JPH05500518A - 新規ベンゾシクロアルケンカルボン酸及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ベンゾシクロアルケンカルボン酸及びその製造方法 本発明は新規な（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベン ゾシクロブテン−１−カルボン酸、すなわち遊離形又は塩の形の次の式： で表わされる化合物、該化合物の使用、該化合物の製造方法、及び遊離形又は医 薬として許容される塩の形の該化合物を含んで成る医薬に関する。

式（Ｉ）の化合物は特に医薬として許容される塩の形で存在することができる。

対応する塩は塩基との塩である。塩基との適当な塩は例えば金属塩、例えばアル カリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属塩 、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、あるいはアンモニア又は有機ア ミンとの塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、又 は場合によってはＣ−ヒドロキシル化されている脂肪族アミン、例えばモノ−、 ジーもしくはトリー低級アルキルアミン、例えばメチル−、エチル−もしくはジ エチル−アミン、モノ〜、ジーもしくはトリーヒドロキシ低級アルキルアミン、 例えばエタノール−、ジェタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス（ ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルア ミン、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミン、例え ば２−（ジメチルアミノ）エタノール、又はＮ−（ポリヒドロキシ低級アルキル ）−Ｎ−低級アルキルアミン、例えばＤ−グルカミンとの塩、あるいは四級アン モニウム塩基、例えば四級脂肪族アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチ ルアンモニウムヒドロキシドとの塩である。例えば遊離形又は医薬として許容さ れる塩の形の化合物（Ｉ）の単離又は精製のために使用される医薬的用途のため に適当でない塩も含まれる。

ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）〜５−ヒドロキシーベンゾシクロブテン −カルボン酸、すなわち（Ｒ）−及び（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）− ５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の１：ｌエナンチオマー 混合物が知られており、そして例えばヨーロッパ特許出願Ｎｃ０１３２５６６に プロスタグランジン合成阻害性を有する抗傷害を受容性及び抗炎症性医薬として 提案されている。遊離形又は医薬として許容される塩の形の新規（Ｓ）−４−（ ２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン 酸はまた、価値ある薬理学的性質、例えば抗傷害感受容性及び抗炎症性、並びに 程度において既知のラセミ体の作用に匹敵するプロスタグランジン合成阻害作用 を示す。

従って、（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシク ロブテン−１−カルボン酸は、例えば、マウスにおけるもがき（ｗｒ　ｉ　ｔ　 ｈ　ｉｎｇ）試験モデル（フェニル−ｐ−ベンゾキノンにより誘導）　［Ｊ、Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、　１２５．２３７　（１９５９））においてＥＤ、。　５　ｍｇ ／ｋｇ　ｐ、ｏ。

で、そしてラットにおけるアジュバント関節炎においてＥＤ、。　０．５■／ｋ ｇ　ｐ、ｏ、で、対応する望ましい作用を示す。さらに、本発明に従って製造さ れた（Ｓ）−エナンチオマーは、既知のラセミ体に対して予想外の療法的利点を 示す。

特に、（Ｓ）−エナンチオマーはわずかな量で脂肪組織に蓄積される。そして、 １４Ｃ−標識（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾ シクロブテン−１−カルボン酸及び＋’ｃ−ｉｓラセミ体４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を用いた比較 試験が証明するところによれば、ラセミ体の投与に比べて、日用量５■／ｋｇ　 ｐ、ｏ、での１０日間にわたる（Ｓ）−エナンチオマーの投与において、放射性 物質はより低い濃度で脂肪組織に貯蔵される。このことは、特に活性成分の長期 投与を考慮して、ラセミ体に対する（Ｓ）−エナンチオマーの顕著な療法的利点 として評価されるべきである。

それ故に、遊離形又は医薬として許容される塩の形の化合物ＣＩ）は、例えば抗 傷害感受容剤、抗炎症剤及びプロスタグランジン合成阻害剤として使用すること ができ、これは例えば炎症、例えばりウマチ性形態の炎症性疾患、例えば慢性関 節炎の治療のために考慮される。従って、本発明の対象の１つは遊離形又は医薬 として許容される塩の形の化合物（ｆ）の、対応する医薬の製造のため、及び炎 症、例えばリウマチ性形態の炎症性疾患、例えば慢性関節炎の療法的処置のため の使用である。医薬の製造と共に活性物質の商業的調製も含まれる。

ヨーロッパ特許出願に０１３２５６６には、ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイ ル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を既知の方法に従 ってエナンチオマーに分離することができること、例えばラセミ体酸と共に塩を 形成する光学活性塩基との反応、及びこうして得られた塩の、例えばその溶解度 の差異に基くジアステレオマーへの分離、並びにそれから適当な手段の作用によ る対掌体の遊離により分離することができることが記載されている。しかしなが ら、使用すべき光学活性塩基の種類について、ヨーロッパ特許出＊！１４１１Ｏ １３２５６６にはより近い教示が欠けている。例えば、光学活性塩基としてキニ ンを使用し、そして分別結晶化の常法に従って処理し、そしてわずかな収率で（ Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン− １−カルボン酸を得る（比較例１を参照のこと）、結晶化段数の増加によっては 所望の（Ｓ）−エナンチオマーの収率を改善することができない（比較例２を参 照のこと）。

今や驚くべきことに次のことが確立された。すなわち、ラセミ体４−　（２−ブ ロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸をア ルコール性溶剤中で約６〜約４８時間高温において少なくとも当量のキニンと反 応させ、直接反応生成物として結晶状に沈澱した（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸のキニン塩を 反応混合物から分離し、そしてこの塩から常法による酸処理により（Ｓ）−４− （２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボ ン酸を遊離せしめることにより、高いないし完全な、例えば８５％以上、すなわ ち８５％〜１００％、例えば約９０％〜約９９％、例えば９２％以上の光学純度 の（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテ ン−１−カルボン酸を理論量の９０％を超える収率で得る。

従って、本発明の他の対象は遊離形又は塩の形の化合物（Ｉ）の新規な製造方法 であり、この方法は、ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ −ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸をアルコール性溶剤中で約６〜約４８時 間、高温において、少なくとも当量のキニンと反応せしめ、直接反応生成物とし て結晶状に沈澱した（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシー ペンゾシクロブテンーーー１−カルボン酸のキニン塩を反応混合物から分離し、 そしてこの塩から常法の酸処理により（Ｓ）−４〜（２−ブロムベンゾイル）− ５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を遊離せしめ、そしてこ の遊離酸を所望により塩に転換することを特徴とする。

アルコール性溶剤として特に低級アルカノール、すなわちＣＩ””’　Ｃ７−ア ルカノール、例えばＣ１〜Ｃ４−アルカノール、例えばメタノール、エタノール 、プロパツール、イソプロパツール又はブタノール、特にエタノールが挙げられ る。

アルコール性溶剤の量は臨界的ではないが、しかし成分の完全な溶解のために必 要なアルコール量が少なくとも必要である。ラセミ体混合物４−（２−ブロムベ ンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸ｇ当り例え ば約８〜約５０ｄ、好ましくは約２０〜約３０ｄのアルコール性溶剤が見積られ る。

反応時間は約６〜約４８時間であり、多くの場合好ましくは約１２時間〜約２４ 時間である。

反応温度は室温より有意に高い限り臨界的ではない。好ましくは約５０“Ｃ〜約 １２０°Ｃ１特に約６０°Ｃ〜約９０°Ｃ１好ましくは使用されるアルコール性 溶剤の沸点において反応が行われる。

キニン量は、少なくとも当モル量のキニンが使用される限り臨界的ではない０例 えば１．０〜約１．５倍、好ましくは約１．０５〜約１．３倍、特に約１．１５ 〜約１．２５倍モル量のキニンが有利であることが証明される。

（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン −１−カルボン酸の直接の反応生成物として結晶状に沈澱したキニン塩の反応混 合物からの分離は、常法により、例えば濾過、吸引濾過又は遠心分離により行わ れる。

（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン −１−カルボン酸の、酸処理による、本発明の方法に従って得られたそのキニン 酸からの遊離は、常法に従って、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば 塩酸を用いる処理により行われる。この場合、少なくとも当モル量、すなわち少 なくとも１倍、例えば約６〜約４８倍、特に約８〜約５０モル量の酸量を用い、 そして好ましくは２相系において行い、この２相系は、水及び水と非混和性又は 部分的にのみ混和性の有機溶剤、例え、ば脂肪族アルコール、例えばＣ４〜Ｃ７ −アルカノール、例えばブタノール、イソブタノール、５ｅｃ−ブタノール、ｔ ｅｒｔ−ブタノールもしくはペンタノール、ヘキサノールもしくはヘプタツール 、低級脂肪酸エステル、例えばＣｚ　−ＣＴ−アルカン酸−Ｃ，−Ｃ，−アルキ ルエステル、例えハ酢酸エチルエステル、芳香族もしくは芳香−脂肪族炭化水素 、例えばベンゼンもしくはそのアルキル誘導体、例えばトルエンもしくはキシレ ン、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばハロゲン−０１〜Ｃ４−アルカン、例え ばジーもしくはトリークロロメタン、又は脂肪族エーテル、例えばジーＣｌ−Ｃ ａ　−アルキルエーテル、例えばブチルメチルエーテルから構成される。

本発明の方法の好ましい態様においては、ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル ）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸及び１．０〜約１． ５倍モル量、すなわち酸１ｋｇ当り０．９４＝約１．４１ｋｇのキニンを、約８ 〜約５０倍容量、すなわち酸１ｋｇ当り約９〜約５ＯＬのＣＩ〜Ｃ４−アルカノ ール中で約６〜約４８時間、約り０℃〜約９０゛Ｃに加熱し、（Ｓ）−４−（２ −ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸 の直接の反応生成物として結晶状に沈澱したキニン塩を反応生成物から常法に従 って分離し、そしてこうして得られたキニン塩から（Ｓ）−４−（２−ブロムベ ンゾイル）−５−ヒドロキシーペンゾシクロブテンーエ−カルボン酸を常法に従 って酸処理により遊離せしめる。

本発明の方法の特に好ましい態様においては、ラセミ体４−（２−７’ロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸及び約１．０ ５〜約１．３倍モル量、すなわち酸１ｋｇ当り約０．９９〜約１．２２ｋｇのキ ニンを、約２０〜約３０容量、すなわち酸１ｋｇ当り約２０〜約３０Ｌのエタノ ール中で、約１２〜約２４時間エタノールの沸点において加熱し、（Ｓ）−４− （２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボ ン酸の直接反応生成物として結晶状に沈澱するキニン塩を常法に従って反応生成 物から分離し、そしてこうして得られたキニン塩を約２〜約５倍モル量の塩酸に よって、水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとからなる２相系で処理すること により、（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシク ロブテン−１−カルボン酸を遊離せしめる。

こうして得られた遊Ｍ　（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキ シ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸は、それ自体既知の方法により、例え ば、適当な溶剤又は溶剤混合物中遊離酸の溶液を塩基、例えばアルカリ金属水酸 化物、金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニ′７もしくは他の前記の塩形 成性塩基、又は適当なイオン交換剤と反応せしめることにより、塩に転換するこ とができる。

方法及び反応条件に従って、化合物（Ｉ）は遊離形又はその塩の形で得ることが できる。化合物（Ｉ）の遊離形及びその塩形の密接な関係のため、前記及び後記 において、遊離化合物（Ｉ）はその塩をも意味し、対応する塩は遊離化合物（ｒ ）を意味する。

化合物（１）はその塩を含めて、水和物の形で得ることができ、そして／又は結 晶化に使用した溶剤を含むことができる。

本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物から出発し て残りの段階を実施するＢ様にも関する。

化合物（Ｉ）の製造のための新規な中間体、その使用及びその製造方法も本発明 の対象を構成する。

化合物（１）及びその医薬として許容される塩は、好ましくは医薬として許容さ れる調製物の形で、動物又はヒトの体の予防的及び／又は治療的処置のための方 法において、抗傷害感受容剤、抗炎症剤及びプロスタグランジン合成阻害剤とし て使用される。

従って本発明はまた、遊離形又は医薬として許容される塩の形の化合物（１）を 活性成分として含む医薬製剤及びその製造方法にも関する。これらの医薬製剤は 、医薬活性物質を単独で又は常用の助剤と共に含んで成る、温血動物に経腸、例 えば経口、さらには直腸に、又は非経腸的に投与するためのものである。医薬製 剤は例えば０．１％〜１００％、好ましくは約１％〜約５０％の活性物質を含有 する。経腸的又は非経腸的に投与するための医薬製剤は、例えば単位投与形のも の、例えば丸剤、錠剤、カプセル又は生薬、さらにはアンプルである。これらは それ自体既知の方法で、例えば常用の混合、造粒、糖衣、溶解又は凍結乾燥法に より製造される。

従って、経口投与のための製剤は、活性物質を固体キャリヤーと混合し、得られ た混合物を場合によっては造粒し、そして混合物又は顆粒を、所望により又は必 要により適当な助剤を添加した後に、錠剤、又は糖衣光の核に形成することによ り得ることができる。

適当なキャリヤー物質は特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロー ス、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カ ルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、さらに結 合剤、例えば澱粉糊、例えばトウモロコシ、小麦、米もしくはポテト澱粉の澱粉 糊、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロ リドン、そして所望により崩壊剤、例えば上記の澱粉、さらにはカルボキシメチ ル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例え ばアルギン酸ナトリウムである。助剤は特に流れ調節剤及び滑剤、例えば珪酸、 タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしく はステアリン酸カルシウム、及び／′又はポリエチレングリコールである。糖衣 光の核は、適当な、場合によっては胃液に耐性の被覆を備え、この場合、場合に よってはアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー ル及び／又は二酸化チタンを含有する濃厚糖溶液、適当な有機溶剤又は溶剤混合 物中ラッカー溶液、または胃液耐性被覆を形成するために適当なセルロース調製 物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロ ースが使用される。錠剤又は丸剤の被覆には、例えば活性物質の特定又は標示の ため、染料又は顔料を添加することができる。

更なる経口投与用医薬製剤はゼラチンからの挿入カプセル、並びにゼラチン及び 軟化剤、例えばグリセロール又はソルビトールからの軟！！封カプセルである。

挿入カプセルは活性物質を顆粒の形で、例えば流動剤、例えばラクトース、結合 剤、例えば澱粉及び／又は滑剤との混合物として含有することができる。軟質カ プセル中では好ましくは活性物質は適当な溶剤、例えば脂肪油、パラフィン油又 は流動ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁されており、さらに安定剤が添 加されていてもよい。

直腸投与用医薬製剤として例えば生薬が挙げられ、これは活性物質と生薬基剤と の組合せからなる。生薬基剤として例えば天然及び合成トリグリセライド、パラ フィン炭化水素、ポリエチレングリコール、並びに高級アルコールが挙げられば 水溶性塩、の水溶液、さらには活性物質の懸濁液、例えば対応する油性注射懸濁 液が適当であり、この場合適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例え ば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセ ライドを使用し、あるいは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、ソルビトール及び／又はデキストラン、並びに場合によっては安定剤を含有 する水性注射懸濁液が適当である。

活性物質の投与量は種々の因子、例えば投与方法、温血動物種、年令及び／又は 個体の状態に依存し得る。通常、体重約７５ｋｇの患者に経口投与する場合、お よその日用量は約１０■〜約２５０■である。

後記の例は前記の発明を例示するものであり、いかなる意味でも、その範囲を限 定するものではない。温度は℃で示す。

災ｉ医 ａ）　３．４７　ｇ　（１０＋ｗｏｌ）のラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル ）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を４０ｍの純エタノ ールに溶解する。、７０℃に加熱し、そして４０Ｍ１の純エタノール中３．　８ ９　ｇ　（１２ｍｍｏｌ）のキニンの溶液を添加する。混合物の溶液は５８°Ｃ に低下する。反応混合物を撹拌下に還流加熱（内部温度７７°Ｃ）する。

約３０分後、容器の壁で結晶の分離が始まる。混合物をさらに２０．５時間撹拌 下で還流加熱し、室温に放冷し、吸引分離し、濾過残渣を５１！１ずつの純エタ ノールで２回洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥する。こうして６．３１ｇ の（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシーベンゾシクロブテ ン−１−カルボン酸のキニン塩を得る〔収率：理論量（７）９４．１％：ＨＰＬ Ｃ分析による（Ｓ）：　（Ｒ）比率≧９４：４〕。

ｂ）２００ｊ！のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中段階ａ）ニ従って得うれた （Ｓ）　−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテ ン−１−カルボン酸のキニン塩６１−　５　ｇ　（９１，７ｍｍ＋ｏｌ）の懸濁 液を撹拌下ｏ　’ｃにて１００ｄの２Ｎ塩酸と反応せしめる。有機相を分離し、 そして水相を２０ＩＩｉのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと共に振とうする。

有機相を一緒にし、水により中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 そして減圧下で蒸発乾固する。残渣は３５．２ｇの高粘度の黄色油状物から成り 、これはまだ幾らかの溶剤を含有しており、そしてヘキサンから結晶化される。

こうして３１．４ｇの（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ −ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を得る〔融点：１０４°ｃ〜１０５°Ｃ ；　（α：ｌ　”ｔｏニー２４．８°　（ＣＨＣｌ　ｓ中１％）；ＨＰＬＣ分析 による（Ｓ）：　（Ｒ）比率：≧９６　：　４）。前段階にわたる全体収率は理 論量の９３．１％である。

上較聞玉 １７、３５　ｇ　（５０，１ｍｎ＋ｏｌ）のラセミ体４−（２−ブロムベンゾイ ル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１＝カルボン酸を２５０ｄの純エ タノール中に懸濁する。この懸濁液を４０°Ｃに加熱し、８．　５　ｇ　（２６ ，２ｗｎ＋ｏｌ）のキニンを添加し、そしてこの混合物を還流加熱する。６０° Ｃ〜６５℃の温度ですでに４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベ ンゾシクロブテン−１−カルボン酸のキニン酸が沈澱し始める。反応混合物を５ 分間還流下に撹拌し、そして１時間以内に室温まで冷却し、白色の懸濁液を吸引 分離し、濾過残渣を３０ｄずつの純エタノールで２回洗浄し、そして吸引乾燥す る。こうして、４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロ ブテン−１−カルボン酸のキニン塩を得る（結晶化段階１）、この塩を２００ｄ の酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を１００ｄの２Ｎ塩酸塩と共に振とうし 、５０Ｈ１ずつの水により２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧 下で蒸発させる。こうして得られた４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロ キシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸（結晶化段階１）を１００ｄの純エ タノールに溶解し、この溶液を８．１ｇ（２５ｇｍｏｌ）のキニンと反応せしめ 、そして反応混合物を還流まで加熱し、そして５分間還流下で撹拌する。反応混 合物を１時間以内に室温まで冷却し、吸引分離し、濾過残渣を２０ｄずつの純エ タノールにより２回洗浄し、そして吸引乾燥する。こうして（Ｓ）−４−（２− ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の キニン塩を得る（結晶化段階２）。この塩を２００ｄの酢酸エチルに溶解し、こ の溶液を１００ｄの２Ｎ塩酸と共に振と・うし、５０ｄずつの水で２回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。こうして得られた粗（ Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン− １−カルボン酸（結晶化段階２）をジエチルエーテルに溶解し、そしてこの溶液 を濁り始めるまで石油エーテルと混合する。混合物をしばらく撹拌し、吸引分離 し、そして濾過残渣を一夜、減圧下で４０°Ｃにて乾燥する。こうして４．７ｇ の精製（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロ ブテン−１−カルボン酸を得る〔融点：１０３°Ｃ〜１０４°Ｃ；　〔α〕０□ 。ニー２４．１゜±１．１°　、ＨＰＬＣ分析による（Ｓ）：　（Ｒ）比率：２ ９９．１；全体収率：理論量の２７．１％〕。

北較炎Ｌ ３４、　７　ｇ　（１００１１０１０１）のラセミ体４−（２−ブロムベンゾイ ル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を８００ｄの純エ タノールに溶解する。この溶液を４０でに加熱し、３２．４℃（１００ａ＋ｍｏ ｌ）のキニンを添加し、そして反応混合物を還流加熱する。７０℃の温度におい てすでに４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン −１−カルボン酸のキニン塩が沈澱し始める。反応混合物を５分間還流下で加熱 し、１時間以内に３５℃に放冷し、白色の懸濁液を吸引分離し、濾過残渣をＬｏ ｏｍずつの純アルコールにより２回洗浄し、そして吸引乾燥する。こうして、４ −（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カル ボン酸のキニン塩を得る（結晶化段階１）。この塩を２００ｄの酢酸エチルに溶 解し、そして溶液を２００ｄの２Ｎ塩酸と共に振とうし、５０Ｍ１ずつの水で２ 回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発せしめる。こうして 、２４ｇの４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテ ン−１−カルボン酸を得る（結晶化段階１）。この酸を８００ｄの純エタノール に溶解し、この溶液を２２．４ｇ（６９ｎ＋ｍｏｌ）のキニンと混合し、そして この反応混合物を還流加熱し、そして還流下に５分間撹拌する。反応混合物を１ 時間以内に３５゛Ｃに放冷し、吸引分離し、濾過残渣を６０ｍｐずつの純アルコ ールにより２回洗浄し、そしてそれを吸引乾燥する。こうして、４−（２−ブロ ムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を得る （結晶化段階２）。この塩を２００Ｊ１１１！の酢酸エチルに溶解し、そして溶 液を１３５Ｈ１の２Ｎ塩酸と共に振とうし、５０ａｄずつの水で２回洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧蒸発させる。こうして１７ｇの４−（２− ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を 得る（結晶化段階２）。この酸を８００ｄの純エタノールに溶解し、溶液を１５ ．　９　ｇ　（４９ｇ＋＋１ｏｌ）のキニンと混合し、そしてその反応混合物を 還流加熱し、そして還流下に５分間撹拌する。反応混合物を１時間以内に３５゛ Ｃに放冷し、吸引分離し、濾過残渣を６０ｆずつの純エタノールで２回洗浄し、 そして吸引乾燥する。こうして４−（２−ブロムベンゾイル）＝５−ヒドロキシ −ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸のキニン塩を得る（結晶化段階３）、こ れらの塩を２００ｄの酢酸エチルに溶解しそして溶液を９８ｄの２Ｎ塩酸と共に 振とうし、４０ｄずつの水により２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし て減圧下で蒸発せしめる。こうして１４ｇの４−　（２−ブロムベンゾイル）− ５−ヒドロキシ−ヘンジシクロブテン−１−カルボン酸を得る（結晶化段階３） 。この酸を８００ｄの純エタノールに溶解し、この溶液を１３，１ｇ　（４０ｍ ｉ＋ｏｌ）のキニンと混合し、そして反応混合物を還流加熱しそして還流下で５ 分間撹拌する。反応混合物を１時間以内に３５°Ｃに放冷し、吸引分離し、濾過 残渣を６０ｄずつの純エタノールで２回洗浄し、そして吸引乾燥する。こうして （Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン −１−カルボン酸のキニン塩を得る（結晶化段階４）。この塩を２００ｉの酢酸 エチルに溶解し、そしてこの溶液を８１ｉの２Ｎ塩酸と共に振とうし、４０ｄず つの水により２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発せし める。こうして、１０．５ｇの粗（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５− ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を得る（結晶化段階４）。こ の酸をジエチルエーテルに溶解し、そしてこの溶液を濁り始めるまで石油エーテ ルと混合する。この混合物をしばらく撹拌し２、吸引分離し、そして濾過残渣を 一夜減圧下で４０°Ｃにて乾燥する。こうして８．８ｇの精製（Ｓ）−４−（２ −ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸 を得る〔融点：１０３℃〜１０４°Ｃ；［α〕ｎ２゜ニー２５，１°±１．０” 　、ＨＰＬＣ分析による（Ｓ）：　（Ｒ）比率：２９９．５：０．５；全体収率 ：理論量の２５．４％〕。

！！ＩＬ 活性物質として５０■ずつの（Ｓ）　−１−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒ ドロキシ−ヘンジシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩、例えばナトリウム 塩を含有する錠剤を次の様にして製造することができる。

配量ユ菫月ユニ１１度ｌ豆り 活性物質　５００．０ｇ ラクトース　５００．０ｇ ポテトスターチ　３５２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０．０ｇ二酸化珪素（高分散）　２０．０ｇ エタノール　十分量 活性成分をラクトース及び２９２ｇのポテトスターチと混合し、そしてこの混合 物をゼラチンのエタノール溶液により湿潤し、そして篩を通して造粒する。乾燥 後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク及び二酸化珪素 と混合し、そしてこの混合物を、それぞれが１４５■の重量及び５０＋ｇの活性 成分を有瞳場合によっては精密な投与量への刻み目を有する錠剤に圧縮する。

製五■久 活性成分として１００■ずつの（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒ ドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩、例えばナトリウム 塩を含有するラッカー錠剤を次の様にして得ることができる。

Ｌ音ユｉ藏二に匙り月■］臣上 活性物質　１００．０ｇ ラクト−ス　１００．０ｇ トウモロコシ澱粉　７０．０ｇ り″り　８．５　ｇ ステアリン酸カルシウムム　１．５　ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース　 ２．３６ｇ活性物質、ラクトース及び４０ｇのトウモロコシ澱粉を混合する。こ の混合物を、１５ｇのトウモロコシ澱粉と水とから調製した（加熱下で）糊によ り湿潤し、そして増粒する。

顆粒を乾燥し、そしてトウモロコシ澱粉、タルク及びステアリン酸カルシウムを 顆粒と混合する。この混合物を錠剤（重量、それぞれ２８０■）に圧縮し、そし てこれをジクロロメタン中シェラツク及びヒドロキシプロピルメチルセルロース の溶液により被覆する（ラッカー錠剤の最終重量、各２８３■）。

１兜ｍ 活性物質として１００■ずつの（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル〕−５−ヒ ドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩、例えばナトリウム 塩を含むゼラチン挿入カプセルを次の様に製造することができる。

配論」フビ虞１火出」分丁 活性物質　１００．０ｇ ラクトース　２５０．０ｇ マイクロクリスタリンセルロース　３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム　２．０ ｇ ステアリン酸マグネシウム　８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを０．２ｍｍ網目の篩に通して凍結乾燥された活性物質 に加える。両成分を密接に混合する。次に、ラクトースを０．６ｍ網目の篩に通 して加え、次にマイクロクリスタリンセルロースを０４９閣網目の篩に通して加 える。次に、４種類すべての成分を１００分間密接に混合する。最後にステアリ ン酸マグネシウムを０．８ｍｍ目の篩に通して加える。更なる混合（３分間）の 後、３９０ｇずつの得られた配合物を等級０のゼラチン挿入カプセルに充填する 。

翌五炭玉 活性物質として（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベン ゾシクロブテン−１−カルボン酸又はその塩、例えばナトリウム塩を含有する注 射又は注入用溶液を次の様にして製造することができる。

ム　アンプル１００１主旦り 活性成分　５．０ｇ 塩化ナトリウム　２２．５ｇ リン酸緩衝液（ｐＨニア、４）　３００．０ｇ脱ミネラル水　２５００．０ｄま で添加活性物質及び塩化ナトリウムを１００ｄの脱ミネラル水に溶解する。濾液 をリン酸緩衝液と混合し、そしてこの混合物を脱ミネラル水により２５００ｄに 満たす。単位投与形の製造のため混合物２．５ｄずつ（５■ずつの活性物質を含 有する）をガラスアンプルに充填する。

要　約　書 新規（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブ テン−１−カルボン酸、すなわち遊離形又は塩の形の次の弐： の化合物を医薬製剤中の活性物質として使用することができ、そしてラセミ体４ −（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カル ボン酸をアルコール性溶剤中で約６〜約４８時間高温において少なくとも当モル 量のキニンと反応せしめ、直接反応生成物として結晶状に沈澱する（Ｓ）　−４ −（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−ニーカル ボン酸のキニン塩を反応混合物から分離し、そしてこの塩から常法の酸処理によ り（Ｓ）　−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブ テン−１−カルボン酸を遊離せしめ、そして所望によりこの遊離酸を塩に転換す ることを特徴とする方法により製造することができる。

国際調査報告

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. １．遊離形又は塩の形の（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキ シ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、すなわち次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物の製造方法であって、ラセミ 体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１− カルボン酸アルコール性溶剤中で約６〜約４８時間高温において少なくとも当モ ル量のキニンと反応せしめ、直接反応生成物として結晶状に沈澱した（Ｓ）−４ −（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カル ボン酸のキニン塩を反応混合物から分離し、そしてこの塩から常法の酸処理によ り（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテ ン−１−カルボン酸を遊離せしめ、そして場合によってはこの遊離酸を塩に転換 することを特徴とする方法。
2. ２．アルコール性溶剤としてＣ１〜Ｃ７−アルカノールを使用することを特徴と する、請求項１に記載の方法。
3. ３．アルコール性溶剤としてＣ１〜Ｃ４−アルカノールを使用することを特徴と する、請求項１又は２に記載の方法。
4. ４．アルコール性溶剤としてメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ パノール又はブタノールを使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか １項に記載の方法。
5. ５．アルコール性溶剤としてエタノールを使用することを特徴とする、請求項１ 〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ６．ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシーベンゾシクロブ テン−１−カルボン酸１ｇ当り約８〜約５０ｍｌのアルコール性溶剤を使用する ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. ７．ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブ テン−１−カルボン酸１ｇ当り約２０〜約３０ｍｌのアルコール性溶剤を使用す ることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. ８．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシク ロブテン−１−カルボン酸を約１２〜約２４時間キニンと反応せしめることを特 徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. ９．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシク ロブテン−１−カルボン酸を約５０℃〜約１２０℃の温度範囲においてキニンと 反応せしめることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. １０．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシ クロブテン−１−カルボン酸を約６０℃〜約９０℃の温度範囲においてキニンと 反応せしめることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. １１．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシ クロブテン−１−カルボン酸を前記使用されるアルコール性溶剤の沸点において キニンと反応せしめることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載 の方法。
12. １２．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシ クロブテン−１−カルボン酸を１．０〜約１．５倍モル量のキニンと反応せしめ ることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. １３．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシ クロブテン−１−カルボン酸を約１．０５〜約１．３倍モル量のキニンと反応せ しめることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. １４．前記ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシ クロブテン−１−カルボン酸を約１．１５〜約１．２５倍モル量のキニンと反応 せしめることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. １５．直接反応生成物として結晶状に沈澱した（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾ イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸のキニン塩を濾 過により反応生成物から分離することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか １項に記載の方法。
16. １６．直接反応生成物として結晶状に沈澱する（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾ イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を吸引濾過（ヌ ッツエ濾過）により反応混合物から分離することを特徴とする、請求項１〜１５ のいずれか１項に記載の方法。
17. １７．直接反応生成物として結晶状に沈澱する（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾ イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を遠心分離によ り反応混合物から分離することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に 記載の方法。
18. １８．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離を鉱酸 処理により行うことを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法 。
19. １９．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離をハロ ゲン化水素酸処理により行うことを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項 に記載の方法。
20. ２０．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離を塩酸 処理により行うことを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法 。
21. ２１．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、遊離に使用される酸を少なくとも当モル量使用することを特徴とする、請求項 １〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. ２２．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、遊離のために使用される酸を少なくとも約２倍〜約１０倍モルの量で使用する ことを特徴とする、請求項１〜２１項のいずれか１項に記載の方法。
23. ２３．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し て、遊離のために使用される酸を少なくとも約２倍〜約５倍モル量で使用するこ とを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. ２４．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し て、２相系において処理を行うことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１ 項に記載の方法。
25. ２５．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、水及び水と非混和性又は部分的にのみ混和性の有機溶剤からなる２相系におい て処理を行うことを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
26. ２６．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、水と脂肪族アルコール、低級脂肪酸エステル、芳香族もしくは芳香脂肪族炭化 水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素又は脂肪族エーテルとから成る２相系において 処理を行うことを特徴とする方法。
27. ２７．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、水とＣ４〜Ｃ７−アルカノール、　Ｃ２〜Ｃ７−アルカン酸−Ｃ１〜Ｃ４−ア ルキルエステル、ベンゼンもしくはそのアルキル誘導体、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ４ −アルカン又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエーテルとから成る２相系において処 理を行うことを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
28. ２８．前記の方法により得られたキニン塩からの（Ｓ）−４−（２−ブロムベン ゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸の遊離に際し 、水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとから成る２相系において処理を行うこ とを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
29. ２９．約８倍〜約５０倍の容量、すなわち酸１ｋｇ当り約８〜約５０ｌのＣ１〜 Ｃ４−アルカノール中ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ −ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸及び１．０倍〜約１．５倍モル量、すな わち酸１ｋｇ当り０．９４〜約１．４１ｋｇのキニンの溶液を、約６〜約４８時 間約６０℃〜約９０℃で加熱し、直接反応生成物として結晶状に沈澱した（Ｓ） −４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１− カルボン酸を常法により反応混合物から分離し、そしてこうして得られたキニン 塩の常法による酸処理によって（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒ ドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を遊離せしめることを特徴とす る、請求項１に記載の方法。
30. 　３０．　約２０倍〜約３０倍容量、すなわち酸１ｋｇ当り約２０〜約３０ｌの エタノール中ラセミ体４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾ シクロブテン−１−カルボン酸及び約１．０５倍〜約１．３倍モル量、すなわち 酸１ｋｇ当り０．９９〜１．２２ｋｇのキニンの溶液を約１２〜約２４時間、エ タノールの沸点において加熱し、直接反応生成物として結晶状に沈澱した（Ｓ） −４−（２−ブロムベンゾイル）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１− カルボン酸を常法により反応混合物から分離し、そしてこうして得られたキニン 塩の約２倍〜約５倍モル量の塩酸塩により（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル ）−５−ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸を、水とｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテルとから成る２相系で遊離せしめることを特徴とする、請求 項２９に記載の方法。
31. ３１．請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法又はその近い変法により製造 された、遊離形又はその塩の形の（１Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５ −ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸。
32. ３２．遊離形又は塩の形の新規な（Ｓ）−４−（２−ブロムベンゾイル）−５− ヒドロキシ−ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸、すなわち次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物。
33. ３３．人体又は動物体の療法的処置のための方法における使用のための、遊離形 又は医薬として許容される塩の形の、請求項３２に記載の化合物。
34. ３４．抗傷害感受容剤、抗炎症剤又はプロスタグランジン合成阻害剤として使用 するための、遊離形又は医薬として許容される塩の形の、請求項３２又は３３に 記載の化合物。
35. ３５．活性物質として遊離形又は医薬として許容される塩の形の請求項３２〜３ ４のいずれか１項に記載の化合物を、場合によっては常用の医薬助剤と元に含ん で成る医薬製剤。
36. ３６．抗傷害感受容性の、抗炎症性の又はプロスタグランジン合成阻害剤として 有効な活性物質を選択することを特徴とする、請求項３５に記載の抗傷害感受容 性、抗炎症性又はプロスタグランジン合成阻害性の医薬製剤。
37. ３７．活性物質を場合によっては常用の医薬助剤と混合して医薬製剤に加工する ことを特徴とする、請求項３５又は３６に記載の医薬製剤の製造方法。
38. ３８．抗傷害感受容性、抗炎症性又はプロスタグランジン合成阻害性の活性物質 を選択することを特徴とする抗傷害感受容性、抗炎症性又はプロスタグランジン 合成阻害性医薬調製物の製造のための請求項２７に記載の方法。
39. ３９．医薬調製物の製造のための、遊離形又は医薬として許容される塩の形の、 請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
40. ４０．化学的方法によらないで医薬調製物を製造するための、遊離形又は医薬と して許容される塩の形の、請求項３２〜３４に記載の化合物の使用。
41. ４１．抗傷害感受容剤、抗炎症剤又はプロスタグランジン合成阻害剤の製造のた めの、請求項３９又は４０に記載の化合物の使用。
42. ４２．炎症、例えばリウマチ性形態の炎症性疾患、例えば慢性関節炎の治療のた めの、請求項３５又は３６に記載の医薬調製物、あるいは遊離形又は医薬として 許容される塩の形の請求項３２〜３４に記載の化合物の使用。
43. ４３．請求項３５又は３６に記載の医薬製剤、あるいは遊離形又は医薬として許 容される塩の形の請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物を投与するこ とを特徴とする、炎症、例えばリウマチ形態の炎症性疾患、例えば慢性関節炎の 治療方法。
44. ４４．例に記載した方法。
45. ４５．請求項１〜３０及び４０のいずれか１項に記載の方法により製造された新 規中間体及び入手可能な新規最終物質。