低ア
ルキルヨウ化物とのその後の反応は、生ずる反応混合物
を−１０℃〜＋１０℃の温度、好ましくは０℃〜＋５℃
の温度に冷却しながら実施する。

【００４１】更なる方法ｄ）に従い、Ｒ₄が低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アリール、又はアリール−低級ア
ルキルである式Ｉの化合物は、式VII の化合物

【化１６】（式中、Ｒ₄は前記に定義した通りであり、そしてＲ₅
は式Ｉに関して定義した通りである）を、式VIIIのハロ
酢酸Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ（VIII) （式中、Ｘはハロゲン原子、特に臭素原子である）によ
って閉環して、対応の式Ｉのチアゾリジノン−チオセミ
カルバゾンを生成することによって調製できる。

【００４２】反応は塩基性縮合剤、例えば酢酸ナトリウ
ムの存在下において、２５℃〜８０℃の温度、好ましく
は３０℃〜５０℃の温度で実施する。

【００４３】式VII の化合物と式VIIIの化合物との縮合
は常用の方法で、プロトン又は非プロトン性溶媒、例え
ば脂肪族又は脂環式エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン又はジオキサン、好ましくはエタノール又はアセトニ
トリル中で行う。

【００４４】式VII の化合物は式IXの対応のチオセミカ
ルバジド

【化１７】から、式ＸのイソチオシアネートＲ₁−ＮＣＳ（Ｘ）との反応により獲得できる。

【００４５】式XIの化合物と式Ｘの化合物との縮合は常
用の方法で、プロトン又は非プロトン性溶媒、例えば脂
肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、特に
塩化メチレン、又は脂肪族もしくは脂環式エーテル、例
えばテトラヒドロランもしくはジオキサンの中で行う。
更に適当な溶媒は例えばアセトニトリル、エタノール及
びトルエンである。

【００４６】これらの化合物を２５℃〜１２０℃の温
度、有利にはその溶媒の沸点にて、塩基性縮合剤、例え
ばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又はピリ
ジンの存在下で反応させる。

【００４７】式IXの化合物は、式XIの対応のヒドラジン

【化１８】から、式III のイソチオシアネートＲ₅−ＮＣＳ（III) との反応により獲得できる。

【００４８】式XIの化合物と式XII 化合物との縮合は常
用の方法でプロトン又は非プロトン性溶媒、例えば脂肪
族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、特に塩
化メチレン、又は脂肪族もしくは脂環式エーテル、例え
ばテトラヒドロランもしくはジオキサンの中で行う。更
に適当な溶媒は例えばアセトニトリル、エタノール及び
トルエンである。

【００４９】これらの化合物を互いに、−１０℃〜＋３
０℃の温度、好ましくは０℃〜＋２０℃の温度で反応さ
せる。

【００５０】混合異性体の状態にある、方法ａ）−ｄ）
により本発明に従って獲得できる式Ｉの化合物を、所望
するならば、個々の異性体に分離させる、及び／又は本
発明に従って獲得できる遊離化合物を塩へと変換させ
る、もしくは本発明に従って獲得できる塩を遊離化合物
もしくは別の塩へと変換させることができる。

【００５１】本発明に従って獲得できる化合物は常用の
方法で式Ｉの化合物へと変換させることができる。

【００５２】例えば、式Ｉの化合物

【化１９】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₅は前記に定義した通
りであり、そしてＲ₄は水素である）を式 IIIｂ、Ｘ−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆（ここでＸはハロゲン原子である）の
酸ハロゲン化物と反応させて、式Ｉの化合物（ここでＲ
₄は

【化２０】である）を生成することができる。

【００５３】得られる塩は周知の方法、例えば塩基、例
えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしくは金属水
素炭酸塩、又はアンモニア、又は最初に挙げたその他の
塩形成塩基による、あるいは酸、例えば鉱酸、例えば塩
酸又は最初に挙げたその他の塩形成酸による処理によっ
て遊離化合物へと変換されうる。

【００５４】得られる塩は周知方法で別の塩へと変換で
きる。酸付加塩は例えば、別の酸の適当な金属塩、例え
ばナトリウム、バリウム又は銀塩による、適当な溶媒
（その中では、生成される無機塩は不溶性であり、そし
てそれ故その反応系から排除される）の中での処理によ
り、そして塩基の塩はその遊離酸を除去し、次いでそれ
を再び塩へと変換させることにより変換できる。

【００５５】その塩を含む式Ｉの化合物は水和物又は結
晶化のために用いた溶媒を含みうる形態において獲得さ
れることもある。

【００５６】遊離形態とその塩の形態における該新規化
合物間の密接を関係により、この遊離化合物又はその塩
について本明細書の全ての言及は適宜、且つ、便宜上、
対応の塩又は遊離化合物のそれぞれを含んでいるものと
理解されるべきである。

【００５７】得られるラセミ体は既知の方法によって光
学対掌体へと分解させることもできる。これは例えば、
微生物の補助を伴う光学活性溶媒からの再結晶化による
か、あるいは得られるジアステレオマー混合体又はラセ
ミ体を、例えば式Ｉの化合物の中に含まれている酸性、
塩基性もしくは官能改良性基に従って光学活性補助化合
物を伴いながら光学活性の酸、塩基もしくは光学活性ア
ルコールと反応させてジアステレオマー塩又は官能誘導
体、例えばエステルを生成し、次いでそれをジアステレ
オマーへと分離し、これから所望の鏡像体を常用の方法
で遊離させることによる。この目的に適する塩基、酸及
びアルコールは、例えば光学活性アルカロイド塩基、例
えばストリキニン、シンコニンもしくはブルシン、又は
Ｄ−もしくはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−
ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン及び合成に
よって獲得できる類似の塩基、光学活性カルボン酸もし
くはスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−もしくはＬ−酒
石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ
−もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデン
酸、又はＤ−もしくはＬ−カンフォスルホン酸、又は光
学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−もしく
はＬ−（１−フェニル）エタノールである。

【００５８】本発明は更に、本方法の任意の段階にて中
間体として獲得できる化合物を出発材料として利用し、
そして残りの段階を実施する方法、又は出発材料を塩の
形態、もしくは特に前記の反応条件のもとで生成せしめ
た形態において利用する方法にも関連する。

【００５９】本発明は更に、本発明に関する化合物の製
造のために特別に開発した新規出発材料、特に好ましい
ものとして最初に挙げた式Ｉの化合物をもたらす出発材
料の群、それらの製造のための方法及び中間体としての
それらの利用に関する。

【００６０】本発明に関する化合物又はその薬学的に許
容される塩を含んで成る本発明に関する薬品製剤は温血
動物への経腸、例えば経口、そして更には直腸及び非経
口投与のためにあり、そして薬学活性成分を単独で、又
は薬学的に許容される担体と共に含んで成る。活性成分
の毎日の投与量は年令及び個体の症状、並びに投与方法
に依存する。

【００６１】この新規の薬品製剤は例えば約１０％〜約
８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含
んで成る。経腸及び／又は非経口投与のための本発明に
関する薬品製剤は例えば単位投与形態にあるもの、例え
ば糖衣錠、錠剤、カプセル又は座薬、同様にアンプルで
ある。それらは周知の方法、例えば常用の混合、粒状
化、調合、溶解又は凍結乾燥工程によって調製されう
る。例えば、経口投与のための薬品製剤は、活性成分を
固形担体と混ぜ、任意的にこの混合物を粒状にし、そし
て所望するならばこの混合物又は顆粒を加工し、必要な
らば適当な賦形剤を加えて錠剤又は糖錠中核を形成せし
めることによって獲得できる。

【００６２】適当な担体は特に充填剤、例えば糖類、例
えばラクトース、サッカロース、マンニトールもしくは
ソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カル
シウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素
カルシウム、並びに結合剤、例えばとうもろこし、麦、
米、もしくはじゃがいもデンプンを利用したスターチペ
ースト、ゼラチン、トラガンス、メチルセルロース及び
／又はポリビニルピロリドンであり、所望するならば分
解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキシメチル
デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであ
る。賦形剤は特に流動剤、流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである。薬剤中
核には任意的に適当な経腸用コーティングが施され、経
腸コーティング、適当なセルロース調製品、例えばアセ
チルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの溶液の調製のためには、とり
わけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポ
リエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタン含ん
で成りうる濃縮糖、又は適当な有機溶媒もしくは溶媒混
合物中のコーティング溶液が利用される。例えば活性成
分の区別の目的又は種々の投与量の表示のため、着色料
又は色素を錠剤又は糖錠コーティングに加えてよい。

【００６３】その他の投与用薬品製剤はゼラチンを含ん
で成る乾燥充填カプセル、そして更にはゼラチン及び可
塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含んで成
るソフトシールカプセルである。この乾燥充填カプセル
は、顆粒状の活性成分を、例えば充填剤、例えばラクト
ース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例
えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、そして
所望するならば安定剤と混合されて含んで成りうる。ソ
フトカプセルにおいては、活性成分は好ましくは適当な
液体、例えば脂肪油、パラフィン油、又は液状ポリエチ
レングリコールの中に溶解又は懸濁されており、これに
安定剤が加えられていることがある。

【００６４】適当な直腸投与用薬品製剤は例えば活性成
分と座薬ベースとの組合せを含んで成る座薬である。適
当な座薬ベースは例えば天然もしくは合成トリグリセリ
ド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールである。活性成分とベース材料との組
合せを含んで成るゼラチン直腸カプセルも利用できる。
適当なベース材料は例えば液状トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール又はパラフィン炭化水素である。

【００６５】非経口投与に適切なのは特に、水溶性型の
活性成分、例えば水溶性塩の形態における活性成分の水
性溶液、そして更には活性成分の懸濁物、例えば関連の
油状注射懸濁物（これには適当な親油性溶媒又は媒体、
例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステ
ル、例えばエチルオエレートもしくはトリグリセリドが
利用される）、又は粘度上昇剤、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／もしくは
デキストラン、そして任意的に安定剤を含んで成る水性
注射懸濁物である。

【００６６】本発明は更に、好ましくは薬品製剤の形態
にある式Ｉの化合物の利用に関する。活性成分の投与量
は温血動物の種、年令及び個体の症状、並びに投与方法
に依存する。通常、体重約７５kgの患者への経口投与の
場合における毎日のだいたいの投与量は約５mg〜１００
０mg、特に約１０mg〜約２００mgであると推定される。
その投与は一度に全てを投与するか、又は数回、例えば
２〜４回の投与に分けることができる。従って、単位投
与形態における薬品製剤は約５mg〜約２５０mg、特に約
１０mg〜約５０mgの活性成分を含んで成る。

【００６７】以下の実施例を本発明の例証のために提供
する。温度はセッ氏、圧力はｍｂａｒで示している。

【００６８】

【実施例】実施例１１．０ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジ
ン−２−イリデン）−ヒドラゾンと０．８７ｇのフェニ
ルイソチオシアネートを溶媒としての１５mlのエタノー
ルの中で室温で１時間撹伴する。容易に結晶化するこの
生成物を濾過し、冷エタノール又はエーテル及び石油エ
ーテルで洗い、次いで高真空のもとで乾かして結晶１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−４−フェニル−チオセミカルバゾン（ｍ．ｐ．１
５６−１５８℃）を得た。

【００６９】実施例２実施例１と同様にして、１５mlのエタノール中の１ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾンと１．３８ｇのｐ−ブロモフェニ
ルイソチオシアネートを５０℃で０．５時間熱した。濾
過の後、実施例１に記載と同じ方法で１−（３−アリル
−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−ｐ
−ブロモフェニル−チオセミカルバゾン（ｍ．ｐ．１７
８−１８０℃）の結晶が得られた。

【００７０】実施例３実施例１と同様にして、１５mlのエタノール中の０．７
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾンと０．７ｇのｐ−フルオロフ
ェニルイソチオシアネートを還流しながら１時間煮沸し
た。濾過により、１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ｐ−フルオロフェニル
−チオセミカルバゾン（ｍ．ｐ．１５２−１５４℃）の
結晶が得られた。

【００７１】実施例４反応が完了するまで、２０mlのエタノールの中で、０．
６５ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−ヒドラゾン−１−ジチオギ酸メチル
エステルアミドと０．２７ｇの４−アミノフェノール
を、触媒量のジメチルアミノピリジンと共に還流しなが
ら５時間熱した。冷却後、生ずる結晶性生成物、１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−４−ｐ−ヒドロキシフェニル−チオセミカルバゾ
ン（ｍ．ｐ．２１２−２１４℃）を濾過した。

【００７２】実施例５実施例１と同様にして、１５mlのエタノール中の０．７
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾンと０．６mlのペンタフルオロ
フェニルイソチオシアネートを還流しながら１時間煮沸
した。冷却後、生ずる１−（３−アリル−４−オキソ−
チアゾリジン−２−イリデン）−４−ペンタフルオロフ
ェニル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１７６−１７８
℃）を濾過した。

【００７３】実施例６実施例１と同様にして、２０mlのエタノール中の１ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）、ヒドラゾンと１ｇのトリルイソチオシアネー
トを還流しながら１時間煮沸した。濾過後、１−（３−
アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−
４−トリル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１７３−１
７５℃）の結晶が得られた。

【００７４】実施例７実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の０．７
５ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−
２−イリデン）、ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエ
ステルアミドと０．４ｇの４−アミノベンゾニトリルを
還流しながら触媒量のジメチルアミノピリジンと共に５
時間煮沸した。濾過後、１−（３−アリル−４−オキソ
−チアゾリジン−２−イリデン）−４−ｐ−シアノフェ
ニル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１９２−１９３
℃）の結晶が得られた。

【００７５】実施例８実施例１と同様にして、３０mlのエタノール中の２ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾンと１．７５ｇのベンジルイソチオ
シアネートを還流しながら２時間煮沸した。濾過後、１
−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリ
デン）−４−ベンジル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．
１２０℃）の結晶が得られた。

【００７６】実施例９実施例１と同様にして、２０mlのエタノール中の１ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾンと１．３５ｇのチオフェン−２−
メチルイソチオシアネートを還流しながら０．５時間煮
沸した。濾過後、１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（チオフェン−２−メ
チル）−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１１４−１１５
℃）の結晶が得られた。

【００７７】実施例１０実施例１と同様にして、２０mlのエタノール中の０．５
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾンと１．０ｇのフラン−２−メ
チルイソチオシアネートを還流しながら０．５時間煮沸
した。濾過後、１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−（フラン−２−メチル）
−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１２０−１２２℃）の
結晶が得られた。

【００７８】実施例１１実施例１と同様にして，２０mlのエタノール中の１．６
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾンと１．４ｇのテトラヒドロフ
ラン−２−メチルイソチオシアネートを還流しながら１
時間煮沸した。濾過及びエタノール／塩化メチレンから
の２回の再結晶化後、１−（３−アリル−４−オキソ−
チアゾリジン−２−イリデン）−４−（テトラヒドロフ
ラン−２−メチル）−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１
２０−１２２℃）の結晶が得られた。

【００７９】実施例１２実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の０．７
ｇの２−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエス
テルアミド）と０．３２ｇの２−ピコリルアミンを還流
しながら触媒量のジメチルアミノピリジンと共に３時間
煮沸した。濾過後、１−（３−アリル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−４−（２−ピコリル）−
チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１７７−１７８℃）の結
晶が得られた。

【００８０】実施例１３実施例１と同様にして、２０mlのエタノール中の１ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾン−と１．１ｇのフェニルエチルイ
ソチオシアネートを５０℃で１時間熱した。冷却及び濾
過後、１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−
２−イリデン）−４−フェニルエチル−チオセミカルバ
ゾン（ｍ．Ｐ．１４０−１４１℃）の結晶が得られた。

【００８１】実施例１４実施例１と同様にして、２５mlのエタノール中の１．７
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾンと１．４ｇのグリシンエチル
エステルイソシアネートを還流しながら１．５時間煮沸
した。この混合物を冷却し、次いで濃縮した。この粗生
成物を塩化メチレン／エーテル／石油エーテルから再結
晶化させ、１−（３−アリル−４−オキソチアゾリジン
−２−イリデン）４−グリシニルエチルエステルチオセ
ミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１３１−１３２℃）が得られ
た。

【００８２】実施例１５実施例１と同様にして、８０mlのエタノール中の５ｇの
１−（５，５−ジメチル−３−メタリル−４−オキソ−
チアゾリジン−２−イリデン）−ヒドラゾンと３．２ｇ
のグリシンエチルエステルイソチオシアネートを還流し
ながら３時間煮沸した。冷却及び濾過後、生ずる粗生成
物を塩化メチレンによりシリカゲルにおいてクロマトグ
ラフィ−にかけ、次いでエーテル／石油エーテルから再
結晶化させ、１−（５，５−ジメチル−３−メタリル−
４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−グリ
シニルエチルエステルチオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１
１２−１１３℃）が得られた。

【００８３】実施例１６実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の０．６
５ｇの２−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−
２−イリデン）−ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエ
ステルアミドと０．３mlのアミドアセトアルデヒド−ジ
メチルアセタールを触媒量のジメチルアミノピリジンを
伴って還流しながら１２時間煮沸した。その溶媒を除去
し、そして塩化メチレン／エーテルから１−（３−アリ
ル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−
（２′，２′−ジメトキシエチル）−チオセミカルバゾ
ン（ｍ．Ｐ．１１３−１１４℃）が得られた。

【００８４】実施例１７１．９ｇの４−アリル−１−メチル−チオセミカルバゾ
ン−１−メチルアミノ−チオアミドを、溶媒としての２
０mlのエタノール中の１．５ｇのブロモ酢酸及び１．７
５ｇの無水酢酸ナトリウムと混ぜ、次いでその反応混合
物を室温で６時間、その後更に５０℃で１４時間撹伴し
た。冷却後、ロータリーエバポレータ−を用いてその溶
媒を除去し、そして生じた粗生成物を塩化メチレンによ
りシリカゲルにおいてクロマトグラフィ−にかけ、その
後塩化メチレン／エーテルより再結晶化させて結晶１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）−２，４−ジメチル−チオセミカルバゾン（ｍ．
Ｐ．１４２−１４３℃）を得た。

【００８５】実施例１８実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の１．３
ｇの２−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエス
テルアミドと０．７ｇの２−アミノベンジルアルコール
を触媒量のジメチルアミノピリジンを伴って還流しなが
ら８時間煮沸した。溶媒の除去後、塩化メチレン／エー
テルから１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−４−ヒドロキシメチルフェニル−チ
オセミカルバゾンの結晶（ｍ．Ｐ．１４６−１４７℃）
が得られた。

【００８６】実施例１９実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の１．０
ｇの２−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエス
テルアミドと０．５８ｇの３，４−メチレンジオキシア
ニリンを触媒量のジメチルアミドピリジンを伴って還流
しながら７時間煮沸した。溶媒の除去後、塩化メチレン
／エーテルから１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェン−１−イル）−チオセミカルバゾンの結晶
（ｍ．Ｐ．１６５−１６７℃）が得られた。

【００８７】実施例２０実施例４と同様にして、２０mlのエタノール中の３．５
ｇの２−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−ヒドラゾノ−１−ジチオギ酸メチルエス
テルアミド及び２．１ｇＤ，Ｌ−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩並びに２．１mlのトリエチルアミンを触媒量の
ジメチルアミノピリジンを伴って還流しながら８時間煮
沸した。冷却後、ロータリーエバポレータを用いてその
溶媒を除去し、次いで生じた粗生成物を塩化メチレン／
アセトンによりシリカゲルにおいてクロマトグラフィ−
にかけ、その後塩化メチレン／エーテルから再結晶化さ
せて結晶１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−４−（プロピオン酸エチルエステル
−２−イル）−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１１０−
１１１℃）を得た。

【００８８】実施例２１０℃で撹伴しながら、１．４mlの塩化イソ酪酸を３０ml
のアセトニトリル中の１．３５ｇのロダン酸カリウムの
懸濁物に滴下し、次いでこの反応混合物の温度を室温に
まで上昇させた。３０分後、これに２ｇの１−（３−ア
リル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−ヒ
ドラゾンを滴下し、そしてその反応が完全となるまでこ
の混合物を室温で３時間が撹伴した。ロータリーエバポ
レータを用いてその溶媒を除去し、そして得られる残渣
を塩化メチレンに含ませ、水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾かし、そしてその容量の２／３となるまで濃縮し
た。エーテルの添加後、得られた生成物は結晶化し、そ
してそれを濾過した後、塩化メチレン／エーテルから再
結晶化させた１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリ
ジン−２−イリデン）−４−（２−メチル−プロピオニ
ル）−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１６５−１６６
℃）の純粋結晶が得られた。

【００８９】実施例２２１．２ｇのベンゾイルイソチオシアネートを３０mlのア
セトニトリルに導入し、次いで少量のアセトニトリル中
の２ｇの１−（５，５−ジメチル−３−メタリル−４−
オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−ヒドラゾンを
それに滴下した。この混合物を撹伴しながら還流のもと
で１．５時間熱し、次いで室温にまで冷やした。固形物
質を濾過し、次いでエーテル／石油エーテルで洗い、そ
して得られる粗生成物を塩化メチレンによりシリカゲル
においてクロマトグラフィ−にかけ、１−（５，５−ジ
メチル−３−メタリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−４−ベンゾイル−チオセミカルバゾン
（ｍ．Ｐ．１５２−１５５℃）が得られた。

【００９０】実施例２３実施例２１と同様にして、１．４mlのチオフェン−２−
カルボン酸クロリドを０℃にて３０mlのアセトニトリル
中の１．３５ｇのロダン酸カリウムに加え、次いでそれ
に２ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン
−２−イリデン）−ヒドラゾンを加えた。次のこの混合
物を室温で３．５時間撹伴した。以上及び塩化メチル／
エーテルからのその後の再結晶化は、１−（３−アリル
−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−
（チオフェン−２−カルボニル）チオセミカルバゾン
（ｍ．Ｐ．１８５℃）をもたらした。

【００９１】実施例２４実施例２１と同様にして，１．７３mlのフェニルアセチ
ルクロリドを０℃にて３０mlのアセトニトリル中の１．
３５ｇのロダン酸カリウムに加え、次いでそれに２ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾンを加えた。次にこの混合物を室温
で３．０時間撹伴した。以上及び塩化メチレン／エーテ
ルからのその後の再結晶化は、１−（３−アリル−４−
オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−フェニル
アセチル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１９０−１９
１℃）の結晶をもたらした。

【００９２】実施例２５実施例２１と同様にして、１．４mlのクロロギ酸フェニ
ルエステルを０℃にて３０mlのアセトニトリル中の０．
８５ｇのロダン酸アンモニウムに加え、次いでそれに
１．７ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジ
ン−２−イリデン）−ヒドラゾンを加えた。次にこの混
合物を室温で１５分間撹伴した。以上及び塩化メチレン
／エーテルからのその後の再結晶化は、１−（３−アリ
ル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−
フェノキシカルボニル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．
１７３℃；分解）の結晶をもたらした。

【００９３】実施例２６実施例２１と同様にして、０．９mlのクロロギ酸のベン
ジルエステルを０℃にて３０mlのアセトニトリル中の
０．７ｇのロダン酸カリウムに加え、次いでそれに１ｇ
の１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−
イリデン）−ヒドラゾンを加えた。次にこの混合物を室
温で３時間撹伴した。以上及び塩化メチレン／エーテル
からのその後の再結晶化は、１−（３−アリル−４−オ
キソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−ベンジルオ
キシカルボニル）−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１６
５℃）の結晶をもたらした。

【００９４】実施例２７０℃で撹伴しながら、０．８mlの塩化アセチルを、２０
mlの塩化メチレン中の２．４ｇの１−（３−アリル−４
−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−メチル
−チオセミカルバゾン及び１．５mlのトリエチルアミン
の混合物に加え、次いでその反応混合物を室温にまで温
めた。室温で１時間撹伴した後、この混合物を水で抽出
し、そしてその有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、次
いで濃縮した。この粗生成物をエーテル／塩化メチレン
から再結晶化させ、そして濾過したこの生成物を高真空
のもとで乾かして、１−（３−アリル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−２−アセチル−４−メチ
ル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１２５℃）の結晶が
得られた。

【００９５】実施例２８実施例２７と同様にして、０℃にて撹伴しながら１．３
mlの塩化ベンゾイルを２０mlの塩化メチレン中の１．２
ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２
−イリデン）−４−チオセミカルバゾン及び１．５mlの
トリエチルアミンに加した。以上及びエーテルからのそ
の後の再結晶化は、１−（３−アリル−４−オキソ−チ
アゾリジン−２−イリデン）−２−ベンゾイル−４−メ
チル−チオセミカルバゾン（ｍ．Ｐ．１１３℃）の結晶
をもたらした。

【００９６】実施例２９実施例２１と同様にして、１．２mlのクロロギ酸アリル
エステルを０℃にて３０mlのアセトニトリル中の１．０
ｇのロダン酸カリウムに加え、次いでそれに１．２ｇの
１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イ
リデン）−ヒドラゾンを加えた。次にこの混合物を室温
で３時間撹伴した。以上及び塩化メチレン／エーテルか
らのその後の再結晶化は１−（３−アリル−４−オキソ
−チアゾリジン−２−イリデン）−４−アリルオキシカ
ルボニル−チオセミカルバゾンの結晶をもたらした。

【００９７】実施例３０実施例２１と同様にして、１．８２ｇの塩化桂皮酸を０
℃にて３０mlのアセトニトリル中の０．８５ｇのロダン
酸アンモニウムに加え、次いでそれに１．７ｇの１−
（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデ
ン）を加えた。次にこの混合物を室温で３時間撹伴し
た。以上及び塩化メチレン／エーテルからのその後の再
結晶化の後、まずアシル化ヒドラゾンを二次生成物とし
て分離し、その後この母液から、更なる量のエーテルの
添加後に、１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾリジ
ン−２−イリデン）−４−シンナモイル−チオセミカル
バゾン（ｍ．Ｐ．１４２−１４４℃）が得られた。

【００９８】実施例３１１０mgの活性成分をそれぞれが含む錠剤は以下の通りに
調製できる。

【００９９】組成（１０，０００錠）活性成分１００．０ｇラクトース４５０．０ｇポテトスターチ３５０．０ｇゼラチン１０．０ｇタルカム６０．０ｇステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ二酸化珪素（高分散化）２０．０ｇエタノール適量

【０１００】該活性成分をラクトース及び２９２ｇのポ
テトスターチと混ぜ、次いでこの混合物をゼラチンのエ
タノール溶液により湿らし、そして篩にかけた。乾燥
後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルカム及び二酸化珪素を混ぜ込み、次いでこの混
合物を、それぞれが重さ１００．０mgであり、そして１
０．０mgの該活性成分を含んで成る錠剤を成形せしめる
ように圧搾した。所望するならば、適切な投与量の適応
のためにこの錠剤に分割ノッチを施すことができる。

【０１０１】実施例３２２０mgの活性成分を含んで成るハードゼラチンカプセル
は例えば以下の通りに調製できる。

【０１０２】組成（１０００カプセル）活性成分２０．０ｇラクトース２４０．０ｇ微結晶セルロース３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇステアリン酸マグネシウム８．０ｇ

【０１０３】０．２mmのメッシュサイズの篩を介してラ
ウリン酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に加えた。この
二成分をよく混合した。次にまず０．６mmのメッシュサ
イズの篩を介してラクトースを、その後０．９mmのメッ
シュサイズの篩を介して微結晶セルロースを加えた。次
にこの混合物を再び１０分間よく混合した。最後に０．
８mmのメッシュサイズの篩を介してステアリン酸マグネ
シウムを加えた。更に３分間撹伴した後、サイズ０のハ
ードゼラチンカプセルそれぞれにこの製剤３００mgを充
填した。

【０１０４】実施例３３１００mgの活性成分を含んで成るハードゼラチンカプセ
ルは例えば以下の通りに調製できる。

【０１０５】組成（１０００カプセル）活性成分１００．０ｇラクトース２５０．０ｇ微結晶セルロース３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム２．０ｇステアリン酸マグネシウム８．０ｇ

【０１０６】０．２mmのメッシュサイズの篩を介してラ
ウリン硫酸ナトリウムを凍結乾燥活性成分に加えた。こ
の二成分をよく混合した。次にまず０．６mmのメッシュ
サイズの篩を介してラクトースを、その後０．９mmのメ
ッシュサイズの篩を介して微結晶セルロースを加えた。
次にこの混合物を再び１０分間よく混合した。最後に
０．８mmのメッシュサイズの篩を介してステアリン酸マ
グネシウムを加えた。更に３分間撹伴した後、サイズ０
のハードゼラチンカプセルそれぞれにこの製剤３００mg
を充填した。

【０１０７】実施例３４それぞれ５０mgの活性成分を含んで成るフィルムコート
化錠剤は例えば以下の通りに調製できる。

【０１０８】組成（１０００フィルムコート化錠剤）活性成分５０．０ｇラクトース１００．０ｇコーンスターチ７０．０ｇタルカム１０．０ｇステアリン酸マグネシウム２．０ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース２．３６ｇシェラク０．６４ｇ水適量塩化メチレン適量

【０１０９】該活性成分、ラクトース及び４０ｇのコー
ンスターチを混ぜ合わせ、そして１５ｇのコーンスター
チと水により加熱しながち調製したペーストにより湿ら
し、、次いで粒状化した。この顆粒を乾かし、残りのコ
ーンスターチ、タルカム及びステアリン酸カリウムを加
え、そしてこの顆粒と混ぜ合わせた。この混合物を圧搾
して錠剤（重さ２４０mg）にし、次にこれを塩化メチレ
ン中のヒドロキシプロピルメチルセルロースとシェラク
との溶液によりフィルムコートした。フィルムコート化
錠剤の最終重量２８３mg。

【０１１０】実施例３５活性成分０．２％の注射又は点滴溶液は例えば以下の通
りに調製できる。

【０１１１】組成（１０００アンプル）活性成分５．０ｇ塩化ナトリウム２２．５ｇリン酸緩衝液（pH７．４）３００．０ｇ脱鉱化水全量を２５００．
０mlにする量

【０１１２】活性成分と塩化ナトリウムを１０００mlの
水に溶かし、次いでマイクロフィルタ−に濾過した。緩
衝液を加え、そしてこの溶液を水で２５００mlにした。
単位投与形態のため、その１．０ml又は２．５mlをガラ
スアンプル中の入れ、従ってこれらはそれぞれ２．０mg
又は５．０mgの活性成分を含んだ。

【０１１３】実施例３６以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のオイ
ントメント（Ｏ／Ｗエマルション）。活性成分１．０ｇセチルアルコール３．０ｇグリセロール６．０ｇメチルパラベン０．１８ｇプロピルパラベン０．０５ｇＡｒｌａｃｅｌ６００．６ｇＴｗｅｅｎ６０４．４ｇステアリン酸９．０ｇイソプロピルパルミテート２．０ｇパラフィン油（粘性）１０．０ｇ脱鉱化水、適量１００．０ｇ

【０１１４】実施例３７以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のゲ
ル。活性成分１．０ｇＣａｒｂｏｐｏｌ９３４ｐ１．０ｇグリセロール３．０ｇイソプロパノール２５．０ｇＳｏｆｔｉｇｅｎ（商標）７６７０．２ｇ脱鉱化水、適量１００．０ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/14 9051−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉの化合物【化１】（式中、Ｒ₁は低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−イル
又は低級アルク−２−イン−１−イルであり、Ｒ₂及びＲ³は互いに独立して水素もしくは低級アルキ
ルであるか、又はＲ₂及びＲ³は共に低級アルキリデン
であり、Ｒ₄は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ル、アリール−低級アルキル又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆
〔式中、Ｒ₆は低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシもしく
は低級アルク−２−エン−１−イルオキシである〕であ
り、Ｒ₅はアリール、アリール−低級アルキル、不飽和もし
くは飽和ヘテロシクリル−低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル−低級アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
₇〔式中、Ｒ₇は低級アルキル、アリール、アリール−
低級アルキル、アリール−低級アルケニル、ヘテロアリ
ール、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシもし
くは低級アルク−２−エン−１−イルオキシである〕で
あるか、又はＲ₄が水素以外であるとき、Ｒ₅は低級ア
ルキル、低級アルク−２−エン−１−イルもしくは低級
アルク−２−イン−１−イルであることもできる）又は
その塩。
【請求項２】Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅
アルク−２−エン−１−イル又はＣ₃−Ｃ₅アルク−２
−イン−１−イルであり、Ｒ₂及びＲ³が互いに独立して水素であるか、又は同一
のＣ₁−Ｃ₄アルキル基もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキリデ
ンであり、そしてＲ₄が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ
₁−Ｃ₂アルコキシ、フェニルもしくはフェニル−低級
アルキル又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＣ₁
−Ｃ₄アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエ
ニル、ピリル、フリル、フェノキシ、フェニル−Ｃ₁−
Ｃ₄アルコキシ又はＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−
イルオキシである）であり、Ｒ₅がフェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキル、
ピリジル−チエニル−ピリル−、もしくはフリル−、ピ
ロリジニル−、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラ
ヒドロピラニル−低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄アルコ
キシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は基−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はＲ₄に関して定義したＲ₆の
意味を有する、か、又はフェニル−低級アルキルもしく
はフェニル−低級アルケニルである）であるか、又はＲ
₄が水素以外であるとき、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₄アルキル、
Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルもしくはＣ₃−
Ｃ ₅アルク−２−イン−１−イルでもある、請求項１に
記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】Ｒ₁がＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１
−イル、例えばアリルもしくはメタリル、又はＣ₃−Ｃ
₅アルク−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イ
ン−１−イルであり、Ｒ₂及びＲ³が共に水素であるか、同一のＣ₁−Ｃ₄ア
ルキル基、例えばメチル基であり、Ｒ₄が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチルもしく
はエチル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、例えばメトキシもし
くはエトキシ、フェニル、フェニル−低級アルキル、例
えばベンジルもしくはフェニルエチル、又は基−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ₆（式中、Ｒ₆はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、例え
ばメチル基、フェニル、ピリジル、チエニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ又はＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−
１−イルオキシ、例えばアリルオキシもしくはメタリル
オキシである）であり、そしてＲ₅がフェニル、フェニ
ル−低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエ
チル、ピリジル−、チエニル−、ピリル、フリル−もし
くはピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−もしくは
テトラヒドロピラニル−低級アルキル、例えばピリジル
−、チエニル−、ピリル−フリル−もしくはピロリジニ
ル−、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピ
ラニル−メチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキル、例えばメトキシカルボニル−もし
くはエトキシカルボニル−メチルもしくは−エチル、又
は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇（式中、Ｒ₇はＲ₄に関して定
義したＲ₆の意味を有するか、又はベンジルもしくはフ
ェニルアリルである）であるか、又はＲ₄が水素以外で
あるとき、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ ₅アルキル、例えばメチル、
Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、例えばアリル
もしくはメタリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−
イル、例えばプロプ−２−イン−１−イルである。請求
項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項４】Ｒ₁がアリル又はメタリルであり、Ｒ₂及びＲ³が共に水素であり、Ｒ₄が水素、メチルもしくはメトキシ、又は基−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒ₆（式中、Ｒ ₆はメチル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ又はアリルオキシである）であり、
そしてＲ₅がフェニル、ベンジル、ピリジル−、フリル
−もしくはテトラヒドロフラニル−メチル又はメトキシ
カルボニル−メチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₇（式
中、Ｒ₇はＲ₄に関して定義したＲ₆の意味を有する
か、又はベンジルもしくはフェニルアリルである）であ
るか、又はＲ₄が水素以外であるとき、Ｒ₅はメチル、
アリル、メタリル又はプロプ−２−イン−１−イルでも
ある、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容さ
れる塩。
【請求項５】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−フェニル−チオセミカル
バゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】１−（３−アリル−４−オキソ−チオゾ
リジン−２−イリデン）−４−ｐ−ブロモフェニル−チ
オセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−ｐ−フロオロフェニル−
チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−ペンタフルオロフェニル
−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項９】１−（３−アリル−４−オキソ−チアゾ
リジン−２−イリデン）−４−トリル−チオセミカルバ
ゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ｐ−シアノフェニル−
チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ベンジル−チオセミカ
ルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（チオフェン−２−メ
チル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容さ
れる塩。
【請求項１３】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（フラン−２−メチ
ル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項１４】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（テトラヒドロフラン
−２−メチル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的
に許容される塩。
【請求項１５】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（２−ピコリル）−チ
オセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−フェニルエチル−チオ
セミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−グリシニルエチルエス
テル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項１８】１−（５，５−ジメチル−３−メタリ
ル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−
グリシニルエチルエステル−チオセミカルバゾン、又は
その薬学的に許容される塩。
【請求項１９】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（２，２−ジメトキシ
エチル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容
される塩。
【請求項２０】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−２，４−ジメチル−チオセ
ミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ヒドロキシメチルフェ
ニル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項２２】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（３，４−メチレン−
ジオキシフェン−１−イル）チオセミカルバゾン、又は
その薬学的に許容される塩。
【請求項２３】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（プロピオン酸エチル
エステル−２−イル）−チオセミカルバゾン、又はその
薬学的に許容される塩。
【請求項２４】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（２−メチル−プロピ
オニル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容
される塩。
【請求項２５】１−（５，５−ジメチル−３−メタリ
ル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−
ベンゾイル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許
容される塩。
【請求項２６】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−（チオフェン−２−カ
ルボニル）−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許
容される塩。
【請求項２７】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−フェニルアセチル−チ
オセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−３−イリデン）−４−フェノキシカルボニル
−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項２９】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ベンジルオキシカルボ
ニル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容され
る塩。
【請求項３０】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−２−アセチル−４−メチル
−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項３１】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−ｐ−ヒドロキシフェニ
ル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項３２】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−２−ベンゾイル−４−メチ
ル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項３３】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−アリルオキシカルボニ
ル−チオセミカルバゾン、又はその薬学的に許容される
塩。
【請求項３４】１−（３−アリル−４−オキソ−チア
ゾリジン−２−イリデン）−４−シンナモイル−チオセ
ミカルバゾン、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】人間又は動物の身体の治療的処置のた
めの方法において利用するための請求項１〜３４のいづ
れか１項に記載の化合物。
【請求項３６】常用の薬学的に賦形剤に加えて、薬学
的活性成分として請求項１〜３４のいづれか１項に記載
の化合物を遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態に
おいて含んで成る薬品製剤。
【請求項３７】請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造
方法であって、ａ）式IIの化合物【化２】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，及びＲ₃は前記に定義した通りで
ある）を、式III のイソチオシアネート化合物Ｒ₅−ＮＳＣ（III) と反応させるか、又はｂ）式IIの化合物を式Ｖの化合物【化３】（式中、Ｒ₅は前記に定義した通りであり、そしてＲ′
₆は低級アルキルである）と反応させるか、又はｃ）式VIの化合物【化４】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は前記に定義した通りであ
り、そしてＲ′₆は低級アルキル基である）を式VIの対
応のアミンＲ₅−ＮＨ₂ （IV) （式中、Ｒ₅は前記に定義した通りである）と反応させ
るか、又はｄ）式VII の化合物【化５】（式中、Ｒ₄は低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ル又はアリール−低級アルキルであり、そしてＲ₅は式
Ｉに関して定義した通りである）を式VIIIのハロ酢酸Ｘ−ＣＨ₂ＣＯＯＨ（VIII）と反応させ、そして所望するならば、Ｒ₄が【化６】である式Ｉの化合物を得るために、式Ｉの化合物【化７】（式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＲ₅は前記に定義した通
りであり、そしてＲ₄は水素である）を、式 IIIｂの酸
ハロゲン化物【化８】（式中、Ｒ₆は前記に定義した通りであり、そしてＸは
ハロゲン原子である）と反応させ、そして所望するならば、本発明に従って得られるうる異
性体の混合物を個々の異性体に分け、次いで所望の異性
体を単離する、及び／又は本発明に従って得られうる遊
離化合物を塩へと変換せしめるか、もしくは本発明に従
って得られうる塩を遊離化合物もしくは別の塩へと変換
せしめることを含んで成る方法。