JPH0641475B2 - 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 - Google Patents

置換アルファアミノ酸、その製法および医薬

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JPH0641475B2 JP62274594A JP27459487A JPH0641475B2 JP H0641475 B2 JPH0641475 B2 JP H0641475B2 JP 62274594 A JP62274594 A JP 62274594A JP 27459487 A JP27459487 A JP 27459487A JP H0641475 B2 JPH0641475 B2 JP H0641475B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はＳ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−［1,
1′−ビフェニル］−３−プロパン酸、その塩、その製
法、それらを含有する医薬組成物、およびその医薬とし
ての利用に関する。
［発明の構成］ この発明は、式(I) で示されるＳ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−［1,
1′−ビフェニル］−３−プロパン酸およびそれらの塩
に関するものである。
この発明の化合物の塩としては、一方で、遊離カルボン
酸基または遊離Ｐ−オキソ酸基を有するこの発明の化合
物の金属塩またはアンモニウム塩が挙げられ、より詳細
にはアルカリまたはアルカリ土類金属塩類（例えばナト
リウム、カリウムまたはマグネシウム塩）およびアンモ
ニアまたは有機アミン類から誘導されたアンモニウム塩
類がある。他方、この発明の化合物は、無機酸または有
機酸（例えば塩酸、臭化水素酸またはマレイン酸）の酸
付加塩を作成することができる。
前記式(I)の化合物は、式(II) ［式中、R2は水素、アルキル基またはフェニル基、R3は
所望により塩素、アルキルまたはアルコキシにより置換
されたフェニル基、およびＷは−ＣＮまたは−COOR4（R
4はエステル形成基）］ で示される化合物を式(III) ［式中、Ｕは脱離基、およびＹ′は基a)またはb) （式中、R5は(C1-6)アルキルおよび R6は水素または(C1-6)アルキル）］ で示される化合物とを塩基性条件下に反応させ、生じる
化合物を加水分解および／または所望により生じる遊離
化合物を塩に変換および／または所望により得られたラ
セミ体を分割して光学対掌体とすることによって製造す
ることができる。
この反応は通常の方法で実施できる。R4は例えばアルキ
ルまたはフェニルアルキルである。R2およびR3は好まし
くはそれぞれフェニルである。式(II)の化合物と式(II
I)［ここで、脱離基Ｕは、例えばハロゲン（ことに臭
素）、メチルスルホニルオキシ基またはｐ−メチルフェ
ニルスルホニルオキシ基］との反応は、例えば塩化ベン
ジルトリブチルアンモニウムのような相間移動触媒を使
用する塩基性の２層反応（例えばジクロロメタンのよう
な水と非相溶性の溶媒と固体水酸化ナトリウムまたはそ
の水溶液）によって実施することができる。好適な温度
範囲は０℃ないし室温の間である。また別法としてナト
リウム・エトキシドまたはナトリウム・メトキシドの存
在下にトルエンのような無水有機溶媒中で４０℃−１１
０℃で反応を行うことができる。またこの反応は、水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウム水溶液の存在下にジ
オキサンのような水と相溶性の溶媒中で室温で行なうこ
とができる。生成したアルキル化されたシッフ塩基は通
常の方法、例えば塩酸による加水分解によって対応する
α−アミノ酸とすることができる。アルキル化したシッ
フ塩基の加水分解に、例えば室温で希塩酸で行う緩和な
反応条件を使用するとイミン官能基だけが選択的に加水
分解された式(I)の化合物［ここで、カルボキシル基は
エステル化され、Ｙは基a)またはb)］が生成する。これ
を濃塩酸で高温下に行なうと、式(I)の化合物が生成す
る。
所望により通常の方法で塩を作成することができる。
ラセミ体は、例えば光学活性の塩と塩基性である目的生
成物から作成したジアステレオマー塩、例えばｄ−また
は１−酒石酸塩、ｄ−または１−ジ−O,O′−トルイル
酒石酸塩もしくはｄ−または１−しょうのう−スルホン
酸塩を分別結晶化して分解する通常の方法によって光学
対掌体に分割することができる。
出発物質として使用する式(II)の化合物は、例えば式(I
V) H2N−CH2−Ｗ (IV) （ここで、Ｗは前記と同意義である） で示される化合物(V) （ここで、R2およびR3は前記と同意義である） の化合物と縮合させることによって製造することができ
る。
この反応は周知の方法で行うことができる。
式(III)の化合物は、式(VI) （ここで、Ｕは前記と同意義である） で示される化合物を、式(VII) Ｐ(OR5)3 (VII) または式(VIII) （ここで、R5およびR6は前記と同意義である） で示される化合物とを反応させることによって製造する
ことができる。
この反応は通常の方法で実施できる。
上記の出発物質の製造方法に関しては特に説明を加えな
いが、これらは周知の化合物の製造と同様の方法もしく
は本明細書に記載の方法によって製造することができ
る。
［実施例］ 以下に実施例を示す。これらの実施例においてすべての
温度は摂氏温度で表し、未補正のまま示す。また▲
［α］20 D▼−および▲［α］20 365▼−値も未補正であ
る。
実施例１ （±）−α−アミノ−３−（５−ジエトキシホスフィニ
ル）メチル−［1.1′−ビフェニル］−３−イル）−プ
ロピオン酸エチルエステルの製造 グリシンエチルエステルおよびベンゾフェノンのケトイ
ミン５．０ｇ、［（３−ブロモメチル−５−フェニル）
フェニル］メチルホスホン酸ジエチル６．７ｇ、KJ
０．３ｇおよびジオキサン１５０mlの混合物を攪拌しな
がら、１０℃で水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
水溶液（４０％）７．１mlを３０分間かかって滴下す
る。さらに室温で２時間攪拌を続ける。ついで反応混合
物を水で希釈し、トルエンで抽出する。有機層を分取し
て水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後、蒸発する。残留物を１
Ｎ 塩酸５０mlおよびエーテル５０mlとともに室温で２
時間攪拌する。水層を分取しNaHCO3でアルカリ性にし、
CH2Cl2で抽出する。有機層を分取し、乾燥(Na2SO4)後、
蒸発して表記の化合物を黄色の油状物として得る。塩酸
塩（エタノール／ジエチルエーテルから結晶化）。mp１
４０〜１４２℃。
実施例２ （±）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［1,
1′−ビフェニル］−３−イル）−プロピオン酸エチル
エステルの製造 実施例１の塩基性油状物５．５ｇを無水CH2Cl2１００ml
に溶解し、これを臭化トリメチルシラン１６．５mlで処
理する。混合物を室温で２４時間放置する。蒸発乾固し
た後、残留物をH2O／テトラヒドロフラン（１：１）１
５０mlに溶解し、プロピレンオキサイドで処理すること
によって表記の化合物が結晶化する。mp２９０〜２９３
℃（分解）。
実施例３ （＋）−α−アミノ−３−（５−（ジエトキシホスフィ
ニル）メチル−［1.1′−ビフェニル］−３−イル）−
プロピオン酸エチルエステルの製造 （±）−α−アミノ−３−（５−（ジエトキシホスフィ
ニル）メチル−［1.1′−ビフェニル］−３−イル）プ
ロピオン酸エチルエステル２９．９ｇのエーテル溶液お
よび（＋）−ジ−O,O′−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸２
７．６ｇのエーテル溶液を混合することによって粗製の
塩が沈殿する。この塩をろ取し、エタノール／第３級ブ
チルメチルエーテル（１：４）から結晶化する。得られ
た結晶をイソプロパノール／第３級ブチルメチルエーテ
ル（１：８）から３回再結晶することによって純粋な
（＋）−α−アミノ−３−（５−（ジエトキシホスフィ
ニル）メチル−［1,1′−ビフェニル］−３−イル）プ
ロピオン酸エチルエステルの（＋）−ジ−O,O′−ｐ−
トルイル−Ｄ−酒石酸塩が得られる。mp１５５〜１５８
℃。
▲［α］20 D▼＝＋８８．６°（ｃ＝１、C2H5OH／１Ｎ
ＨＣｌ；２：１）。
上記の塩をKHCO3の飽和水溶液で処理し、CH2Cl2で抽出
することによって（＋）−α−アミノ−３−（５−（ジ
エトキシホスフィニル）メチル−［1.1′−ビフェニ
ル］−３−イル）プロピオン酸エチルエステルを油状物
として得る。その塩酸塩はエタノール／ジエチルエーテ
ルから結晶化する。mp１５０〜１５２℃（分解）。
▲［α］20 D▼＝＋１７．７°（ｃ＝１、２Ｎ ＨＣ
ｌ）。
実施例４ （＋）−α−アミノ−３−（５−（ホスホノメチル−
［1,1′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸エチ
ルエステルの製造 実施例３の化合物を出発物質として使用し、実施例２の
記載と同様の方法により表記の化合物を得る。mp２８０
〜２８５℃（分解）。
▲［α］20 D▼＝＋５．０°（ｃ＝１、１Ｎ ＨＣ
ｌ）。
▲［α］20 365▼＝＋３１．０°（ｃ＝１、１Ｎ ＨＣ
ｌ）。
実施例５ （＋）−α−アミノ−３−（５−（ホスホノメチル−
［1,1′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸の製
造 実施例４の化合物および１Ｎ 塩酸を６０℃で２時間加
熱する。蒸発乾固して残留物をテトラヒドロフラン／水
に溶解し、酸化プロピレンで処理することによって表記
の化合物を得る。
mp２７５〜２７８℃（分解）。
▲［α］20 D▼＝＋０．０±０．５°（ｃ＝１、６Ｎ
ＨＣｌ）。
▲［α］20 365▼＝＋２１．３°（ｃ＝１、６Ｎ ＨＣ
ｌ）。
出発物質［（３−ブロモメチル−５−フェニル）フェニ
ル］メチルホスホン酸ジエチルは下記の方法によって得
られる。
3,5−ビス−ブロモメチル−［1,1′−ビフェニル］１
１．２ｇ、トリエチルホスフアイト６．５mlおよびキシ
レン１１０mlの混合物を還流下に９０分間攪拌する。混
合物を蒸発する。残留物をシリカゲル４００ｇ（２３０
〜４００メッシュ）を使用し酢酸エチルエステルを溶出
液とするクロマトグラフィーに掛ける。生成物を含む分
画をとり、減圧下に蒸発して上記の化合物を黄色の油状
物として得る。
［薬理学的試験］ この発明の化合物は薬理学的活性を有し、したがって医
薬として例えば治療用に使用される。特にこれらの化合
物は標準的な試験によって示される中枢神経系に対する
活性を有する。例えばこれらの化合物はマウスで運動抑
制を示す。
この試験では、各群３匹づつの雄性マウス（体重１８〜
２４ｇ、ＯＦ−１、サンド・バーゼル）に試験薬３．
２、１０、３２、１００および３２０mgづつを腹腔内(i
p)投与する。薬物投与後１時間マウスを個々に観察し、
同時に基剤のみで処置した対照マウス群とその運動量を
比較する。運動量は、影響なし、対照群に比べてやや増
加または減少、対照群に比べて著しく増加または減少、
および完全抑制の基準によって判定する。
また、この発明の化合物は標準的な試験によって示され
る抗けいれん活性を有する。第１の試験では、この発明
の化合物はマウスにおける電撃ショックによって生じる
けいれんを抑制する［スウィニャード、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ファーマシウティカル・アソシェーシ
ョン・サイエンティフィック・エディション(J.Am.Phar
m.Assoc.Scient.Ed.)、３８巻、２０１頁（１９４９
年）およびジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピウティックス(J.Pharm
acol.Exptl.Therap.)、１０６巻、３１９頁（１９５２
年）参照］。この試験では、各群３匹づつの雄性マウス
（１８〜２６ｇ、ＯＦ−１、サンド・バーゼル）に試験
物質３．２〜１００mg／kgをip投与する。６０分後に、
電解質ゼリーを塗り付けた角膜電極から５０mA、２００
msの長いショックを与える。この閾値を超えたショック
によって全四肢に強直伸展性のけいれんが生じる。後肢
の伸展の抑制を防御反応とみなす。数段階の投与量水準
で試験してＥＤminを算定する。
第２の試験では、これらの化合物はマウスにおけるＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸(NMDA)によって生じるけい
れんを抑制する。この試験では、各群６匹の雌性マウス
（１８〜２６ｇ、ＯＦ−１、サンド・バーゼル）を試験
物質０．１〜１００mg／kg(ip)で前処置し、３０分後に
ＮＭＤＡ４００mg／kgを頚部に皮下注射(sc)し、３０分
間観察する。けいれんの最初の徴候の発現、最初の強直
性けいれん、および死亡に至るまでの各潜時を記録す
る。マン・ホィットニーのＵ検定を用いて各値の有意差
を観察する［Ｓ．シーゲル、ノン・パラメトリック・ス
タティスティックス(Non−parametric Statistics)、マ
グロウ・ヒル、ニューヨーク（１９５６年）］。数段階
の投与量水準で試験後、用量閾値を算定する。この用量
はけいれんを有意に抑制する最小用量を表す。
抗けいれん活性を有することから、この発明の化合物は
てんかんの処置に適用される。この適応に対し、この発
明の化合物の推奨される１日用量は約２５〜約８００mg
であって、例えば化合物約６〜約４００mgを含有してい
る単位用量形態もしくは徐放性形態で１日２〜４回に分
割して都合よく投与される。
さらに、この発明の化合物は興奮性アミノ酸類と相互反
応を行い、特に両生類の摘出脊椎においてＮＭＤＡ（Ｎ
−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）で生じる脱分極に対す
る抑制効果で示されるＮＭＤＡレセプターの競合的拮抗
物質である［Ｐ．Ｌ．ハーリング、ニューロサイエンス
(Neuroscience)、１４巻、（１９８５年）、４１７〜４
２６頁）］。この発明の化合物は約１００nM／１〜約３
００μＭ／１の濃度でこの活性を示す。
またこの発明の化合物は、ＮＭＤＡの代わりにキスカル
酸を使用した上記の試験で、キスカル酸によって生じる
脱分極が有意に作動しない点で選択的な適応を示す。
ＮＭＤＡレセプターに対するこれらの拮抗作用から、こ
れらの化合物は、(i)ＧＨ分泌過多を含み、またはこれ
に関連した病因を有する障害の処置、例えば真性糖尿病
および血管障害、または先端巨大症の処置、および(ii)
ＬＨ分泌過多に関連し、もしくはそれによって変調をき
たす病因を有する障害の処置、例えば前立腺肥大の処置
または閉経期症候群の処置への使用が適応となる。この
適応に対し、これらの化合物の推奨される１日用量は約
１〜約８００mgであって、例えば化合物約０．２５〜約
４００mgを含有している単位用量形態もしくは徐放性形
態で１日２〜４回に分割して都合よく投与される。
ＮＭＤＡレセプター拮抗物質であることから、この発明
の化合物はさらに不安、精神分裂症およびうつ病の処
置、およびハンチングトン病、アルツハイマー病または
パーキン病のようなＣＮＳの変性による障害の処置に適
用される。これらの適応に対して、これらの化合物の推
奨される１日用量は約２５〜約８００mgであって、例え
ば化合物約６〜約４００mgを含有している単位用量形態
もしくは徐放性形態で１日２〜４回に分割して都合よく
投与される。
さらにこの発明の化合物は、イン・ビトロで、ラットの
海馬ニューロンの低酸素状態によって生じる変性を１μ
Ｍ〜３mMの濃度で阻止する［Ｓ．ロートマンの方法、ジ
ャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J.Neurosci.)、
第４巻、１８８４〜１８９１頁（１９８４年）］。した
がってこれらの化合物は脳の酸素低下ないし脳虚血状
態、例えば卒中発作の処置に有用である。この適応に対
し、これらの化合物の推奨すべき１日用量は約１０〜約
８００mgであって、例えば化合物を約２〜約４００mg含
有している単位用量形態もしくは徐放性形態で１日２〜
４回に分割して都合よく投与される。
またこの発明の化合物は、マウスにおける集団ストレス
によって生じる血漿コルチコステロンの上昇を抑制す
る。これは下記の試験によって示すことができる。
実験開始日の１日前に、１群５匹の雄性マウス（４０〜
５０ｇ、ＯＦ−１、サンド・バーゼル）をグリッドで半
分づつに仕切った透明なマクロロン(Makrolon：商標）
製の３型ケージに入れる。翌日、この発明の化合物の
０．３〜３０mg／kgを各マウスに経口投与する。２時間
後、隔離した１匹の雄性マウスをケージの空いている半
分側に１５分間入れ、熟練した２人の観察者によってマ
ウスの突つく、押し突つく、ガタガタ騒ぐ等のような行
動について記録をとる。ついで被験マウス群から血漿サ
ンプルを採取し、パースン・マーフィーの変法を用いて
コルチコステロン濃度を測定する［ジャーナル・オブ・
クリニカル・エンドクリノロジー(J.Clin.Endocrinolog
y)、２７巻、（１９６５年）９７３〜９９０頁］。この
方法をさらに溶媒のみを投与した対照群について繰り返
す。
この発明の化合物が血漿コルチコステロン上昇抑制作用
を有することから、これらの化合物は、ストレスが関与
する精神障害の処置、例えば精神分裂病、うつ病、全般
的な不安または情動障害（例えば社会逃避または不安の
調節障害等）のような多数の精神障害に存在している社
会逃避の処置が望まれるストレスが関与している精神障
害およびその他のストレスが関与している疾病の処置へ
の使用が適応となる。
この適応に対し、これらの化合物の推奨される１日用量
は約１(3)〜約８００mgであって、例えば化合物約０．
２５(0.75)〜約４００mgを含有している単位用量形態も
しくは徐放性形態で１日２〜４回に分割して都合よく投
与される。
この発明の化合物は任意の都合よい経路から投与するこ
とができ、特に経腸的に好ましくは経口で、例えば錠剤
またはカプセル剤の形態で投与でき、あるいは非経口的
に、例えば注射用液剤または懸濁液剤の形態で投与でき
る。
α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［1,1′−ビ
フェニル］−３−イル）−プロピオン酸は好ましくはス
トレスに関与する精神障害の処置に対する化合物であ
る。
この発明の化合物はそれ自体、または製薬上許容し得る
塩として投与できる。そのような塩は、遊離塩基または
遊離酸の形態のこの発明の化合物と同一水準の活性を有
する。またこの発明の化合物はそのままの形、またはそ
の塩の形で少なくとも１個の製薬上許容し得る担体また
は希釈剤と一緒に含有している医薬組成物を提供する。
そのような組成物は通常の方法で製造することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＡＮ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ 7537−4Ｈ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式(I) で示されるＳ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−［1,
    1′−ビフェニル］−３−プロパン酸またはその塩の製
    造方法であって、式(II) ［式中、R2は水素、アルキル基またはフェニル基、R3は
    所望により塩素、アルキルまたはアルコキシにより置換
    されたフェニル基、およびＷは−ＣＮまたは−COOR4（R
    4はエステル形成基）］ で示される化合物を式(III) ［式中、Ｕは脱離基、およびＹ′は基a)またはb) （式中、R5は(C1-6)アルキルおよび R6は水素または(C1-6)アルキル）］ と塩基性条件下に反応させ、生じる化合物を加水分解お
    よび／または所望により生じる遊離化合物を塩に変換お
    よび／または所望により得られたラセミ体を分割して光
    学対掌体とすることからなる製造方法。
  2. 【請求項２】Ｓ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−
    ［1,1′−ビフェニル］−３−プロパン酸またはその
    塩。
  3. 【請求項３】医薬として使用するものである、特許請求
    の範囲第２項記載の化合物またはその医薬的に許容され
    る塩。
  4. 【請求項４】用途が、てんかん、ＧＨまたはＬＨ分泌過
    多にともなう障害、不安、精神分裂病、うつ病、中枢神
    経系(CNS)の変性障害、脳の酸素低下ないし脳虚血状態
    の処置である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】用途がストレスに関与する精神障害の処置
    である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｓ−α−アミノ−５−ホスホノメチル−
    ［1,1′−ビフェニル］−３−プロパン酸またはその医
    薬的に許容される塩を医薬用担体または希釈剤と共に含
    有してなる、てんかん、ＧＨまたはＬＨ分泌過多にとも
    なう障害、不安、精神分裂病、うつ病、中枢神経系(CN
    S)の変性障害、脳の酸素低下ないし脳虚血状態およびス
    トレスが関与する精神障害の処置用医薬組成物。
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