LU87031A1 - Nouveaux alpha-aminoacides substitues,leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments - Google Patents
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Service de is Propriété Ij)';:h. v' ujlîc • · ':-',re_______I LUXEMBOURG ; ^",,lS Demande de Brevet d’invention • s /Jj, >*m· · I. Requête
La société dite:SANDOZ S.A., Lichtstrasse.....35, CH-4002 Bâle, Suisse ; 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER,avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire ___ ____ déposant) ce vins t-hU it net obre 1900-qu atre - v i ng t rs ep; t_ ___________________ { 4* à ......./L heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l'obtention d'un brevet d'invention concernant:
Nouveaux a-amino acides substitués, leur préparation., et leur ut i li s at ion ( 5; en thérapeutique comme médicaments............. ........... ........ ................................. _ __________ ____ 2. la description en langue............_ΣfEÎ&5?"J®_______________________________- de l’invention en trois exemplaires; 3...........................................LL.......planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des tax'es versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2 8 u.c to b re .19 87 · 5. la délégation de pouvoir, datée de _________________________________________ le 23 octobre .1.987..........* 6. le document d’ayant cause (autorisation); revendique) nt) pouT la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de (7) ................................brevet........................................................... déposée(s) en (8) Grande-Bretagne_________________________ le (9, 30 octobre 1986 ____ sousleN°nO)......8625941 ________________ ___________ ________ _____________ __________ _______________________________________ au nom de (11) *a deP°sante............................................ .........................................._______________________ élit) élisent) domicile pour lui (eilet et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg 14L, ru.e... A1 b..e rjt_ Un den.......2 65 2.......Luxem bourg...................................................................... .............. .................... . ^2) sollicite(nt) la délivrance d'un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ............six.................................................................................................................... mois. < 131
Le déposant/mandataire: ........................................................................................................................... ____ (14) Äß'k. iß U. Procès-verbal de Dépôt
La susdite dem£nd£oebrevet d'invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: i, fj O CT, tSï7 r*’’*·"" _ „k ’ /'. - \ Pr. le Ministre de l'Économie et des Classes Moyennes.
1 - à .....£......zL.......heures: ί : / 1 v : 5 v -/ Le chef du service 3 propriété intellectuelle.
Cofr vau___U:, ---,..---1___X/lf______ ^/.?^TCAn-:AS ^ΒΑΤηΈΕ AUFpîïMr_AïP£ ïit.üZÇÙr: 1? * /1 /’ . *·. -*·*'-· De— ·?=ο·: de c-crrjfjcaf ri add!:.-or>{.^.^:·- & ρτίνΓϊ; c û· cr.TMr ut de brève: nnnaoa] Ne.· ........Jau....... r-i1 intr-ire 1-· ··-^ τν·γ.· -rr.··- •'Würr.
η 500-5705 j REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En Grande-Bretagne Du 30 octobre 1986 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouveaux ot-aminoacides substitués, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments.
La présente invention a pour objet de nouveaux α-amino-acides substitués, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les acides a-amino-5 a-(3-alkylphényl)alkyl-éthanoïques, leurs esters et leurs amides, dans lesquels le reste 3-alkyle porte le reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme libre ou sous forme de l'un de ses esters, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et leurs sels. Ces composés et leurs sels seront désignés 10 parla suite les composés de l'invention.
Il faut noter que les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués. En particulier, le groupe phényle peut porter d'autres substituants. Comme exemples de substituants dans le cycle phényle on peut citer les groupes alcoxy, phényle et 15 phényle substitué; comme substituants de ce dernier groupe phényle on peut citer par exemple les groupes alkyle et phényle. En outre, le groupe α-amino peut porter des substituants.
Selon une variante préférée, l'invention a pour objet des composés de formule I 20 R]
R, R
dans laquelle J
25 m et n signifient indépendamment 1 ou 2,
Rl représente un groupe carboxy, (alcoxy en Ci-Ci2)carbonyle, benzoyl-(alcoxy en Ci-C4)carbonyle, phényl-(alcényl en C2-C4)-oxycarbonyle, carbamoyle, mono(alkyl en Ci-C6)carbamoyle ou di(alkyl en Ci-Cô)carbamoyle, 30 R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ci2> R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl en Cl-Ci8)carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en C4-C22)carbonyle, (alcatriényl en C6-C22)carbonyle, (alcatétra-ényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en Cl-C^csrbon/l® ou un 9 2
groupe de formule II
çh2o(co)vr5«
-C00CH II
5 CH20(C0)vR5 dans laquelle R5 et R51 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C22» alcényle en C2-C22» alcadiényle en C4-C22» alcatriényle en C6-C22» alcatétraênyle en C8-C22 et les symboles v signifient, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou 1, 10 R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, phényle, (phényl)-alcoxy en C1-C8, (phényl)-alkyle en Cl-Cs ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en 0χ-0χ2, alcoxy en C1-C12, ami no, (alkyl en Ci-Ci2)carbonylamino, hydroxy ou phényle, 15 Y représente un groupe de formule a), b), c) ou d), 0 0 0 0 Il OH II 0RS II 0-CH- R. «OR,
OH ORg 0-CH2nR7 ^0H
a) b) c) d) 20 dans lesquelles
Rg représente un groupe alkyle en 0χ-0β, et R7 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en 0χ-0β, et les sels de ses composés.
Les sels des composés de l'invention sont d'une part les 25 sels de métaux ou d'ammonium des composés de l'invention ayant un groupe carboxy libre ou le reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme libre, plus particulièrement les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, de potassium ou de magnésium, et les sels d'ammonium dérivés de 30 l'ammoniac ou d'amines organiques. D'autre part, lorsqu'un atome d'azote basique est présent, les composés de l'invention peuvent former des sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou maléique.
3
On notera que les composés de l'invention possèdent un centre de chiralité (atome de carbone portant le groupe α-amino) et peuvent donc exister sous forme de racémiques et d'énantiomères correspondants. La présente invention comprend les composés de 5 l'invention aussi bien sous forme de racémiques que d'énantiomères. Lorsque des groupes alcényle sont présents, les composés se présentent sous des formes stéréoisomères. Ces isomères sont également inclus dans la portée de la présente invention.
Dans un groupe de composés de formule I 10 m et n signifient indépendamment 1 ou 2,
Rl représente un groupe carboxy ou (alcoxy en Cl-Ci2)carbonyle, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C12> R3 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C12, (alkyl en Ci-Ci2)carbonyle, (alcényl en C2-C22)carbonyle, (alcadiényl en 15 C4-C22)carbonyle, (alcatriênyl en Cß-C22)carbonyle, (alcatétraényl en C8-C22)carbonyle, (alcoxy en Ci-Ci2)carbonyle ou un groupe de formule II, dans laquelle R5 et R5' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C22» alcényle en C2-C22» alcadiênyle en C4-C22» . 20 alcatriényle en Cß-C22> alcatétraényle en C8-C22 ^es symboles v signifient, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou 1, R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkyle en C1-C12, alcoxy en C1-C12, phényle, (phényl)-alcoxy en C1-C8, (phényl)-alkyle en Ci-Cs ou phényle substitué par un 25 halogène ou par un groupe alkyle en C1-C129 alcoxy en C1-C12 ou phényle, Y représente un groupe de formule a), b) ou c), dans lesquelles Rß représente un groupe alkyle en Ci-Cß et 30 R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß»
Dans un autre groupe de composés de formule I, m et n signifient indépendamment 1 ou 2, Ri représente un groupe carboxy, (alcoxy en Cl-Ci2)carbonyle, benzoyl(alcoxy en Ci-C4)carbonyle, phényl(alcényl en C2-C4)oxycarbonyle ou carbamoyle, R2 signifie 35 l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en 4
Ci-Ci8)carbonyle, R signifie l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C12» phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en (4-C12, amino ou'phényle, Y repésente un groupe de formule a), b), c) ou d), dans lesquelles Rß représente un groupe 5 alkyle en Ci-Cß et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6.
Dans les composés de formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes, prises séparément ou en combinaison; 10 m signifie 1, n signifie 1,
Rl représente un groupe carboxy ou (alcoxy en Ci-C4)carbonyle, R2 signifie l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe (alkyl en Ci-Ci8)carbonyle, 15 R représente un groupe alcoxy en C1-C12, phényle non substitué ou substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C4 ou phényle.
Y représente un groupe a) ou b) dans lesquels Rß représente un groupe alkyle en (4-C4, ou un groupe c) dans lequel R7 20 représente un groupe alkyle en C1-C4, spécialement un groupe a).
L'halogène est de préférence le chlore ou le fluor, spécialement le chlore.
Un groupe préféré des composés de formule I, comprend 25 les composés de formule la , , CH - CH,—|J^V-CH2-Y·1 (Iâ) !> ^ X R*
30 V
dans laquelle R]_' représente un groupe carboxy, (alcoxy en Cl-C4)carbonyle, benzoyl(alcoxy en Cl-C4)carbonyle, phényl(alcényl en C2-C4)oxycarbonyle ou carbamoyle, R2' signifie l'hydrogène, 5 R31 signifie T hydrogène ou un groupe (aikyl en Ci-Ci8)carbonyle, R' représente un groupe alcoxy en C1-C12» phênyle ou phényle substitué, par un halogène ou par un groupe alkyle en C1-C12, amino ou phényle, Y" représente un groupe a), b) ou c), dans lesquels Rg représente un 5 groupe alkyle en (4-C6 et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cß, et leurs sels.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de l'invention, lequel procédé comprend la réaction sous des conditions basiques d'un dérivé protégé de la 10 glycine avec un l-alkyl-3-alkyl-benzène approprié dans lequel un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste alkyle porte un groupe éliminable, et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, la transfor-15 mation du composé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si nécessaire, la transformation d'un composé libre résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, le dédoublement d'un racémique ainsi obtenu en ses énantiomères.
En particulier, les composés de formule I définis précé-20 demment peuvent être préparés par réaction sous des conditions basiques d'un composé de formule VI
U
\ R9 \ /H2 (VI)
« C=N
R^ 0
dans laquelle Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, Rg représente un groupe phényle éventuellement substitué par le chlore ou par un groupe alkyle ou alcoxy, et W représente -CN 30 ou -COOR10 où Rio représente un reste formant un groupe ester, avec un composé de formule VII
u‘ÎCH2)™iQr <CH2)n'Y' (vn) 35 r 6 dans laquelle m, n et R sont tels que définis plus haut, U représente un groupe éliminable et Y' représente un groupe b) ou c), et hydrolyse du composé résultant, et, si nécessaire, transformation du composé résultant de formule I en un autre composé de formule I, 5 et/ou, si nécessaire, transformation du composé libre résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, dédoublement du racémique obtenu en ses énantiomères.
Le procédé peut être effectué selon les méthodes habituelles. Les dérivés protégés appropriés de la glycine sont 10 constitués par les bases de Schiff dérivées de l'ester de la glycine ou glycinonitrile, en particulier les composés de formule VI. Rio représente, par exemple, un groupe alkyle ou phénylalkyle. Rs et Rg représentent chacun de préférence un groupe phényle. La réaction du dérivé protégé de la glycine, en particulier un composé de formule 15 VI, avec un l-alkyl-3-alkylbenzène dans lequel un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste alkyle porte un groupe éliminable, en particulier un composé de formule VII dans laquelle le groupe 20 éliminable U signifie par exemple un halogène, spécialement le brome, ou un groupe méthylsulfonyloxy ou p-mêthylphénylsulfonyloxy, peut être effectuée par exemple dans un système basique a deux phases, par exemple un solvant non miscible dans l'eau tel que le dichlorométhane et l'hydroxyde de sodium aqueux ou solide en 25 utilisant un catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de benzyltributylammonium. Les températures appropriées sont comprises entre 0° et la température ambiante. La réaction peut également être effectuée dans un solvant organique anhydre, tel que le toluène, en présence par exemple d'éthylate de sodium ou de 30 mêthylate de sodium, a une température comprise entre 40° et 110°C. La réaction peut également être effectuée dans un solvant organique miscible dans l'eau tel que le dioxanne en présence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, à la température 7 ambiante. La base de Schiff alkyiée résultante peut être hydrolysée selon les méthodes habituelles en α-amino-acide correspondant, par exemple avec de l'acide chlorhydrique. Dans les composés de formule VI, W signifie de façon appropriée COORio, où Rio représente un 5 groupe alkyle, lorsqu'on doit préparer des composés de formule I dans laquelle Ri signifie un groupe carboxy estérifié, par exemple un groupe alcoxycarbonyle. En utilisant des conditions de réaction douces pour l'hydrolyse de la base de Schiff alkyiée, par exemple de l'acide chlorhydrique dilué a la température ambiante, seule la 10 fonction imine est hydrolysée sélectivement pour donner les composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe b) ou c). L'acide chlorhydrique concentré a une température élevée conduit aux composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carboxy 15 et Y représente un groupe a). Les composés de formule VI dans laquelle W signifie CN, sont utilisés de façon appropriée pour préparer les composés de formule I où Ri représentant un groupe carboxy.
Les composés de formule VI dans laquelle W représente 20 COORio» sont utilisés de façon appropriée lorsqu'on doit préparer les composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle. Dans ce cas, l'hydrolyse de la base de Schiff alkyiée est précédée par la transformation en amide de Tester de l'acide carboxylique, par 25 exemple par réaction avec l'ammoniac ou une mono- ou dialkylamine, pour donner des composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle. Les composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carbamoyle, alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle peuvent aussi être 30 préparés par réaction d'un composé de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carboxy estérifié, avec l'ammoniac ou une mono- 8 ou di al kyl ami ne.
Les composés de l'invention peuvent être transformés selon les méthodes habituelles en d'autres composés de l'invention, par exemple par introduction de substituants sur le groupe a-amino, 5 par transformation des esters en acides correspondants ou des acides en esters.
L'introduction de substituants sur le groupe amino peut être effectuée selon les méthodes habituelles. L'alkylation du groupe amino peut être effectuée par exemple avec des halogénures 10 d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Si un seul groupe alkyle doit être introduit, la dialkylation est avantageusement évitée par application de méthodes connues, par exemple par N-acylation, alkylation de l'anion N-acyle et élimination du groupe acyle.
Lorsque le composé devant être alkylé contient un groupe carboxy 15 libre (c'est-à-dire lorsque Ri représente un groupe carboxy) il est bloqué de préférence par un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyle éliminable par hydrogénolyse sélective. L'acylation du groupe amino peut être effectuée par réaction avec un acide approprié ou l'un de ses dérivés réactifs. L'uréthane peut être 20 préparé par réaction avec un halogénoformiate.
La transformation d'un ester en acide correspondant peut être effectuée selon l'une quelconque des méthodes habituelles, par exemple par hydrolyse. En utilisant des méthodes sélectives on peut préparer des composés de l'invention dans lesquels soit le diester 25 de l'acide phosphonique ou l'ester de l'acide carboxylique est transformé en acide correspondant.
Les composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carboxy esteri fi é et Y représente un groupe b) ou c) peuvent, par exemple, être transformés en composés de formule I dans laquelle 30 Ri représente un groupe carboxy estérifié et Y représente un groupe a), par silylation avec par exemple le bromotriméthylsilane et hydrolyse subséquente sous des conditions douces du phosphonate de bis-silyle résultant. Par hydrolyse sous des conditions douces des composés de formule I dans laquelle RI représente un groupe carboxy 9 estérifié et Y représente un groupe b) ou c), par exemple avec de l'acide chlorhydrique dilué et a des températures élevées comprises, par exemple entre 60 et 70°C, on obtient les composés de formule I dans laquelle Ri représente un groupe carboxy et Y représente un 5 groupe b) ou c).
L'estérification peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on désire obtenir un monoester de l'acide phosphonique (Y représente un groupe d), l'estérification peut, par exemple, être effectuée avec un alcool dans la pyridine en présence 10 de trichloroacétonitrile a une température d'environ 100°C. Lorsque dans le produit de départ devant être estérifié le groupe amino est non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un groupe carbonyle, ce groupe amino est protégé de façon appropriée par un groupe protecteur du groupe amino. Les groupes 15 protecteurs habituels du groupe amino tels que le groupe benzyloxy-carbonyle ou le tert.-butyloxycarbonyle peuvent être utilisés. La déprotection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique. Le groupe benzyloxycarbonyle peut également être éliminé par hydrogénolyse.
20 La transformation de l'acide carboxylique en ester peut être effectuée selon les méthodes habituelles.
La formation éventuelle d'un sel, lorsque le composé résultant de formule I contient un groupe salifiable, peut être effectuée selon les méthodes habituelles.
25 Les racémiques peuvent être dédoublés en leurs énantio mères selon les méthodes habituelles, par exemple par séparation des sels diastéréoisomères formés par réaction d'un produit final basique avec un acide optiquement actif, par exemple par cristallisation fractionnée des d- ou 1-tartrates, des d- ou l-di-Ο,Ο'-ρ-30 toluyl-tartrates ou des d- ou 1-camphosulfonates.
10
Les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés par exemple par condensation d'un composé de formule VIII
H2N - CH2 - W (VIII) 5 dans laquelle W est tel que défini plus haut, avec un composé de
formule IX D
k9n ^C=0 R8 (IX) dans laquelle Rs et Rg sont tels que définis plus haut.
10 La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles.
Les composés de formule VII peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule X
15 ü-(CH2j«n^V (CH2>"'U
Uss>Ld (X)
dans laquelle m, n, R et U sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule XI
20 P(0R6)3 (XI)
ou de formule XII
/O-CILn,^ R y CH30P ?>< 7 (ΧΠ) J X R7 25 dans lesquelles Rß et R7 sont tels que définis plus haut.
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles.
Lorsque la préparation des produits de départ n’est pas décrite dans la présente demande, il s'agira de composés connus ou 30 qui peuvent être préparés de manière connnue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
11
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Les valeurs[ α]ξ° 5 et [a]^gSont également non corrigées.
Exemple 1: Acide (i)-a-Amino-3-(41 -chloro-5-phosphonométhyl-[IJ1- biphén,yl]-3-,yl)propanoïque A un mélange sous agitation de 3,7 g de la cétimine for-10 mée par le glycinonitrile avec la benzophénone, 350 mg de chlorure de benzyltributylammonium, 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 3,2 ml d'eau et 32 ml de toluène, on ajoute goutte a goutte a une température de 0° et pendant 90 minutes, 4,9 g de [3-bromométhyl-5-(4'-chloro-phényl) -phényllméthylphosphonate de diéthyle et on continue ensuite 15 d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore. On purifie ensuite le résidu par chromatographie sur 200 g 20 de gel de silice (230-400 mesh) en utilisant un mélange CH2CI2/ acétate d'éthyle 3:1 comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit principal. On chauffe au reflux le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique 7N pendant 12 heures. On extrait le mélange avec un mélange toluène/éther 1:1. On évapore 25 sous vide les phases aqueuses, on dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau, on le traite par de l'oxyde de propylène et on évapore sous vide. On agite le résidu dans du méthanol chaud pour obtenir le composé du titre: F = 282-285° (décomposition).
Le [ 3-bromométhyl-5-(4'-chlorophényl)-phényl jméthyl-30 phosphonate de diéthyle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: 12
On agite au reflux pendant 90 minutes un mélange de 5,9 g de 3,5-bis-bromométhyl-4'-chloro-l.r-biphényle, 3,3 ml de phosphite de triéthyle et 60 ml de xylène. On évapore ensuite le mélange. On purifie le résidu par chromatographie sur 120 g de gel de silice 5 (130-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune.
Exemple 2: Acide (i)-g-Amino-3-(3-phosphonométhyl-phényl)-propanoïque 10 En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1, on obtient le composé du titre: F= 271-275° (décomposition).
Exemple 3: Acide (t)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[l.r-biphén,y1]- 3-yl)-propanoïque 15 A un mélange sous agitation de 3,7 g de la cétimine formée par le glycinonitrile avec la benzophénone, 350 mg de chlorure de benzyltributylammonium, 1,6 g d'hydroxyde de sodium, 3,2 ml d'eau et 32 ml de toluène, on ajoute goutte a goûte a une température de 0° et pendant 90 minutes, 4,5 g de [ (3-bromométhyl-20 5-phényl bhényl 3-méthyl-phosphonate de diéthyle et on continue d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 24 heures.
On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre 25 et on les évapore. On purifie le résidu sur 500 g de gel de silice (230-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle et on évapore sous vide les fractions contenant le produit principal. On chauffe au reflux le résidu avec 30 ml d'acide chlorhydrique 7N pendant 12 heures. On extrait ensuite le mélange avec un mélange toluène/éther 1:1. On 30 évapore les phases aqueuses sous vide, on dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau, on le traite par de l'oxyde de propylène et on évapore sous vide. On agite le résidu dans du mêthanol chaud pour obtenir le composé du titre: F 260-263° (décomposition).
13
Le C(3-bromométhyl-5-phényl)-phényl]méthylphosphonate de diéthyle, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit:
On agite au reflux pendant 90 minutes un mélange de 5 11,2 g de 3,5-bis-bromométhyl-l.l'-biphényle, 6,5 ml de phosphite de triéthyle et 110 ml de xylène. On évapore le mélange et on purifie le résidu par chromatographie sur 400 g de gel de silice (230-400 mesh) avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On évapore sous vide les fractions contenant le produit, ce qui donne le composé du titre 10 sous forme d'une huile jaune.
Exemple 4: Acide (i)-g-Amino-3-(5-octyloxy-3-phosphonométhyl)phényl-propanoïque
En procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 1, mais en utilisant le (3-bromométhyl-5-octyloxyphényl)-15 méthylphosphonate de diéthyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre: F = 243-246° (décomposition).
Exemple 5: (t)-g-Amino-3-(5-diéthoxy-phosphinyl)méth.y1 -[l.l'-bi-phényl]-3-yl)propanoate d'éthyle A un mélange sous agitation de 5,0 g de la cétimine 20 formée par l'ester éthylique de la glycine avec la benzophénone, 6,7 g de [(3-bromométhyl-5-phényl)phényl>méthylphosphonate de diéthyle, 0,3 g d'IK et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte a une température de 10° 7,1 ml d'hydroxyde de benzyltri-méthylammonium aqueux (40¾) pendant 30 minutes et on continue 25 d'agi ter!e mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du toluène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur Na2S04 et on l'évapore. On agite le résidu à la température ambiante avec 50 ml d'HCl IN et 50 ml d'éther pendant 2 heures. On sépare la 30 phase aqueuse, on 11 al cali ni se avec NaHC03 et on l'extrait avec CH2C12· On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune. Le chlorhydrate fond a 140-142°, après cristallisation dans un mélange éthanol/éther diéthylique.
s 14
Exemple 6: (i)-«-Amino-3-(5-phosphonométhy1-[l.1'-biphényll -3-yl)-propanoate d'éthyle
On dissout 5,5 g de la base huileuse de l'exemple 5 dans 100 ml de CH2CI2 anhydre et on traite le mélange par 16,5 ml de 5 bromotriméthylsilane. On laisse le mélange reposer pendant 24 heures à la température ambiante. Après évaporation a siccité, on dissout le résidu dans 150 ml d'un mélange H20/tétrahydrofuranne 1:1 et on le traite par de l'oxyde de propylène, ce qui provoque la cristallisation du composé du titre: F = 290-293° (décomposition).
10 Exemple 7: (i)-«-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxy- phosphi nyl )méth,yl-El .1 ' -bi phén.yl 33-yl ) propan ami de A un mélange sous agitation de 5,0 g de la cétimine formée par l'ester méthylique de la glycine avec la benzophénone, 8.0 g de Ü-bromométhyl-5-(4'-chlorophényl)phényÜ méthylphosphonate 15 de diéthyle, 0,3 g d'IK et 150 ml de dioxanne, on ajoute goutte à goutte à une température de 10° 7,8 ml d'hydroxyde de benzyltri-méthylammonium (40¾) pendant 30 minutes et on continue d'agiter le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec du 20 toluène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur Na2SÛ4 et on l'évapore. On reprend le résidu dans 250 ml de CH3OH et on introduit à 10° du NH3 gazeux. On agite le mélange à la température ambiante pendant 66 heures et on l'évapore. On agite le résidu à la température ambiante avec 70 ml d'HCl IN et 70 ml de 25 tétrahydrofuranne pendant 1 heure et demie. On évapore le tétrahydrofuranne et on extrait le résidu avec un mélange toluène/ éther diéthylique 1:1, On sépare la phase aqueuse, on l'alcalinise avec du Na2C03 et on l'extrait avec du CH2C12· On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore, ce qui donne le composé du 30 titre sous forme d'une mousse.
]H- RMN(360 MHz,CDC13): 8 1,25(t,J=6,6H), 1,6 (large s,2H), 2,9(m,lH),, 3.1 (m,lH), 3,2(d,j=24,2M·), 377(m,lB)» 4,0(m,4H), 6,6(large s, 2H) 7,1-7,6(7H).
15
Exemple 8: (i)-oi-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphono-méthyl-[l.l'-biphényl]3-y1)propanamide On dissout 4,2 g du composé de l'exemple 7 dans 50 ml de CH2C12 et on traite le mélange par 17,7 ml de bromotriméthylsilane. 5 On agite le mélange pendant 48 heures. Après évaporation on reprend le résidu dans du CH3OH et on l'évapore, en répétant l'opération trois fois. On cristallise le résidu dans un mélange CH30H/acétate d'éthyle 1:1, ce qui donne le composé du titre: F = 278-280° (décomposition).
10 Exemple 9: Acide (*)-a-palmito,ylamino-3-(5-phosphonométhyl-[1.Γ-biphényl]3-y!)propanoïque
On ajoute goutte a goutte à la température ambiante et pendant 10 minutes 0,4 ml de chlorure de l'acide palmitique a un mélange de 335 mg d'acide (±)-a-amino-3-(5-phosphonométhyl-[l.T-15 biphényl 3-3-yl)propanoïque dans 30 ml de diméthylformamide et 0,76 ml de N-éthyl-diisopropylamine sous azote et on agite le mélange a la température ambiante pendant 26 heures. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu huileux dans de l'eau, on l'acidifie avec de l'HCl 2N jusqu'à pH 1 et on l'extrait avec de 20 l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur Na2S04, on l'évapore et on recri stallise le résidu dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole. On obtient ainsi le composé du titre: F = 130-140°. Spectre de masse par bombardement d'atomes rapides: 25 574 (MH+).
Exemple 10: (i)-a-Amino-3-(4l-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-[l.r-biphén.yl]-3-yl)propanoate de méthyle En procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 5 et en utilisant la cétimine formée par Tester méthy-30 lique de la glycine avec la benzophénone et le [3-bromométhyl- 5-(4'-chlorophényl)phényl]mêthylphosphonate de diéthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile; chromatographie en couche mince dans un mélange CH2CI2/CH3OH (9:l):Rf = 0,46.
16
Exemple 11: (i)-«-Amino-3-(4'-chloro-5-phosphonométhyl-[ 1.Γ-biphényl 3-3-y1)propanoate de méthyle En procédant de manière analogue a celle décrite à l'exemple 6, on obtient le composé du titre: F = 300-305° 5 (décomposition).
Exemple 12: (i)-a-Amino-3-(4l-chloro-5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl]propanoate de cinnamyle a) Acide (t)-«-amino-3-(41 -chloro-5-(diéthoxyphosphiny 1 )méth.yl-,1.1*-bi phényl^3-yl)propanoïque 10 On agite à la température ambiante et pendant environ 15 heures 4,6 g de (±)-a-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-[l,r-biphényl]3-yl)propanoate d'éthyle, 1 équivalent d'hydroxyde de sodium IN et 4 parties en volume de tétrahydro-furanne. On évapore sous vide le tétrahydrofuranne, on extrait le 15 résidu avec un mélange toluène/éther diéthylique 1:1 et on ajuste le pH de la phase aqueuse a 5, ce qui provoque la cristallisation du composé du titre: F = 195-205° (décomposition).
b) Aci de (t)-a-tert.butyloxycarbonylami no-3-(4'-chloro-5- di éthoxyphosphi nyl )méthyl-[l.l'-biphén.y1 ]-3-y1 )propanoïque 20 A 1,28 g du produit de l'étape a) et 2,2 ml d'alcool tert.butylique, on ajoute sous agitation 3,3 ml d'une solution aqueuse IN de NaOH. On agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution limpide et on le traite ensuite goutte à goutte par 0,65 g de carbonate de di-tert.butyle. On agite le mélange à la température 25 ambiante pendant 21 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange dans un bain de glace, on le traite goutte à goutte par une solution de 0,45 g de KHSO4 dans 3 ml d'eau et on l'extrait 3 fois avec du CH2CI2- On évapore à siccité les extraits combinés, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une mousse blanche; F = 110-114° après 30 recristallisation dans l'éther diéthylique.
17 c) (*)-g-tert.butyloxycarbonylamino-3-(4'-chloro-5-(diéthox.y-phosphinypméthyK Ι.Γ-biphényl]-3-yl)propanoate de cinnamyle A une solution de 1,05 g du produit de l'étape b) dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute 362 mg d'hydroxyde de tétra-5 méthylammonium pentahydraté. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et demie et on le traite par 394 mg de bromure de cinnamyle. On agite ensuite le mélange a la température ambiante pendant 17 heures. On dilue le mélange avec de la glace et de l'eau (environ 50 ml) et on l'extrait avec de l'éther 10 diéthylique. On lave les extraits avec 10 ml d'une solution aqueuse IN de KHCO3, on les sèche sur Na2S04 et on les évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile.
d) (t)-g-Amino-3-(4'-chloro-5-(diéthoxyphosphinyl)méthy1-[L.l'-biphényl]3-.yl)propanoate de cinnamyle 15 On agite à la température ambiante et pendant 20 heures 5,5 g du produit de l'étape c) et 50 ml d'acide trifluoroacétique aqueux (70¾). A ce mélange, on ajoute du CH2CI2 et goutte à goutte une solution aqueuse de KHCO3. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore. On reprend le résidu dans de l'éther 20 diéthylique, on filtre et on évapore à siccité, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile.
^H- RMN (80MHz, CDC13):*51 ÿ3 (m,6H), 1,8 (large s,2H), 2,9. (mJH), 3,1 (m, 1 H), 3,1 (d, J=22,2H), 3,8 (m,lH), 4,0 (m,4H), 4,8 (d,J=6, 2H) , 6,3 (m,lH), 6,7 (d,J=15 , 1H), 7,0-7,6 (sh,12H).
25 e) (t)-g-Ami no-3-(41-chloro-5-phosphonométhyl-fl.1'-biphényl1- 3-yl)propanoate de cinnamyle
En procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 6, on obtient le composé du titre: F = 253-255°.
30 Exemple 13:
En procédant de la même manière, on obtient les composés suivants (racémiques): 18 v ο ΧΗ - ou-rf^r-ci-L-y 2v 2 2
5 R^ I
3 R
de manière 10 R1 Λ R3 »_V F a a) C00C2H5 H H ~Q 'Ό amorphe '> 5 0 b) COOH H H HfVc(CH-)- -P(0H)„ decomp.
\=/ ά ό 2 >33û o 1 15 g c) COOH H H “CV^Ô -P(OH)« décomp.
n 2 >295 ° 1 O0 H H ~Ohc] -P (OH«) 220-225° 9 0 (décomp.) 20 e) C00CH3 H H ~-Ρ(0Η)3 bromhvdrate 0 amorphe ^ 6 f) COOH H C0CH3 -Ρ(0Η)2 amorphe 8 • 0 g) COOH H H -O -P(OH)« >315° 4) 1 25 ^ NH2 l 1W 0/5 (CH2Cl2/CH30H/conc. NH3 9:1:0.1) 2)1H-RMN (360 MHz, DMSO-dg): & 3,05 (d, J=20, 2H), 3,15 (2H), 3,75 (s,3H), 30 4./5 (large s,lH), 7/ (δ,ΙΗ), 7,65-7,35 (7H), 8/5 (large s,3H) 3)
Rf 0.75 (. acétate d'éthyle/acide acétique/eau 5:2:2) ]H-RMN (60 MHz, CD30D): 5 1,8 (s,3H), 2,9 (d, J=22, 2H) 4)1H-rmn (360 MHz, DMSO-d/: S 2,95 (d,J=20,2H), 3,1 (m,2H), 35 V (m,lH).
m 19
Exemple 14: (+)-a-Amino-3-(5-(diéthox,yphosphinyl)méth,yl-[l.r-biphényl]3-.yl)-propanoate d'éthyle On mélange une solution éthérée de 29,9 g d'ester éthylique de l'acide (±)-a-amino-3-(5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-5 Cl.l'-biphényl]-3-yl)propanoïque et une solution éthérée de 27,6 g d'acide (+)-di-0,0'-p-toluyl-D-tartrique, ce qui fait précipiter les sels bruts. On filtre et on cristallise les sels dans un mélange éthanol/éther de méthyle et de tert.butyle 1:4. On recristallise 3 fois les cristaux résultant dans un mélange isopropanol/éther de 10 méthyle et de tert.-butyle 1:8, ce qui donne le (+)-di-0,0'-p-toiuyl-D-tartrate de (+)-a-amino-3-(5-diéthoxyphosphinyl--méthyl-[l.l'-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle à l'état pur F = 155-158°, [a]20 = + 88,6° 15 (c = 1 dans un mélange 2:1 C2H5OH/ HCl IN).
On traite le sel ci-dessus par une solution aqueuse saturée de KHCO3 et on l'extrait avec du CH2CI2, ce qui donne le (+)-a-amino-3-(5-(diéthoxyphosphinyl)-méthyl-[l.l‘-biphênyl3-3-yl)propanoate d'éthyle sous forme d'une huile. Le 20 chlorhydrate fond a 150-152° (décomposition), après cristallisation dans un mélange éthanol/éther diêthylique;[a]j^ = + 17,7° (c = 1 dans HCl 2N).
Exemple 15: (+)-OÎ-Amino-3-(5-phosphonométhy1-[l.r-biphényl1-25 3-,yl)-propanoate d'éthyle
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 et en utilisant le composé de l'exemple 14 comme produit de départ, on obtient le composé du titre: F = 280-285° (décompo-30 sition),Ca]2Û = + 5}0° (c = 1 dans HCl IN), [a]§§5= + 31,0° (c = 1 dans HCl IN).
20 *
Exemple 16: Acide (+)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[l.l'-biphén.yl ]- 3-y1)propanoïque
On chauffe a 60° pendant 2 heures le composé de l'exemple 15 dans de l'acide chlorhydrique IN. Après évaporation à siccité on 5 dissout le résidu dans un mélange tétrahydrofuranne/eau et on le traite par de l'oxyde de propylène, ce qui donne le composé du titre: F = 275-278° (décomposition).
CoügO = o,0 ± 0,5° (c = 1 dans HCl 6N), [a]§§5= + 21,3° (c = 1 dans 10 HCl 6N).
Exemple 17: (-)-g-Amino-3-(5-diéthoxyphosphinyl méthyl-[l.r-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle En procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 14 et en utilisant le (±)-a-amino-3-(5-diéthoxy-15 phosphinyl)méthyl-[l.l'-biphényl]-3-yl)propanoate d'éthyle et l'acide (-)-di-0,0'-p-toluyl-L-tartrique comme produit de départ, on obtient le composé du titre. Le chlorhydrate fond à 150-152° (décomposition), [a]20 = -17,3° 20 (c = 1 dans HCl 2N).
Exemple 18: (-)-a-Amino-3-(5-phosphonométh,yl-C 1.1'-biphényl]-3-,yl )-propanoate d'éthyle
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 et en utilisant le composé de l'exemple 17 comme produit 25 de départ, on obtient le composé du titre: F = 277-282° (décomposition), Ca]20 = - 4,4° (c = 1 dans HCl IN), Cotü§55= -28,1° (c = 1 dans HCl IN).
Exemple 19: Acide (-)-a-Amino-3-(5-phosphonométhyl-[l.r-biphényl]-30 3-yl)propanoïque
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 16 et en utilisant le composé de l'exemple 18 comme 21 produit de départ, on obtient le composé du titre: F = 274-276° (décomposition). [a]20 = o,0 ± 0,5° (c = 1 dans HCl 6N), 5 [a]365= " 20,3° (c = 1 dans HC1 6N)·
Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent un 10 effet sur le système nerveux central comme il ressort des essais classiques. Par exemple,les composés inhibent la locomotion chez la souris.
Dans cet essai, on administre par voie intrapéritonéale 3,2; 10; 32; 100 et 320 mg de la substance à essayer à des groupes 15 de 3 souris males (18-24 g, 0F-1, Sandoz Bâle). 1 heure après administration de la substance, on observe les souris individuellement et on compare leur locomotion a celle des souris témoins, traitées avec l'excipient. On juge que la locomotion est non perturbée, vraiment plus ou moins perturbée que celle des 20 animaux témoins, fortement plus ou moins perturbée que celle des animaux témoins, ou complètement inhibée.
Les composés de l'invention exercent également un effet anticonvulsivant comme il ressort des essais classiques. Dans un premier essai, les composés inhibent chez la souris les convulsions 25 provoquées par électrochoc [voir E. Swinyard, J. Am. Pharm. Assoc. Scient. Ed. 38, p. 201 (1949) et J. Pharmacol. Exptl. Therap. 106, p. 319 (1952)]. Dans cet essai, on administre par voie intrapéritonéale la substance â essayer à raison d'une dose comprise entre 3,2 et 100 mg/kg a un groupe de 3 souris (18-26 g, OF-1, 30 Sandoz Bâle). Au bout de 60 minutes, on applique un choc de 50 mA et d'une durée de 200 ms avec des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'électrolyte. Ce choc électrique supra-maximal provoque des convulsions toniques des muscles extenseurs. Une inhibition de l'extension du membre postérieur est considérée comme 35 un effet protecteur. Après examen de diverses valeurs de doses, on f 22 détermine la DEmi*n.
Dans un second essai, les composés inhibent chez la souris les convulsions provoquées par l'acide N-mêthyl-D-aspartique (NMDA). Dans cet essai, on administre par voie intra-5 péritonéale la substance à essayer à une dose comprise entre 0,1 et 100 mg/kg à des groupes de 6 souris femelles (18-26 g, 0F-1,
Sandoz Baie). 30 minutes plus tard, on leur administre 400 mg/kg de NMDA par voie sous-cutanée dans la région du cou et on les observe pendant 30 minutes. On note la durée d'attente pour l'apparition des 10 premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. La signification de toutes les différences est observée à l'aide du test U de Mann-Whitney [voir S. Siegel, Non-parametric Statistics, Mc Graw-Hill, New York 1956 1 Après examen de diverses valeurs de doses, on détermine la dose seuil.
15 Cette dose représente la plus faible dose à laquelle se produit une inhibition efficace des symptômes de convulsion.
En raison de leur activité anticonvulsi vante, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. Pour cette indication, la dose 20 quotidienne est comprise entre environ 25 et environ 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6 a environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.
25 En outre, les composés de l'invention agissent sur les systèmes d'ami no-acides excitateurs, et sont en particulier des antagonistes compétitifs des récepteurs du NMDA (acide N-Méthyl-D-aspartique), comme il ressort de l'effet inhibiteur sur les dépolarisations de la moelle épinière isolée d'amphibiens induites 30 par le NMDA Cp.L. Herrling, Neuroscience 14, (1985) p. 417-426]. Les composés de l'invention exercent cet effet à des concentrations comprises entre environ 100 nM/1 et environ 300 pM/1.
23
Les comoposés de l'invention sont également sélectifs du fait que les dépolarisations induites par le quisqualate ne sont pas affectées de façon significative dans l'essai ci-dessus lorsque le NMDA est remplacé par l’acide quisqualique.
5 En raison de leur effet antagoniste sur les récepteurs de NMDA, les composés sont appropriés pour l'utilisation i) dans le traitement de troubles ayant une étiologie comprenant ou associée à un excès de sécrétion de l'hormone de croissance, par exemple dans le traitement du diabète sucré, de Vangiopathie ainsi que de 10 l'acromégalie et ii) dans le traitement de troubles ayant une étiologie associée ou modulée par un excès de sécrétion de l'hormone lutéinisante, par exemple dans le traitement de l'hypertrophie de la prostate ou du syndrome de la ménopause. Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 1 et environ 15 800 mg, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,25 a environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.
En raison de leur effet antagoniste sur les récepteurs du 20 NMDA, les composés de l'invention sont également indiqués pour le traitement de l'anxiété, de la schizophrénie, de la dépression ou de troubles dégénérateurs du SNC, par exemple la maladie de Huntington, d'Alzheimer ou de Parkinson. Pour ces indications, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 25 et environ 25 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6 a environ 400 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolongée.
Les composés de l'invention assurent également chez le 30 rat une protection contre la dégénérescence des neurones de l'hippocampe provoquée par l'hypoxie. Cet essai est effectué in vitro a des concentrations comprises entre 1 μΜ et 3 mM selon la méthode décrite par S. Rothman dans J. Neurosci .4_, p. 1884-1891 (1984) .
Les composés sont donc indiqués pour le traitement des 24 états hypoxiques/ischémiques cérébraux, par exemple les accidents vasculaires cérébraux. Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 10 et environ 800 mg administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par 5 jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 2 à environ 400 mg de substance active, ou sous une forme a libération prolongée.
En outre, les composés de l'invention inhibent chez la souris l'augmentation des taux plasmatiques de corticostêrone, 10 symptomatique de troubles liés au stress. Cet effet peut être mis en mis en évidence par l'essai suivant:
Le jour précédent l'essai, on place un groupe de 5 souris mâles (40-50 g 0F1, Sandoz Bâle) dans une cage transparente de type 3, séparée en deux parties par une grille. Le jour suivant, on 15 administre par voie orale à chaque souris une dose comprise entre 0,3 et 30 mg/kg du composé de l'invention. Deux heures plus tard, on introduit dans la partie vide de la cage et pendant 15 minutes une souris mâle isolée et deux observateurs entraînés notent le comportement des souris, par exemple si elles creusent en poussant vers 20 elles, creusent en poussant loin d'elles ou ont des vibrations de la queue. On prélève des échantillons de sang du groupe des souris soumises à l'essai et on détermine les concentrations de corticostêrone selon la méthode décrite par Paerson-Murphy B.E., dans J. Clin.Endocrinology 27 (1967) p. 973-990. On répète l'essai 25 avec un groupe témoin comprenant 5 souris auxquelles on administre uniquement un solvant.
En raison de leur capacité d'inhiber l'augmentation des taux plasmatiques de corticostêrone, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des 30 troubles psychiques liés au stress, par exemple lorsqu'on désire traiter le retrait du milieu social, présent dans de nombreux troubles psychiques, par exemple la schizophrénie, la dépression, l'anxiété généralisée ou les troubles affectifs, par exemple les troubles d'adaptation avec retrait du milieu social ou l'anxiété, et 35 autres maladies liées au stress.
>** <· »* 25
Pour cette indication, une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 3 et environ 800 mg administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0,75 a environ 400 mg de substance 5 active, ou sous une forme a libération prolongée.
Les composés de l'invention peuvent être administrés selon Tune quelconque des voies d'administration habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules ou par voie 10 parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
L'acide a-amino-3-(5-phosphonométhyl-[1.1'-biphényl] -3-yl)propanoïque est le composé préféré pour le traitement des troubles psychiques liés au stress.
15 Les composés de l'invention peuvent être administrés tel quel ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les composés de l'invention sous forme de base libre ou d'acide libre.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, 20 sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour les indications thérapeutiques mentionnées précédemment.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous 25 forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles.
Claims (12)
1. Les acides α-amino-a-(3-a 1kylphényl)alkyl-éthanolques, leurs esters et leurs amides, dans lesquels le reste 3-alkyle porte le reste fonctionnel d'un 5 oxo-acide du phosphore sous forme libre ou sous forme de l'un de ses esters, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et leurs sels.
2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le reste phênyle est substitué 10 par un groupe alcoxy, phênyle ou phênyle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou phênyle.
3. Les composés de formule I V 15 (CHz)n'Y (I) h R dans laquelle 20. et n signifient indépendamment 1 ou 2, R.| représente un groupe carboxy, (alcoxy en C^-C^) car-bonyle, benzoyl-(alcoxy en C-j-C4)carbonyle, phényl-(alcênyl en C2"C4)-oxycarbonyle, carbamoyle, mono-(a1kyl en C.|-Cg)carbamoyl e ou di(a1ky1 en C^-Cg)car-25 bamoyle, r2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^, Rg signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en CrC12’ (alkyl en -C^ 8) carbonyl e , (alcënyl en bonyle, (alcadiënyl en C4~C22)carbonyle, (alcatriényl 30 en Cg-C22)carbonyle, (alcatêtraênyl en Cg-C22)carbonyle, (alcoxy en C^-C^carbonyle ou un groupe de formule II » * 27 çh20(C0)vr5· -COOCH ch20(C0)vr5 (II) 5 dans laquelle Rg et Rg représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en alcényle en C2~C22’ alcadiényle en C^-C^» alcatriényle en Cg-C22» alcatétra-ényle en Cg-C22 et les symboles v signifient,indëpen-10 damment l'un de l'autre, 0 ou 1, R signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe hy-droxy, alkyle en C-j-C-jg» alcoxy en C]"C12’ Phênyle> (phényl)-alcoxy en C-j-Cg, (phényl)-al kyl e en C-j-Cg ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe 15 alkyle en C.j-C.|2, alcoxy en C^-C^g» amino» (alkyl en C^-C^jcarbonylamino, hydroxy ou phényle, Y représente un groupe de formule a), b)sc) ou d), 20 _|^oh _y*e >°-c^r7 \h xor5 no-ch^r7 ''oh a) b) c) d) 25 dans lesquelles Rg représente un groupe alkyle en C^-Cg, et R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci~Cg 9 et 1 es sels de ses composés. 30 4.- Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que m et n signifient indépendamment 1 ou 2, R.| représente un groupe carboxy, ( al coxy en C^-C^2)- 28 b carbonyle, benzoyl (alcoxy en Cj-C^Jcarbonyîe, phênyl-(alcényl en Cg-C^oxycarbonyl e ou carbamoyle, signifie l'hydrogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe (alky1 en C^-C^gjcarbonyle, R signifie l'hydro-5 gène ou un groupe alcoxy en C-j-C·^ » phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en &Ιτη*ηο ou phényle, Y représente un groupe a), b), c) ou d) tels que définis à la revendication 3 et dans lesquels Rg représente 10 un groupe alkyle en C-j-Cg et Ry signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-Cg.
5.- Un composé répondant à la formule la \ 15 /CH ' CH2~f\-CH,-Y· W (la) V »' dans laquelle
20 Rj représente un groupe carboxy, (alcoxy en carbonyle, benzoyl(alcoxy en -C^)carbonyle, phényl-(alcényl en C2-C4)-oxycarbonyle ou carbamoyle, R£ signifie l'hydrogène, Rg signifie l'hydrogène ou un groupe (al ky 1 en C^-C-jg)-25 carbonyle, R' représente un groupe alcoxy en C-j-C·^, phényle ou phényle substitué par un halogène ou par un groupe alkyle en C-j-C^, amino ou phényle, Y" représente un groupe a), b) ou c) définis à la revendica-30 tion 3, dans lesquels Rß représente un groupe alkyle en C^-Cg et R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_C6 9 et leurs sels. b 29
6. L'acide (+)-a-amino-3-(5-phosphonomëthyl-[1,1'-biphënyl]-3-yljpropanolque et ses sels.
7. L'acide (+)-a-amino-3-(5-phosphono-mëthyl-Cl,1'-biphënyl]-3-ylJpropanoique et ses sels.
8. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1 ou 2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction sous des conditions basiques d'un dérivé protégé de la glycine avec un l-alkyl-3-al kyl-benzène approprié dans lequel 10 un reste alkyle porte un reste fonctionnel d'un oxo-acide du phosphore sous forme d'ester, dans lequel le phosphore est lié directement au reste alkyle, et l'autre reste alkyle porte un groupe éliminable, et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, 15 la transformation du composé de l'invention ainsi obtenu en un autre composé de l'invention, et/ou, si nécessaire, la transformation d'un composé sous forme libre résultant en un sel, et/ou, si nécessaire, le dédoublement d'un racémique ainsi obtenu en ses énantiomères. 20 9.- Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 3,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction sous des conditions basiques d'un composé de formule VI H
25 R ^CH« (VI) C=N dans laquelle Rg signifie l'hydrogène ou un groupe 30 alkyle ou phényle, Rg représente un groupe phényle éventuellement substitué par le chlore ou par un groupe alkyle ou alcoxy, et W représente -CN ou -COOR-jq oû » * * a « s. * 30 R1(J représente un reste formant un groupe ester, avec un composé de formule VII U-(CH,) -y^V- (CH?)n’Y' 5 <«n R dans laquelle m, n et R sont tels que définis à la revendication 3, U représente un groupe êliminable 10 et Y*représente un groupe b) ou c) tel que défini à la revendication 3, et l'hydrolyse du composé résultant et, si nécessaire, la transformation du composé résultant de formule I en un autre composé de formule I, et/ou , si nécessaire, la transformation 15 d'uncomposé libre résultant en un sel, et/ou si nécessaire, le dédoublement du racémique obtenu en ses énantiomères.
10. Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous 20 forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments.
11. Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour 25 l'utilisation dans le traitement des troubles psychiques liés au stress.
12. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 30 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable , en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
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