LU85826A1 - Alpha-aminoacides substitues,leur fabrication et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Classifications
-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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-
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Description
* Μ i*
La présente invention concerne des composés de
formule I
r R-jOOC
'T ^CH-'CH2)n-X-(CH2)n-Y I
* 5 a/ » dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, 1 R-| est l'hydrogène ou un radical formant un groupe ester, A est un groupe amino facultativement substitué, 10 X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino, imino substitué, ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y est un groupe tétrazolyle facultativement substitué, un groupe acide phosphore dans lequel le phosphore est relié > 15 directement au reste ou un ester d'alkyle de ce groupe facultativement substitué par un reste aryle ou alicyclique ou £ un ester alicyclique de ce groupe; ou X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino ou imino substitué et Y est en outre également 20 ' un ester d'acide soufre7 dans lequel le soufre est lié directement au reste ou X est un atome d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino substitué et Y est en outre aussi un groupe acide soufré dans lequel le soufre est lié directement au reste "<CH2)n-, 25 ou X est un groupe imino substitué ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y s est en outre aussi un groupe acide carboxylique ou un ester de ^ ce groupe, 30 ainsi que des procédés pour leur fabrication et des compositions pharmaceutiques les contenant.
* La présente invention englobe également les sels das composés de formule I.
A
2
La présente invention vise en outre les bioprécurseurs de médicaments ou "pro-médicaments" des composés selon l'invention définis ci-dessus/ à savoir des composés qui sont trans-n formés in vivo en composés de formule I ci-dessus.
5 En particulier, la présente invention concerne un composé de formule 1'
R100C
* ^Nh-ich,) -x-ccho-y 1' /cm en R/ dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R-j est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^/ (alkyt 15 en C^j-C^^carbonyloxy-alkyle en C^-Cg, (alkoxy en C^-C^^car-bonyloxy-alkyle en C^-Cg, carboxylalkyl en C^-C^carbonyloxy-alkyle en C^-Cg, phényle ou phényl-alkyle en C^-Cg ou napthyle ou naphtyl-alkyle en “Cg, où chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendammënt di- ou tri— 20 substitué par alkyle en alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C-j-Cg, R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^/· phényl-alkyle en C-j-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg, où chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-25 substitué par alkyle en C^-Cg, alcoxy en C-j-Cg, halogène ou ’ hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C-|-Cg,
Rj est l'hydrogène ou alkyle en phényl-alkyle en C-j-Cg, napthyl-alkyle en C^-Cg, pyridyl-alkyle en C-j-Cg, (alkyl en > C>]“C-]^“carbonyle, (alcényl en C2”C22îcarbonyLe/ Calcadiényl en 30 C^-C225carbonyle, (alcatriényl en C^-C2^"carbonyle, Calca-tétraényl en Cg-C22^carbonyle, (alcoxy en C-|-C^2^carbony'-e/ phénylcarbonyle, naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C/j-Cg)-carbonyle, naphtyl-(alkyl en C,,-Cg)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, phényl-(alcoxy en C-j-Cg)carbonyle ou r * 3 naphtyL-(alcoxy en C,j-Cg)carbonyle, ou chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C.,-Cg)carbonyle,
5 pyridyUalcoxy en C,j-Cg)carbonyLe; un groupe de formule II
R4 -CO^^N χ LJÛ 10 dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupe alkyle en ou phényl-alkyle en C^-C^, dans lequel le groupe phényLe est facultativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy, ou un groupe de formule III ou IV, 15 ch2o(co)vr'5 ch2-o(C0)vR'5 -C00CH ch-o(co)vr5 CH20(C0)vR5 -cooch2
III IV
dans lesquelles R5 et R^' sont chacun , indépendamment un groupe 20 alkyle en C-j-C22, alcényle en C2-C22, alcadiényle en C^-C22, alcatriényle en C^-C22, alcatétraényle en Cg-C22 et v est indépendamment chaque fois 0 ou 1, X est -s-, -SO-, S02-, -0-, -NH-, -NR-j'-, -CON(R)- ou -N(R)CO-, " Rg' a la même signification que Rg,sauf qu'il n'est pas l'hydrogène, 25 R est un groupe alkyle en C2—C-j2, phényle ou phényl-alkyle en —Cg, dans lequel chaque phényle est facultativement monosubstitué par phényle ou phényl-alkyle en C-j-C^ ou monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C-j-C^, π m « 4 alkylthio en C^-C^, halogène, hydroxy ou trifluorométhyle, i) Y est l'un des groupes a), b), c), d), e) ou f), 0 OH 0 OR, 0 OH 0 Rr
te II / Il / O II S II / O
~v -P -P' -P
5 'Nw 'S\îR6 N)R7 ^OH
a) b) c) d)
0 Λ //N‘N
< <i
X0R, N-N
o i
10 H
e) f) sJ3\. dans lesquels R^ est un groupe alkyle en C^-C22/ phényl-alkyle en C^-Cg ou napthyl-alkyle en C^-Cg dans lesquels chaque phényle ou naphtyle 15 est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j —C6, alcoxy en C1-C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C.j-Cg, R7 est un groupe alkyle en C-j-C22, phényl-alkyle en C-j-Cg ou naphtyl-alkyle en C-|-Cg où chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en 20 C1”C6' aLcoxy en C1“C6' haL°3èna ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1-C8' ou l'un des groupes p) ou q)
*T
.«v P
25 P> q) dans lesquels u est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, - 5 's
Rg est un groupe alkyle en C^-C^/ phényle ou phényl-alkyle en C>j—Cg ou naphtyl-alkyle en C,j-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué £ par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; 5 pyridyle ou pyridyl-alkyle en C^-Cg ou ii) lorsque X est -S-, -SO-, -SO27, -0-, -NH- ou -NR^'-, Y peut en outre être aussi l'un des groupes g) ou h) 0 0
Il II
10 —S—OR-J» -S-ORy
II
0 g) h) dans lesquels Ry est comme défini ci-dessus, ^ 15 ou iii) lorsque X est -SO-, -SO2, -0- ou -NR^', Y peut en outre être aussi l'un des groupes i) ou j) ' . 0 0 ri h
-S-OH -S-OH
20 0 i) j) ou iv) lorsque X est -NR^'-, -CQN(R)- ou -N(R)C0-, Y peut en outre être aussi un groupe k), 25 -C00R9 k) “ dans lequel Rç est l'hydrogène, alkyle en C^-C^ ou phényl- alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C-j-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué 30 ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C-j-C^, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en crc8, ou bien,lorsque le composé de formule 1' contient un groupe salifiable, un sel de ce composé.
c » 6
Des exemples de sels d'un composé de formule I', lorsque le composé contient un groupe salifiable, qui est un groupe acide carboxylique libre [c'est-à-dire R-j est l'hydrogène ou Y est un groupe k)dans lequel Rç est l'hydrogène], un groupe acide phos-** 5 phonique Libre [c'est-à-dire Y est l'un des groupes a), c) ou d)], un groupe acide sulfonique libre Cc'est-à-dire^ est un groupe i)] ou un groupe acide sulfinique libre [c'est-à-dire Y est un groupe j)] ou le groupe tétrazolyle [Y est un groupe f)], comprennent Les sels - cationiques tels que les sels de métaux alcalins ou les sels d'am- 10 monium facultativement substitués. Lorsque, dans les composés de formule I', R3 est autre qu'un groupe contenant un carbonyle, on peut former des sels d'addition d'acides tels que chlorhydrate, bromhydrate ou maléate. D'autres sels d'addition d'acide sont possibles lorsque X est NH ou NR'3 dans lequel R'3 est autre qu'un 15 groupe contenant un carbonyle.
Les composés de formule I ont au moins un centre chiral sur l'atome de carbone portant le groupe amino et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. D'autres centres chiraux peuvent apparaître,par exemple,sur l'atome de phosphore dans le 20 groupe e) et l'atome de soufre dans le groupe h). La présente invention s'étend aux énantiomères individuels, racémates, dias-téréoisomères et leurs mélanges.
Lorsque des groupes alcényles sont présents, il existe des isomères cis ou trans. Ces isomères entrent également 25 d ans le cadre de la présente invention.
Dans un groupe de composés de formule I', m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, R-| est l'hydrogène, alkyle en (alkyl en C-j-C-^carbonyloxy- alkyle en C^-Cg, phényle ou phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyle 30 ou naphtyl-alkyle en C-j-Cg,dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C-j-C^, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C^-Cg, R2 est l'hydrogène, alkyle en phényl-alkyle en C-j-Cg ou 35 naphtyl-alkyle en C^-Cg^dans lesquels chaque phényle ou naphtyle 7 est facultativement monosubstitué ou indépendamment di ou tri-substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C1~Cg/
Rj est L'hydrogène, alkyle en C^-C^, phényl-alkyle en C-j-Cg, , 5 napthyl-alkyle en C<|-Cg, pyridyl-alkyle en C^-Cg, Calkyl en C^-C^îearbonyle, (alcoxy en C-j-C^carbonyle, phénylcarbonyle, naphtylcarbonyle, phényl-Calkyl en C-j-Cg)carbonyle, naphtyl-(alkyl en C^-Cg)carbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycar-* bonyle, phénylCalcoxy en C-|-Cg)carbonyle ou naphtyKalcoxy en 10 C,j-Cg)carbonyle dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^-Cg, alcoxy en C-j-C^, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C^-Cg)carbonyle, pyridyl-Calcoxy en C^-Cg)carbonyle; 15 un groupe de formule II, dans laquelle est l'hydrogène, ^ X est -S-, -S0-, -SO2- ou -0- et Y est l'un des groupes a), b), c), d), e), f) ou g) ou bien, lorsque X est -SO-, -SO2“ ou -0-, Y est en outre aussi un groupe i), dans lesquels 20 R6 est un groupe alkyle en phényl-alkyle en C-j-Cg, naphtyl- alkyle en C^-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C-j-Cg, 25 R^ est un groupe alkyle en C-j-Cgg/ phényl-alkyle en C-j-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg^dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^-Cg, alcoxy en C-|-Chalogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C-j-Cg, 30 ou l'un des groupes p) ou q) xr dans lesquels u est égal à 0, 1 ou 2,
Rg est un groupe alkyle en C^-C^/ phényle ou phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyle ou naphtyl-alkyle en C ^ —C g, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indé-35 pendamment di- ou tri-substitué par alkyle en c1"c6' alcoxy en
Ci“C6, halogène ou hydroxy ;pyridyle ou pyridyl-alkyle en C-|-Cg, δ ou bien,lorsque les composés de formule 1' contiennent un groupe salifiable, un sel de ce composé.
Dans un autre groupe de composés de formule I', - m est égal à 1, 2 ou 3, ; 5 n est égal à 1 ou 2, R-l est l'hydrogène ou un groupe alkyle en (alkyl en Ci“C<]2^_ " carbonyloxyalkyle en C<|-Cg, phényle ou phényl-alkyle en C-j-Cg ou naphtyle ou naphtyl-alkyle en C^-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indé-10 pendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C-|“C6/ halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C-j-Cg, F*2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment 15 di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C-j-C^, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C-|-Cg Rj est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^/ phényl-alkyle en C-j-Cg, naphtyl-alkyle en C^-Cg, pyridyl-alkyle en C^-Cg, (alkyl en C1_C12^carbonyl’e/ (aLcoxy en c1-c12^carbonyÎe' phénylcarbonyle, 20 naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C-j-Cg)carbonyle, naphtyl-(al- kyl en C^-CgJcarbonyle, phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, phényl-Calcoxy en C,j-Cg)carbonyle ou naphtyl-(alcoxy en —Cg>— carbonyle dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué 25 par alkyle en C^-C^, alcoxy en (^-C^, halogène ou hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-(alkyl en C^-Cg)carbonyle, pyrîdyl-(alcoxy en C,j-Cg)carbonyle; ou un groupe de formule II dans laquelle R^ est l'hydrogène, X est un groupe -CON(R)-, 30 R est un phényle facultativement substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, alkylthio en halogène, trifluorométhyle ou phényl-alkyle en C-j-C^, Y est l'un des groupes a), b), c), d), e) ou k) dans lesquels /5 9
Rg est un groupe alkyle en Phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl- aLkyle en C.-C0, dans Lesquels chaque phényle ou naphtyle est I o facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri- ^ substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en halogène ou - 5 hydroxy; ou pyridÿl-alkyle'en C -CQ, I o R-j. est un groupe alkyle en C-J-C22/ phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg/dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C-j-C^, halogène ou 10 hydroxy; pyridyl-alkyle en C«|-Cg ou l'un des groupes p) ou q) dans lesquels u est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4,
Rg est un groupe alkyle en phényle ou phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyle ou naphtyl-alkyle en C^-Cg/dans lesquels chaque phényle 15 ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment - di- ou tri-substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C^-Cg, ^ Rç est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C*|-C<|2/ phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg,dans lesquels chaque phényle 20 ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C-j-C^, halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C-j-Cg, ou bien,lorsque le composé de formule 1' contient un groupe salifiable, un sel de ce composé.
25 Dans un autre groupe encore de composés de for mule I', m est égal à 1 ou 2, n est égal à 3, R<| est l'hydrogène, R2 est l'hydrogène, Rg est l'hydrogène ou un groupe (alcoxy en Ci-C^carbonyle, phényUalcoxy en C^-Cg)carbonyle, un groupe de formule II dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupe de formule III 30 dans laquelle Rg et Rg' sont chacun alkyle en ^“^/spécialement alkyle en v est égal à 0, X est S, SO, SO2 et Y est le
groupe a), un groupe c) dans lequel R^ est alkyle en C-jH^ °u le groupe p) dans lequel u est égal à 2. Dans un autre groupe de composés de formule I', m est égal à 2, n est égal à 1, R-j est 35 l'hydrogène, R2 est l'hydrogène, Rg est l'hydrogène, X est -CON(R)-, dans lequel R est phényle, facultativement monohalogéné, et Y
10 est un groupe k) dans Lequel est L'hydrogène.
En particulier,on peut produire un composé de formule I par un procédé qui comprend les étapes suivantes : A) production d'un composé de formule la,
5 R-, OOC
** ^H-CCHO-X'-CCHO-Y' la v· c. m c n br dans laquelle A, m et n sont comme définis ci-dessus, R-j1 est R<| autre que l'hydrogène, X' est -S- et Y' est un groupe ester d'acide
10 soufrés par réaction d'un composé de formule V
'OOC
^CH-ICHO -SH V
/2 m 15 dans laquelle R'-j, A et m sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule VI,
W_(CH2)n"Y' VI
dans laquelle n et Y' sont comme définis ci-dessus et W est un groupe éliminable, et si nécessaire élimination des groupes amino-protecteurs 20 éventuellement présents, B) production d'un composé de formule Ib,
HOOC
^CH-(CHO-X"-(CH-,) -Y' Ib s c. m en h2n^ î 25 dans laquelle m, n et Y' sont comme définis ci-dessus et X" est -0-,
5 par réaction d'un composé de formule VII
C00R--/ 1
R10HN-CH VII
VoOR^ a.
11 dans laquelle R^Q est un groupe acyle et est un groupe alkyle en C-j-C^, avec un composé de formule VIII,
W—(CHOm""X"—(CHO —Y' VIII
dm d n .;r dans laquelle X", m, n, Y' et W sont comme définis ci-dessus, en 5 conditions basiques, hydrolyse et décarboxylation du produit résultant, C) production d'un composé de formule le, R-OOC 1 \ ^CH-(CHp) -X-(CHp) -Y" le ✓ d m d n f/
10 dans laquelle R^, A, m, n et X sont comme définis ci-dessus et Y" est un groupe tétrazolyle, par réaction d'un composé de formule IX
R-OOC 1 \
CH-CCHOm-X-<CH->) -CN IX
s dm d n " 15 dans laquelle R^, A, X, m et n sont comme définis ci-dessus avec un sel d'acide hydrazoîque et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, D) production d'un composé de formule Id,
R-jOOC
20 NsCH-(CHOm-X,"-(CH?)-Y Id yr dm d n A' dans laquelle R^, A, m, n et Y sont comme définis ci-dessus et X"' est -S0- ou -S02-, par oxydation d'un compose" de formule Iab,
R-jOOC
25 ^CH-CCH,) -X'-CCH,) -Y Iab - y d m d n î p/ dans laquelle R^, A, m, n,X' et Y sont comme définis ci-dessus, et élimination,si nécessairendes groupes amino-protecteurs éventuellement présents, 12 E) production d'un composé de formule le lyooc \:H-(CH?)m-X1V-(CH?) -Y"' le y cm en ♦ H2rr
5 dans laquelle R^', m et n sont comme définis ci-dessus, X1V est -NH- ou -NR^'-, Y'" est un groupe d'ester d'acide phosphore, un groupe ester d'acide soufre'’ et lorsque X1V
est -NRj1-, Y1" peut en outre être également un groupe acide car-boxylique ou son ester, par réaction d'un composé de formule X
10
R1’OOC
^CH, X
<c6h5)2C=n/
dans laquelle R<|1 est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule XI
15 Rtz"
W-(CHp) -N-(CHp) -Y"' XI
cm en dans laquelle m, n,W et Y"' sont comme définis ci-dessus et Rj" est comme défini pour R^' ci-dessus/mais peut aussi être un groupe amino-protecteur, en conditionsbasiques,hydrolyse du composé 20 résultant et élimination,si nécessaire/des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, F) production d'un composé de formule If,
Rl'OOC
^CH-(CH·,) -XV-(CH,> -Y1V If y 2 m 2 n A' 25 dans laquelle R^', A, m et n sont comme définis ci-dessus, Xv est un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins deux atomes de carbone et Y1V est un groupe ester d'acide phosphore ou un groupe acide carboxylique ou son ester, par réaction d'un 30 y composé de formule XII, 13
R1 OOC
ΎΗ-(ΟΗ,) -U CXII
2” .4
7 avec un composé de formule XIII
' - 5 U'-CCH,) -Y1V ΧΠΙ 2 n dans lesquellesR,j ', A,Y1V, m et n sont comme définis ci-dessus et l'un ou l'autre des restes U et U' est -CO-Z et l'autre est un groupe amino substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Z est un résidu d'acide carboxylique réactif 10 et élimination,si nécessaire,des groupes ami no-protecteurs éventuellement présents et/si on le désire/conversion d'un composé de formule I en un autre et introduction facultative de substituants qui sont différents de l'hydrogène, par exemple substitution du groupe A ou estérification 15 des groupes acides, conversion d'esters en acides correspondants ou, lorsque le composé de formule I contient un groupe salifiable, formation d'un sel du composé salifiable.
Le procédé A peut être mis en oeuvre de manière classique. Le composé de formule V peut être préparé in situ, par 20 exemple par coupure du disulfure symétrique correspondant/par exemple par un composé de formule HS-(CH2)n-0H. La réaction est avantageusement mise en oeuvre dans un solvant organique tel que méthanol, éthanol ou dioxanne à la température ambiante. La réaction est effectuée en atmosphère exempte d'oxygène. La réac-25 tion subséquente avec un composé de formule VI, dans laquelle W est par exemple un halogène,spécialement le brome,ou un groupe méthylsulfonyloxy ou p-méthylphénylsulfonyloxy, est convenablement - mise en oeuvre en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la triéthylamine. Si le procédé doit être mis en oeuvre pour * 30 obtenir un composé de formule la dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un reste carbonyle, il convient d'utiliser un 14 composé de formule V, dans laquelle A est protégé par un groupe amino-protecteur. On peut utiliser des groupes amino-protecteurs classiques/tels que benzyloxycarbonyle ou terbutyloxycarbonyle. L'élimination des groupes protecteurs (déprotection) peut être 5 effectuée en utilisant une technique classique,par exemple par l hydrolyse. Le groupe benzyloxycarbonyle peut aussi être éliminé par hydrogénolyse.
Le procédé B) peut être mis en oeuvre de manière classique. La réaction peut être effectuée dans un solvant orga-10 nique tel que méthanol, éthanol ou toluène en présence de méthylate de sodium ou d'éthylate de sodium à une température comprise entre 40 et 110°. L'hydrolyse et la décarboxylation subséquentes peuvent être effectuées, par exemple^par un acide minéral. Dans les composés de formule VII, est,par exemple,un groupe formyle, 15 acétyle, benzoyle ou benzyloxycarbonyle.
Le procédé C) peut être mis en oeuvre de manière connue pour la synthèse d'un noyau tétrazole. Les sels d'acides hydrazoïques comprennent les sels de métaux alcalins tels que l.'azoture de sodium, les sels de métaux alcalino-terreux tels 20 que l'azoture de magnésium, d'autres sels métalliques tels que l'azoture d'aluminium. Ces sels peuvent être employés seuls ou en combinaison avec le chlorure d'ammonium ou un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium. La réaction peut être effectuée dans un solvant tel que tétrahydrofuranne, dioxanne ou diméthyl-25 formamide à la température de reflux de la solution. Dans le composé de formule IX, A est convenablement protégé par un a groupe amino-protecteur, lorsque l'on doit préparer des composés de formule le dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un i 30 reste carbonyle. La déprotection peut être effectuée comme ? décrit dans le procédé A).
jt· 15
Le procédé D) peut être mis en oeuvre de manière connue. On peut utiliser pour effectuer cette réaction n'importe quelle technique classique pour l'oxydation d'un thioéther en j sulfoxyde ou en sulfone. Par exemple, pour la préparation de ? 5 sulfoxydes, on peut utiliser le periodate de sodium, NaBO^ ou le tétra(n-butyl)ammoniumperiodate. On peut obtenir les sulfones en utilisant NaBOj, 1^2 dans l'acide formique ou KHSO,- comme agent oxydant. La réaction peut être effectuée dans un solvant tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux. Pour la production d'un 10 composé de formule Id, dans laquelle A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe contenant un carbonyle, on utilise avantageusement un composé de formule Iab dans laquelle A est protégé par un groupe amino-protecteur comme décrit précédemment.
15 On peut mettre en oeuvre le procédé E) de manière classique. La réaction peut être effectuée, par exemple,dans un système basique à deux phases, par exemple un solvant non miscible avec l'eau comme le dichlorométhane et l'hydroxyde de sodium solide ou aqueux,en utilisant un catalyseur de transfert de phas$ par 20 exemple le chlorure de benzyltriéthylammonium. Les températures convenables sont comprises entre 0° et la température ambiante.
En variante, on peut aussi effectuer la réaction dans un solvant organique tel que méthanol, éthano.l ou toluène en présence par exemple,d'éthylate de sodium ou de méthylate de sodium à une 25 température comprise entre 40 et 110°. L'hydrolyse subséquente du produit résultant peut être effectué^ par exemple,par l'acide chlorhydrique. Lorsque l'on désire un composé de formule le dans laquelle X1V est -NH-, R^" est avantageusement un groupe amino-protecteur comme défini dans le procédé A).
30 On peut mettre en oeuvre le procédé F) de manière 3 classique. Par exemple, Z est un halogène spécialement le chlore ou le brome,ou un groupe -O-COOR^ dans lequel R^ est alkyle en C<j-C^. La réaction est convenablement mise en oeuvre dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à la température 35 ambiante. Avantageusement, on opère en présence d'un accepteur d'acide, 16 tel que la triéthylamine. Dans les composés de formule XII, A est convenablement protégé par un groupe amino-protecteur lorsque l'on désire des composés de formule If dans lesquels A j est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe r 5 autre qu'un groupe carbonylé. L'élimination du groupe protecteur est effectuée de manière connue.
Les conversions mutuelles d'un composé de formule I en un autre peuvent être effectuées de manière classique et on peut les utiliser*par exemple^pour réintroduire un groupe qui a 10 été éLiminé dans les procédés mentionnés ci-dessus.
L'introduction facultative de substituants dans un groupe amino peut être effectuée de manière classique. Par exemple, l'alkylation du groupe amino peut être effectuée par des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle. Si l'on doit introduire un seul 15 groupe alkyle, la dialkylation est convenablement évitée par 4 application de techniques connues,par exemple N-acylation, alkylation par l'intermédiaire d'un anion N-acylé, élimination du “ groupe acyle. Lorsque le compoéé à alkyler contient un groupe carboxy libre (par exemple est l'hydrogène), il est de préférence 20 bloqué par un groupement protecteur, par exemple benzyle éliminable par hydrogénolyse sélective. L'acylation du groupe amino peut être effectuée papréaction avec l'acide approprié ou un dérivé réactif de celui-ci. L'ure^hane peut être préparé par réaction avec un ester d'acide halogénoformique.
25 L'estérification facultative peut être effectuée en utilisant des techniques classiques. Lorsque l'on désire un monoester d'acide phosphonique CY est un groupe cl l'estérification peut être effectuée par exemple dans la pyridine en présence de trichloroacétonitrile à une température d'environ 100°. Lorsque, 30 dans le produit de départ à estérifier, A est un groupe amino non substitué ou monosubstitué par un groupe autre qu'un groupe i» carbonylé, ce groupe amino est convenablement protégé par un groupe amino-protecteur comme décrit ci-dessus.
La conversion facultative d'un ester en l'acide 35 correspondant peut être effectuée par n'importe quelle technique ·:>- 17 classique, par exemple par hydrolyse. En utilisant des techniques sélectives, par exemple l'hydrogénolyse, on peut préparer des composés de formule I dans lesquels soit le diester phosphonique, z soit l'ester carboxylique est converti en l'acide correspondant.
î 5 La formation facultative d'un sel, lorsque le composé de formule I résultant contient un groupe salifiable, peut être effectuée de manière classique.
Les composés de formule I ne répondant pas à la formule 1' peuvent être produits de manière analogue à des composés semblables de formule 1' ou par des techniques connues et classiques.
Dans la mesure où la production des produits de départ pour les procédés ci-dessus n'est pas particulièrement décrite, ceux-ci peuvent être produits de manière analogue à des composés connus ou à des procédés décrits ici.
^ Les racémates peuvent être séparés par des moyens classiques, par exemple par cristallisation fractionnée de formes salines optiquement actives. En variante, on peut produire v une forme énantiomère pure ou diastéréoïsomère en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou diastéréoisomères. Le ^ mélange cis-trans peut être séparé de manière connue en les composants cis et trans correspondants.
Dans les exemples suivants, toutes les températures sont données en degrés Celsius et ne sont pas corrigées. Les valeurs Ccü^ sont également non corrigées.
25 Exemple 1 : (+)-S-(3-phosphonopropyl)-D-cystéine.
On ajuste à pH 8 une solution de 13,2 g d'ester diéthylique de di-benzyloxycarbonyl-D-cystine dans 240 ml de mélange méthanol/eau (10:1) par addition d'ammoniaque concentrée.
On ajoute 4,5 ml de 2-mercapto-éthanol sous azote et on agite le r 30 mélange pendant 5 h à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml de triéthy-lamine. On ajoute ensuite goutte à goutte sous azote 14,2 g de 3-bromo-propanephosphonate de diéthyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant sous 4» '·" 18 vide et on dissout le résidu dans le mélange éther/toluène (1 1).
On lave la solution par l'eau et par une solution de saumure.
Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on élimine le solvant v sous vide. On chauffe le résidu au reflux avec 100 ml d'acide 5 chlorhydrique 7N pendant 10 h. On évapore le mélange sous vide, on dissout le résidu dans l'éthanol (à 94 %), on traite par l'oxyde de propylène et on l'évapore sous vide pour donner Le composé recherché que l'on recristallise dans le mélange éthanol/eau, F. 203-205 Cdécomp.), Zal^° = +14,8° (c = 0,7 dans l'eau).
10 Exemple 2 : S-C3-phosphonopropyl)-D.L-cystéine.
De manière analogue à l'exemple 1, mais en partant d'ester diéthylique de di-benzyloxycarbonyl-D,L-cystine, on obtient le composé recherché F 215-218° (décomp.).
- Exemple 3 : S-(2-phosphonoéthvl)-D.L-homocystéine.
15 De manière analogue à l'exemple 1, le composé recherché - est obtenu sous forme amorphe.
Exemple 4 : N-benzyloxycarbonyl-S-(3-phosphonopropyl)-D,L-cystéine.
On ajoute goutte à goutte 4,8 ml de chloroformiate de benzyle à 5-10°C à une suspension agitée de 3,7 g de S-(3-20 phosphonopropyl)-D,L-cystéine et 2,5 g d'oxyde de magnésium dans 25 ml d'eau et 10 ml d'éther. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 h. On acidifie ensuite le mélange par l'acide chlorhydrique concentré (refroidissement par la glace) et on extrait par L'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on 25 l'évapore. On recristallise le résidu dans le mélange éther/acétate d'éthyle pour donner le composé mentionné en titre, F 102-105°.
Exemple 5 : S-C3-C(dodécyloxy)hydroxyphosphinyl3propyl]-D.L-cystéine.
On agite à 100° pendant 6 h un mélange de 2,1 g 30 N-benzyloxycarbonyl-S-(3-phosphonopropyl)-D,L-cystéine, 1,25 ml de 1-dodécanol, 0,55 ml de trichloroacétonitrile et 20 ml de pyridine anhydre. On évapore ensuite le mélange sous vide et on partage 19 te résidu entre Le carbonate de sodium aqueux dilué et L'éther.
On acidifie La phase aqueuse par L'acide chlorhydrique et on L'extrait par L'acétate d'éthyle. On sèche et on évapore La phase v organique. On traite Le résidu par 15 mL d'une solution de HBr dans 5 L'acide trifluoroacétique et on agite pendant 2 h à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange sous vide et on partage Le résidu entre L'acide chLorhydrique dilué et l'acétate d'éthyle.
On évapore la phase aqueuse sous vide, on dissout le résidu dans l'éthanol (à 94 %), on traite par l'oxyde de propylène et on évapore 10 sous vide. On recristallise Le résidu dans l'éther pour donner le composé mentionné en titre*F 160-163°.
Exemple 6 :
De manière analogue, on prépare les composés de formule 1' suivants dans lesquels et R£ sont chacun l'hydrogène, i- 15 m est égal à 1 et n est égal à 3 :
Configu- Analogue à
Exemple R3 X Y «tlon P.F. L'exemple a) H S 0 L 203-205 1 P(OH)2 décomp.
»» H s *ycH2,JP °’L 168'172 5
H
; c) =°ηΑο so ο 4 P(0H)2 20
Configu- Analogue
Exemple R, X Y ration P.F. à l'exemple d) C0 0nCi2H25 s 0 D»L 123-126 4
II
p(oh)2 5 e) C00CH(CH20-nC4H9)2 S0 0,L 1) 4
II
p(oh)2
Rf = 0,73 CCH3COOC2H5/CH3COOH/H2O (5:2:2)] s
Exemple 7 : (-O-N-Ccarboxvméthyl)-N-phényl-D-qlutannne.
On agite à 0° une solution de 7,4 g de N-benzyl- 10. oxycarbonyl-D-glutamate d'a-benzyle dans 120 ml de chlorure de méthylène et 2,7 ml de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte 1,9 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange à environ 10° pendant 1 h 1/2, ensuite on ajoute par portions 3,3 g de N-phénylglycine. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 15 48 h en laissant revenir à la température ambiante. On extrait le mélange par une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium, on acidifie l'extrait par l'acide chlorhydrique 2N (refroidissement par la glace) et on extrait par le chlorure de méthylène. On 1 sèche l'extrait chlorométhylénique sur sulfate de sodium anhydre et on 20 l'évapore. On dissout le résidu dans 120 ml de mélange méthanol-eau (1:1) et on l'hydrogène en conditions normales sur un catalyseur au charbon palladié (à 10 %). On chauffe ensuite le mélange pour dissoudre le précipité et on sépare le catalyseur par filtration.
On évapore le filtrat pour obtenir le composé cité en titre, que 21 L'on recristallise dans un mélange méthanol/eau,F 207-208 (décomp.) ; [a]^ = -33,7° (c = 0,6 dans HCl 0,2 N). Après avoir répété plusieurs fois la recristallisation dans le mélange éthanol/ eau, le composé en titre a un F de 220-222 (décomp) ; Calli^ = -55,1°
îr U
5 (c = 0,6 dans HCl 0,2 N).
Exemple 8 :
On obtient de manière analogue à l'exemple 7 les composés de formule 1' suivants : a) (+)-N-(carboxyméthyl)-N-phényl-L-glutamine, F 209-211° (décomp.) ; 10 [oüp0=+ 34,2° (c = 0,6 dans HCl 0,2 N), b) (-)-N-(carboxyméthyl)-N-(4-chlorophényl)-D-glutamine, décomp. depuis 150° : Ca^° = -20,5° (c = 0,6 dans HCl 0,2 N).
Exemple 9 : (-)-3-E(3-ohosphonopropyl)sulfinyU-D-alanine. i, A une solution de 1,5 g de (-)-S-(3-phosphonopropyl)- 15 D-cystéine dans 60 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à 0° en agitant, une solution de 1,25 g de periodate de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange à 0° pendant 15 min et ensuite on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on le fait passer sur une colonne échangeuse d'ions garnie de Dowex 50W X8 20 (0,42-1,19 mm) et on élue la colonne par l'eau. On évapore l'éluat sous vide pour donner le composé en titre qui est recristallisé dans un mélange eau/éthanol, F 180-190° (décomp.).
Exemple 10 : (H-)-3-E(3-phosphonopropyl)sulfonyU-D-alanine.
A une solution agitée de 1 g de (-)-S-(3-phosphono-25 propyl)-D-cystéine dans 30 ml d'acide formique, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 8,8 ml de H^O-, à 30 %. On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On sépare par filtration le précipité cristallisé, on le lave à l'éthanol et ensuite à l'éther pour donner le composé mentionné en titrer 30 F 201-204° (décomp.).
Les composés de formule I présentent une activité pharmacologique et sont donc indiqués pour l'utilisation 22 en thérapeutique comme médicaments. En particulier,
Les composés présentent une activité sur le système nerveux central comme indiqué dans des essais normalisés. Par exemple, ^ les composés inhibent la locomotion chez la souris. Dans ce test, 5 des groupes de trois souris mâles (18-24 g, OF-1, Sandoz Bâle) reçoivent 3,2 mg 10 mg, 32 mg, 100 mg et 320 mg du médicament essayé par voie i.p. 1 h après l'administration du médicament, on observe individuellement les souris et l'on compare leur locomotion à celle de souris témoins traitées concurremment avec 10 le véhicule. On estime que la locomotion est soit inchangée, nettement supérieure ou inférieure à celle des témoins, fortement au-dessus ou au-dessous de celle des témoins, ou totalement inhibée.
Les composés de formule I présentent en outre une activité anticonvulsivante, indiquée dans des essais normalisés.
15 Dans un premier test, les composés inhibent chez la souris les convulsions induites par les électrochocs CE. Suinyard, dans J. Am. Pharm. Soc. 38. p 201 (1949) et J. Pharm. Exp. Therap. 106# p 319 (1952)1. Dans ce test, des groupes de trois souris (18,26 g 0F-1, Sandoz Bâle) reçoivent la substance essayée à une dose de 3,2-20 320 mg/kg i.p. Après 60 min, on applique un choc de 50 mA pendant 200 ms par des électrodes cornéennes enduites avec une gelée d'électrolyte. Ce choc au-dessus du seuil produit des convulsions de l'extenseur tonique de toutes les extrémités. L'inhibition de L'extension de la patte arrière est prise comme un effet protecteur. 25 Après étude de plusieurs doses, on évalue une DEmin.
Dans un second test, les composés inhibent en outre chez la souris les convulsions induites par l'acide 3-mercapto-propionique. Dans ce test, des groupes de six souris femelles (18-26 g, 0F-1, Sandoz Bâle) sont prétraités avec la substance 30 essayée à une dose de 0,1-100 mg/kg i.p. 30 min après avoir reçu 100 mg/kg s.c. d'acide 3-mercaptopropionique^ on les observe pendant 30 min. On note les délais d'attente pour l'apparition des premiers signes de convulsions, pour les premières convulsions toniques et pour la mort. On observe la signifiance de différences 35 éventuelles en utilisant le test U de Mann-Whitney ES. Siegel, Non-parametric Statistics, McGrawHill, New York 1956], 5 23
Les composés de formule I agissent sur les systèmes d'aminoacides excitateurs, et sont en particulier des antagonistes compétitifs des récepteurs de NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique), v comme l'indique un effet inhibiteur sur les dépolarisations de la 5 moelle épinière isolée d'amphibien induites par le NMDA. Ceci peut être montré dans le test effectué de manière classique (voir par exemple D.R. Curtis et autres, J. Physiol. (London) 150, p 656-682, (1961) et R.H. Evans et autres, Br. J. Pharmac. 67, p 591-603 (1979)) comme suit: 10 une partie proximale coupée en deux de la moelle épinière d'un crapaud ou d'une grenouille est placée dans une chambre d'enregistrement, avec perfusion par une solution de Ringer (NaCl 111 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1 mM, glucose 12 mM, tampon Tris (pH 7,5, 10 mM)).La racine dorsale est tirée dans les chambres de 15 stimulation, la racine ventrale dans les chambres d'enregistrement.
On utilise un stimulateur relié aux chambres de stimulation. Un préamplificateur à haute impédance en courant continu mesure le potentiel en courant continu entre le fil de terre d'échantillonnage de la chambre principale et l'une des chambres d'enregistrement.
20 Le signal du préamplificateur est suivi sur un CRO pour afficher l'.activité synaptique stimulée (potentiel racine dorsale - racine ventrale, RD-PRV) ou sur un enregistreur graphique pour indiquer les lentes variations de potentiel. Une copie du signal de préamplificateur est introduite dans un intégrateur qui calcule 25 l'aire sous la courbe.
Les agonistes d'aminoacides excitateurs sont » appliqués à des doses croissantes de 1 μΜ à 1 mM pour déterminer les courbes dose-réponse (CDR). Après chaque dose, ordinairement appliquée pendant 30 s à 1 min, le médicament est éliminé par 30 lavage jusqu'à ce que l'on atteigne les valeurs témoins du PRV. s, Pour mesurer l'effet de chaque dose, on utilise la technique suivante : on prélève en continu à intervalles de 1 min l'aire sous la courbe mesurée par l'intégrateur ; les valeurs pour les 5 dernières min avant l'application du médicament sont ajoutées 35 aux valeurs des 5 premières min après que la pente du PRV est revenue 24 aux vaLeurs témoins et on fait La moyenne. Cette moyenne représente Le PRV témoin et on La déduit des vaLeurs moyennes des 5 premières min après L'appLication du médicament. On mesure ensuite L'effet de doses croissantes et on introduit Les nombres dans un ordinateur 5 qui construit une courbe dose-réponse (CDR). On détermine ensuite graphiquement Les vaLeurs de CE^q à partir de ces CDR.
Les antagonistes sont essayés en deux étapes. La première étape consiste à appLiquer L'agoniste 3-5 fois à une • concentration constante voisine de La CE.^ et à répéter Le mode 10 opératoire en présence de L'antagoniste. Après une période d'éLimination par Lavage, L'agoniste seuL est à nouveau essayé 3-5 fois pour évaLuer La récupération. Les vaLeurs obtenues dans ces expériences sont à nouveau introduites dans L'ordinateur qui trace des diagrammes en barres, caLcule Les moyennes des groupes 15 témoin , médicaments et récupération et évaLue statistiquement i La différence entre Le groupe témoin et Le groupe médicament. Si un médicament essayé provoque l'inibition dans la première etape, on essaye dans La seconde étape l'antagonisme compétitif. On y parvient en déterminant une CDR à 4 points de L'antagoniste dans 20 La partie Linéaire et ensuite en répétant La CDR en présence de L'antagoniste supposé à une concentration constante. On essaye La récupération en répétant La CDR après éLimination par lavage du médicament essaye. Une première indication de l'antagonisme compétitif est donnée par un dépLacement paraLLèLe vers <.e. droite 25 de La CDR en présence de L'antagoniste, par exempLe des composés de La présente invention à une concentration de 1 à environ 300 μΜ. Dans de teLs cas, Les vaLeurs de pA2 sont caLcuLées seLon La formuLe pA2 = - Log I + Log (A50 .) (B50 ~ ') 30 dans LaqueLLe I est La concentration de L'antagoniste, A50 est La CE,jq pour L'agoniste en présence de L'antagoniste et B50 est La CEj-q de L'agoniste seuL avant L'appLication du médicament essayé.
25
On peut confirmer l'antagonisme compétitif en répétant l'expérience avec une dose double des médicaments essayés, si l'on obtient à peu près le même pA2, il y a une bonne probabilité que l'antagoniste soit compétitif (0. Arunlakshana et autres, Brit. J.
5 Pharmacol. .19, p 48-58 (1959) ; M. Wenke, Drug receptor interactions, BACQ ZM (ed) Fundamentals of biochemical pharmacology, Pergamon Press, Oxford, p 357-381 (1971)).
Les composés de formule 1' dans lesquels X est S, S0, SOg, NH ou NR^i sont également sélectifs comme l'indique le fait 10 que les dépolarisations induites par le quisqualate ne sont pas affectées de manière significative dans le test ci-dessus dans lequel on remplace le NMDA par l'acide quisqualique.
Les composés de formule 1' dans laquelle X est CON(R) ou N(R)C0 sont des antagonistes à large spectre comme l'indique le 15 fait que les dépolarisations induites par le quisqualate et le kaïnate sont également inhibées.
Sur la base des activités mentionnées ci-dessus sur *· le SNC, les composés de formule I sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement des maladies du SNC. IL résulte de leur activité 20 anticonvulsivante que les composés sont indiqués pour l'utilisation dans le traitement de l'épilepsie_Pour cette utilisation, une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ 25 à environ 800 mg du composé,convenablement administré en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 25 6 à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée,
Comme il résulte de leur antagonisme des récepteurs de NMDA, les composés sont indiqués pour l'utilisation i) dans le traitement de troubles ayant une étiologie comprenant ou associées avec un excès de sécrétion de GH, par exemple dans le traitement 30 du diabète sucré et de l'angiopathie,ainsi que de l'acromégalie, et ii) dans le traitement de troubles ayant une étiologie associée avec ^ ou modulée par un excès de sécrétion de LH/par exemple dans le traitement de l'hypertrophie prostatique ou dans le traitement du syndrome de la ménopause.
* 26
Pour cette utilisation/ une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ 1 à environ 800 mg du composé/· convenablement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 0/25 5 à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée.
it?
Par suite de leur antagonisme des récepteurs de NMDA/ les composés de formule I sont encore indiqués pour l'utilisation dans le traitement de la schizophrénie et de la dépression ' ou des maladies dégénératives du SNC, comme la maladie de Huntington 10 ou la maladie d'Alzheimer. Pour ces utilisations/ une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ 25 à environ 800 mg du composé convenablement administré en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 6 à environ 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée, 15 Les composés de formule I protègent en outre contre la dégénérescence des neurones de l'hippocampe du rat induite par l'hypoxie/ in vitro à des concentrations variants de 1 à 3 μΜ „ [méthode de S. Rothman, J. Neurosci. 4, p 1884-1891 (1984)3. Les composes sont donc indiqués pour l'utilisation dans le traitement 20 des états d'hypoxie cérébrale, par exemple l'attaque cérébrale.
Pour cette utilisation, une dose journalière indiquée est dans la gamme d'environ 10 à environ 800 mg du composé convenablement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple d'environ 2 à environ 25 400 mg du composé ou sous forme à libération prolongée.
L'indication comme anticonvulsivant et la protection contre les états d'hypoxie sont les indications préférées. Les composés des exemples 1, 2 et 7 sont les composés préférés. Le composé de l'exemple 7 est tout particulièrement préconisé.
30 Les composés de formule I peuvent être administrés tels quels ou sous forme de leurs sels acceptables en pharmacie.
* Ces sels présentent le même type d'activité que les composés de ^ l'invention sous forme de base libre ou d'acide libre. La présente invention propose également une composition pharmaceutique comprenant 35 un composé de formule I,tel quel ou sous forme de sel/en association avec un diluant ou véhicule acceptable en pharmacie. Ces compositions V 27 peuvent être préparées de manière classique. Les composés peuvent être administrés par une voie classique quelconque/ en particulier par voie entérale/ de préférence par voie orale, par exemple sous , forme de comprimés ou capsules,ou par voie parentérale, par exemple 5 sous forme de solutions ou suspensions injectables.
Dans un premier groupe de composés, X est -S-.
' - Dans un second groupe de composés, X est -S0-.
Dans un troisième groupe de composés, X est -SC^-· * Dans un quatrième groupe de composés, X est -0-.
10 Dans un cinquième groupe de composés, X est -NH-.
Dans un sixième groupe de composés, X est -NR^'-.
Dans un septième groupe de composés, X est -CON(R)-.
Dans un huitième groupe de composés, X est -N(R)C0-.
Dans un neuvième groupe de composés, R est phényle.
15 Dans un dixième groupe de composés, R est phényle substitué par phényle.
Dans un onzième groupe de composés, Y est un groupe a), g Dans un douzième groupe de composés, Y est un groupe c).
Dans un treizième groupe de composés, Y est un groupe k).
20 D'autres groupes peuvent être formés individuel lement à partir de chacune des significations de Y, R, R^, R£, R^, R^, R^a R^a R-^a Rg et Rç.
L
> «
Claims (6)
1. Un procédé pour la production d'un composé de formule I /· " - R^OOC ^CH-CCH2)m-X-(CH2)n-Y I 5 dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3, est l'hydrogène ou un radical formant un groupe ester, A est un groupe amino facultativement substitué, 10. est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino, imino substitué, ou un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et ** Y est un groupe tétrazolyle facultativement substitué, un *- groupe acide phosphoré dans lequel le phosphore est relié 15 directement au reste ou un ester d'alkyle de ce groupe facultativement substitué par un reste aryle ou alicyclique ou un ester alicyclique de ce groupe; ou X est un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle, imino ou imino substitué et Y est en outre également 20 un ester d'acide soufré dans lequel le soufre est lié- directement au reste -(CH-) -, ou 2 n X est un atome d'oxygène ou un groupe sulfinyle, sulfonyle ou imino » substitué et Y est en outre aussi un groupe acide soufre dans lequel le soufre est lié directement au reste “^CH2)n“, 25 ou X est un groupe imino substitué ou un groupe amido substitué par ^ . un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Y * est en outre aussi un groupe acide carboxylique ou son ester, ou un de ses sels qui comprend les étapes suivantes : 29 il ,. A) production d'un composé de formule la,
2. Un compose" de formule I, tel que défini à la revendication 1, ou un âe ses sels.
3. Un composé selon la revendication 2, de formule Γ R., OOC 'NîH-CCHO -x-ccho-Y 1' /2m 2 n , dans laquelle m et n sont indépendamment 1, 2 ou 3,
25 R-j est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^/ Calkyl A en C^-C^2^carbonyloxy-alkyle en C.j-Cg/ (alkoxy en 2^car— bonyloxy-alkyle en C^-Cg/ carboxylalkyl en C^-C<j2^cart,onyLoxy-alkyle en C^-Cg/ phényle ou phényl-alkyle en C<j-Cg ou napthyle ou naphtyl-alkyle en C^-Cg/ où chaque phényle ou naphtyle est y _ 1*> J. 33 facultativement monosubstitué où indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-]-C6, alcoxy en C.j-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C«j-Cg, ^ R2 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-j-C^* phényl-alkyle en
4. Un composé selon la revendication 2 ou 3, pour l'utilisation comme médicament.
5. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 2 ou 3, ou un de ses sels acceptables en pharmacie.
5 C.j~Cg ou naPhtyL-alkyle en C^-Cg, ou chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^c^, alcoxy en C.,-C6/. halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en C-j-Cg, R3 est l'hydrogène ou alkyle en C-j-C^r phényl-alkyle en C-j-Cg, 10 napthyl-alkyle en C-j-Cg, pyridyl-alkyle en C-j-Cg, Calkyl en ^-C^carbonyle, (alcényl en C2-C22^carbonyle, (alcadiényl en C4~C22^car*30ny*'e' ialcatriényl en C^-C2^-carbonyle, Calca-tétraényl en Cg-C22^carb°nyle/ (alcoxy en C^-C^^carbonyle/ phénylcarbonyle, naphtylcarbonyle, phényl-(alkyl en C^-Cg)-15 carbonyle, naphtyl-(alkyl en C<j-Cg)carbonyle, phénoxycarbonyle, ^ naphtyloxycarbonyle, phényl-(alcoxy en C-j-Cg)carbonyle ou napthyl-(alcoxy en C^-CgJcarbonyle, olT chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^, halogène ou 20 hydroxy; pyridylcarbonyle, pyridyl-Calkyl en C^-Cgicarbonyle, pyridylCalcoxy en C^-Cg)carbonyle; un groupe de formule II R4 -C0\^N\
25. QO II 10 dans laquelle R^ est l'hydrogène ou un groupe alkyle en CrC12 ou phényl-alkyle en C^-Cg, dans lequel Le groupe phényle est _ facultativement monosubstitué ou indépendamment disubstitué k par alkyle en C^-C^, alcoxy en C-j-Cg, halogène ou hydroxy, !- 30 ou un groupe de formule III ou IV, 34 Γ ch2o(co)vr*5 ch2-o(co)vR'5 -COQCH CH-O(CO) Rc : I I CH20CC0)vR5 -cooch2 III IV 5 dans lesquelles et R^' sont chacun, indépendamment, un groupe alkyle en C^-C22, alcényle en C2~C22, alcadiényle en C^-C22, alcatriényle en C^-C22/ alcatétraényle en Cg-C22 et v est indépendamment chaque fois 0 ou 1, X ‘ est -S-, -SO-, S02-, -0-, -NH-, -NRj'-, -CON(R)- ou -N(R)CO-, w 10 Rg' a la même signification que R^sauf qu'il n'est pas l'hydrogène, R est un groupe alkyle en C2~C-|2, phényle ou phényl-alkyle en C.j-Cg, ζ dans lequel chaque phényle est facultativement monosubstitué par phényle ou phényl-alkyle en C-|-C^ ou monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en C-j-C^, alcoxy en C^-C^, 15 alkylthio en (^-C^, halogène, hydroxy ou trifluorométhyle, i) Y est l'un des groupes a), b), c), d), e) ou f), 0 .OH 0 OR, 0 OH 0 R0 X0H N)R6 \r7 \oh 20 a) b) c) d) : y* y-j S ^OR, N-h O , H e) f) 35 dans lesquels est un groupe alkyle en -C^, phényl-alkyle en C^-Cg ou napthyl-alkyle en C-j-Cg dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri” ^ 5 substitué par alkyle en C.j-C0, alcoxy en C1”C6, halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C-j-Cg, R7 est un groupe alkyle en C^-C* phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg ou chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en 10 C1"C6' aLcoxy en C1”C6' halogène ou hydroxy; pyridyl-alkyle en C1“C8' ou l'un des groupes p) ou q) : -,,v P 10 p) q) dans lesquels u est égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, Rg-est un groupe alkyle en C^-C^/ phényle ou phényl-alkyle en C^-Cg ou naphtyl-alkyle en C^-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di-15 substitué par alkyle en (^-Cg, alcoxy en C«|-C6, halogène ou hydroxy; pyridyle ou pyridyl-alkyle en C^-Cg, ou ii) lorsque X est -S-, -SO-, -SO27, -0-, -NH- ou -NRj'-, Y - peut en outre être aussi l'un des groupes g) ou h) 0 0 , lt II £.0 ; -s-or7 -s-or7 II m % 0 g) h) 2S dans lesquels R7 est comme défini ci-dessus, ou iii) lorsque X est -SO-, -SO2, “0- ou "NR-j1, Y peut en outre être aussi l'un des groupes i) ou 3) 36 Ο Ο II Μ -S-OH -S-ΟH II O i) J> 5 ou iv) Lorsque X est -NRj'-, -CONCR)- ou -NCRKO-, Y peut en outre être aussi un groupe k), -C00R9 k) dans lequel Rç est l'hydrogène, alkyle en C-j-C^ ou phényl-10 alkyle en C-j-Cg ou naphtyl-alkyle en C-j-Cg, dans lesquels chaque phényle ou naphtyle est facultativement monosubstitué ou indépendamment di- ou tri-substitué par alkyle en alcoxy en halogène ou hydroxy; ou pyridyl-alkyle en c1"c8' 15 ou un de ses sels.
5 U'-(CH,) -Y1V XIII 2 n dans lesquel lesR,j', A, Y , m et n sont comme définis ci-dessus et l’un ou l'autre des restes U et U' est -CO-Z et l'autre est un groupe amino substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins 2 atomes de carbone et Z est un résidu d'acide carboxylique réactif 10 et éliminationj si nécessaire, des groupes amino-protecteurs éventuellement présents et si on le désire conversion d'un composé de formule I en un autre ^ et/ lorsque le composé de formule I contient un groupe salifiable/ * formation d'un sel de ce groupe salifiable,
5 R-| ’OOC i. 'SyCH-CCH->) -X'-(CH?)n-Y' la yr £ m c. n *> tr dans laquelle A, m et n sont comme définis ci-dessus, ' est autre que l'hydrogène, X' est -S- et Y' est un groupe ester d'acide ΊΟ phosphore ou un groupe ester d'acide soufré, par réaction d'un composé de formule V lyooc 'CH-(CH^) -SH V /c m v 15 dans laquelle R'^, A et m sont comme définis ci-dessus, avec un » composé de formule VI, W-CCH2)n-Y' VI dans laquelle n et Y' sont comme définis ci-dessus et W est un groupe éliminable, et si nécessaire élimination des groupes amino-protecteurs 2o éventuellement présents, B) production d'un composé de formule Ib, H00C 'CH-(CHO “X"-(CHp)_-Y ' Ib /£ m cm , 25 dans laquelle m, n et Y' sont comme définis ci-dessus et X" est -0-, par réaction d'un composé de formule VII v COOR^ * R10HN-CH VII Γ VoOR^ 30 dans Laquelle R,j0 est un groupe acyle et R^ est un groupe alkyle en avec un composé dè formule VIII, VIII c m c n i dans laquelle X", m, n, Y' et W sont comme définis ci-dessus, en r 5 conditionsbasique^ hydrolyse et décarboxylation du produit résultant, C) production d'un composé de formule le, R-OOC 1 \ ^CH-(CHp) -X-(CHp) -Y" le ✓ c m t n p/ 10 dans laquelle R-j, A, m, n et X sont comme définis ci-dessus et Y" est un groupe tétrazolyle, par réaction d'un composé de formule IX R.OOC. v 1 \ ^CH-CCH2) -X-CCH2)n-CN IX * a/ 15 dans laquelle R^, A, X, m et n sont comme définis ci-dessus, avec un sel d'acide hydrazoïque et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, D) production d'un composé de formule Id, R-jOOC
20 NsCH-(CHp)m-X"'-CCHp) -Y Id y cm c n h' - dans laquelle R^, A, m, n et Y sont comme définis ci-dessus et X'" est -S0- ou -S02-, par oxydation d'un compose de formule Iab, R-jOOC ^ 25 XCH-(CH,) -X'-(CHO -Y Iab y 2 m c n *k a/ dans laquelle R<j, A, m, n,X' et Y sont comme définis ci-dessus, et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, /' 31 E) production d'un composé de formule le lyooc r, NlH-CCHO-X^-CCHO -Y"' le ^ y dm d n H2tr v 5 dans laquelle R^', m et n sont comme définis ci-dessus, X1V est -NH- ou -NR^'-, Y"' est un groupe d'ester d'acide phosphoré, un « groupe ester d'acide soufré et lorsque X1V est -NR^'“, Y"' peut en outre être également un groupe acide carboxylique ou son ester, par réaction d'un composé de formule X 10 R^OOC ^CH, X / 2 (C6H5)2C=N/ dans laquelle R^' est comme défini ci-dessus, avec un composé de formule XI ’ 15 ?3" w“CCH2)m"N~(CH2)n“Y"' XI dans laquelle m, n,W et Y"' sont comme définis ci-dessus et Rj" est comme défini pour R^' ci-dessus,mais peut aussi être un groupe amino-protecteur, en conditionsbasique^ hydrolyse du composé 20 résultant et élimination,si nécessaire,des groupes amino-protecteurs éventuellement présents, F) production d'un composé de formule If, Rl'ooc ^CH-CCH-,) -XV-CCHO -Y1V If y 2 m 2 n
25 A >· dans laquelle R^', A, m et n sont comme définis ci-dessus, Xv est 2 un groupe amido substitué par un reste hydrocarbyle ayant au moins deux atomes de carbone et Y1V est un groupe ester d'acide phosphoré ou un groupe acide carboxylique ou son ester, par reaction d'un compose 30 de formule XII, 32 R1 OOC -U XII 2 ' avec un composé de formule XIII J.· » «
6. Une composition pharmaceutique comprenant un compose selon la revendication 2 ou 3 ou un de ses sels acceptables en pharmacie, en association avec un diluant ou véhicule acceptable en pharmacie.
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