CH644858A5 - Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène de formule générale:

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dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, et R3 re- 45 présente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, isole le produit obtenu puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec un acide.

3. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'un composé dans la formule duquel l'un au moins des symboles Rj et R2 représente un radical alcoyle substitué par un radical alcoylamino, caractérisé en ce qu'on fait agir l'amine de formule générale:

Ri

^ (II)

(I)

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après blocage de ses groupes alcoylamino par un radical protecteur labile puis, après réaction avec le dithioester, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide.

4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, 65 dans la formule duquel R est défini comme dans la revendication 1, Rz représente un atome d'hydrogène et Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone non substitué ou substi-

leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Dans la formule générale I,

R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et

Rj et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou

Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

Il est entendu que les radicaux alcoyles mentionnés ci-dessus sont à chaîne droite ou ramifiée.

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Selon l'invention, les produits de formule générale I dans laquelle R, R, et R2 ont les significations précédentes peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale:

HN

/ \

Ri

(il)

dans laquelle R, et R2 sont définis comme précédemment, sur un di-thioester de formule générale:

V/

gssr-/\

(III) 15

V

dans laquelle R est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle.

Généralement, on opère avec un excès d'amine de formule générale II, sans solvant ou dans un solvant organique tel qu'un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 130°C, éventuellement sous pression.

Lorsque Rj et/ou R2 représentent un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical alcoylamino, la fonction amine de la ou des parties alcoylamino est avantageusement protégée au préalable par un groupe protecteur labile, puis libérée après réaction sur le dithioester de formule générale III. Le blocage et le déblocage de la fonction amine peuvent être effectués par toutes les méthodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule.

A titre d'exemple, on peut citer le blocage par un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, suivi d'un déblocage par hydrogénolyse en présence de palladium sur carbone, et le blocage par un radical tertiobutoxycarbonyle ou trityle, suivi d'un déblocage par acidolyse en milieu anhydre.

Les dithioesters de formule générale III peuvent être obtenus par action d'un dérivé organolithien sur un (pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phène de formule générale:

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(IV)

dans laquelle R est défini comme précédemment, puis par action du sulfure de carbone puis d'un produit de formule générale:

R3-Y (V)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un reste mésyloxy ou tosyloxy.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, additionné généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre —80 et — 40° C.

Les dérivés organolithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte comme l'hexane.

Le (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène de formule générale IV peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes.

1) Par cyclisation au moyen d'une base organique, telle qu'un al-coolate alcalin, d'un dérivé de la Pyridine de formule générale:

n v \-ch2-s-(ch2)3-x

(VI)

V

dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 25 C. Comme base organique, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium.

Le dérivé de la pyridine de formule générale VI peut être obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude, d'un sel d'une iso-thio-urée de formule générale:

R-

// \-ch--s-c' 2 \

/H

nh,

(VII)

V

dans laquelle R est défini comme précédemment, à une température comprise entre 50° C et la température d'ébullition du mélange réac-tionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale:

X—(CH2)3—X (VIII)

dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 20° C en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.

Il est possible d'isoler intermédiairement le dérivé de la pyridine de formule générale:

N

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-ch2-sh

(ix)

dans laquelle R est défini comme précédemment, provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothio-urée de formule générale VII, puis de faire réagir le produit de formule générale VIII en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.

L'isothio-urée de formule générale VII, sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la thio-urée sur un dérivé de la pyridine de formule générale:

fi \ -CH„-X

2 1

(x)

dans laquelle R est défini comme précédemment et X! représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous la forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) à la température de reflux du mélange réactionnel.

Les dérivés de la pyridine de formule générale X peuvent être préparés selon la méthode de W. Mathes et H. Schüly, «Angew. Chem.» édition internationale, 2, 144 (1963).

2) Par action d'un produit de formule générale VIII sur un dérivé de la pyridine de formule générale IX.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une quantité suffisante d'un dérivé organolithien tel qu'un alcoylure de lithium et/ou un dialcoylamidure de lithium à une température comprise entre -80 et — 40°C.

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Selon l'invention, les produits de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, 5

carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, peuvent également être obtenus par action d'un dérivé organolithien sur un (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène de formule générale IV dans laquelle R est défini comme précédemment, puis par action d'un isothiocyanate de formule générale:

R,-N = C=S (XI)

dans laquelle Ri a la définition correspondante.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide additionné généra- I5 lement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre —80 et — 40° C.

Lorsque R, représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical alcoylamino ou hydroxy, la fonction amine du radical alcoylamino et la fonction alcool doivent 20 être protégées au préalable, puis libérées après la réaction sur le tétrahydrothiophène de formule générale IV. Le blocage et le déblocage peuvent être effectués par toutes les méthodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule.

A titre d'exemple pour la fonction amine, on peut citer le blocage 25 par un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, suivi d'un déblocage par hydrogénolyse en présence de palladium sur carbone, et le blocage par un radical tertiobutoxycarbonyle ou trityle, suivi d'un déblocage par acidolyse en milieu anhydre.

A titre d'exemple pour la fonction alcool, on peut citer le blocage 30 par un radical tétrahydropyrannyle ou tertiobutyle, suivi d'un déblocage par acidolyse en milieu aqueux.

Les dérivés organolithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, le phényllithium ou les dialcoylamidures de lithium tels que le diéthylamidure de lithium et le diisopropyl-amidure de lithium.

Le (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène de formule générale IV peut être obtenu selon l'une des méthodes exposées précédemment.

Les nouveaux produits de formule générale I peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes connues, telles que cristallisation, Chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique.

Les nouveaux produits de formule générale I (dans laquelle l'un 45 au moins des symbole R, et R2 représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy ou par un radical aminé) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée ou avec un acide par application des méthodes connues en soi. Ils peuvent être transformés en sels d'addition avec 50 les acides par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotées peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule générale I dans un solvant appro- 55 prié tel qu'un alcool, une cétone, un éther, l'eau; le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.

Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition, lorsqu'ils existent, présentent des propriétés pharmacologi- 60 ques particulièrement intéressantes associées à une faible toxicité. Ils manifestent une activité antiulcère et antisécrétoire remarquable qui a été mise en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la technique de Rossi et coll., «C.R. Soc. Biol.», 150, 2124 (1956) et celle de Shay et coll., 65 «Gastroenterology», 5,43 (1945).

Leur dose toxique (DL50), chez la souris, est généralement supérieure à 300 mg/kg par voie orale.

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Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale I tels quels ou, le cas échéant, à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophyllinacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces composés.

D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R! représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué.

Plus particulièrement intéressant sont les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et R! représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, notamment le N-méthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phènecarbothioamide-2.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Dans les exemples qui suivent, les chromatographies ont été effectuées avec de la silice ayant pour granulométrie de 0,063 à 0,20 mm ou de l'alumine ayant pour granulométrie de 0,125 à 0,15 mm.

Exemple 1 :

Un courant de gaz ammoniac anhydre est admis en plongée dans une solution de 25,5 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbodi-thioate-2 de méthyle dans 360 cm3 d'un mélange éther éthylique/ éthanol anhydres (83/17 en volumes) pendant 53A h à une température de 25° C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 h à la même température, puis le gaz ammoniac est de nouveau admis pendant 7 h. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa), à une température voisine de 20° C. On obtient ainsi une première fraction de produit de 12 g. Le filtrat agité est de nouveau saturé de gaz ammoniac pendant l'A h à une température voisine de 24° C. Le mélange est laissé au repos pendant 15 h à une température voisine de 20° C puis de nouveau agité avec admission de gaz ammoniac pendant 6 h à une température voisine de 24° C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa), à une température voisine de 20° C. Le produit obtenu (5 g), auquel on a ajouté la première fraction de 12 g, est dissous dans 400 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. Le produit obtenu (14,5 g) est dissous dans 350 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 60° C. On obtient ainsi 12,8 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-carbothioamide-2 fondant à 192° C.

Le (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante.

A 432 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à — 65° C, on ajoute

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goutte à goutte en 10 min 320 cm3 d'un mélange d'hexaméthyl-phosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes).

On ajoute ensuite, en 18 min, une solution de 66 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène dans 320 cm3 d'un mélange hexaméthylphos-phorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Après 15 min d'agitation à — 65° C, on ajoute en 15 min 53 g de sulfure de carbone en solution dans 300 cm3 du mélange hexa-méthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Après 5 min d'agitation à — 60°C, 98,6 g d'iodure de méthyle en solution dans 300 cm3 du mélange hexaméthylphos-phorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes) sont ajoutés en 30 min, à une température voisine de — 60° C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 h à cette même température, puis pendant 55 min en laissant remonter progressivement la température à 15°C. Après addition de 2000 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait deux fois par 1800 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 6000 cm3 au total d'eau distillée. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, filtration et concentration à sec, on obtient 145 g d'une huile brune. 135 g de cette huile sont chromatographiés sur 1100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6,5 cm de diamètre. On élue avec 3500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 6 et 7 sont réunies et évaporées à sec; le résidu obtenu (38 g) est dissous dans 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis en 2 fois par 24 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C. On obtient ainsi 30 g de produit. On en dissout 15 g dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis en 2 fois par 20 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 20° C. On obtient ainsi 12,4 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 de méthyle fondant à 64° C.

Le (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène peut être préparé selon l'un des procédés suivants:

a) 330 g de sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte en 20 min, à une température voisine de 25° C, à une solution de 283 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 428 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de 2300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après agitation pendant 1 h, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 4200 cm3 d'eau distillée et de 2500 cm3 d'éther. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 1700 cm3 d'éther. Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 12600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. On obtient ainsi 189 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune [Rf=0,56; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

b) Une solution de 152 g de diisopropylamine dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 min, à 940 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à — 50° C. Après 10 min d'agitation puis refroidissement à

—70° C, on ajoute goutte à goutte en 25 min un mélange de 62,5 g de pyridyl-2-méthanethiol et de 84 g de bromo-l-chloro-3-propane en solution dans 1000 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant l'A h à — 70° C, puis pendant 30 min en laissant la température monter de — 70° C à 5°C. Après addition de 2500 cm3 d'eau distillée, le mélange est extrait deux fois par 2500 cm3 au total d'éther. Le extraits éthérés réunis sont lavés 3 fois par 7500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. On obtient ainsi 75,5 g d'une huile brune. 68 g de cette huile sont chromatographiés sur 350 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,6 cm de diamètre. On élue successivement par 10000 cm3 de chlorure de méthylène, 2000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5 en volumes) et 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en recueillant successivement les fractions suivantes d'éluat: 1000 cm3 (1), 330 cm3 (2), 670 cm3 (3) et 11 fractions de 1000 cm3 (4 à 14). Les fractions 3 à 14 sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 38 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous forme d'huile.

Le pyridyl-2-méthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain N° 2951848.

Le sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle peut être préparé selon l'un des procédés suivants.

a) A une solution de 2 g de potasse en pastilles (à 85%) dans

10 cm3 d'eau distillée maintenue à une température voisine de 20° C, on ajoute en 2 min 3,1 g de pyridyl-2-méthanethiol. Après 10 min d'agitation, on ajoute, en 10 min, 3,95 g de bromo-l-chloro-3-propane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à la même température puis on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée par décantation puis lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec. On obtient ainsi 4,3 g d'un liquide rouge-brun qui est chromatographié sur 11 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,4 cm de diamètre. On élue successivement par 300 cm3 de cyclohexane, 100 cm3 d'un mélange de cyclo-hexane/acétate d'éthyle (99/1 en volumes) et 100 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,7 g d'un liquide jaune contenant un insoluble. Après addition de 25 cm3 d'éther, l'insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C. On obtient ainsi 2,3 g de sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle sous la forme d'un liquide jaune limpide [Rf=0,51 ; Chromatographie sur couche mince de gel de cilice; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

b) A une solution refroidie à 5°C de 453 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée dans 840 cm3 d'eau distillée on ajoute, en 5 min, à une température ne dépassant pas 10° C, une solution de 151 g de soude en pastilles dans 342 cm3 d'eau distillée. Après chauffage du mélange réactionnel pendant 20 min à une température voisine de 70° C, puis refroidissement à 3°C, on ajoute goutte à goutte, en 3 min, une solution de 92,5 g de soude en pastilles dans 210 cm3 d'eau distillée. Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 min à 10° C, on ajoute 303 g de bromo-l-chloro-3-propane. L'agitation est ensuite poursuivie pendant 20 h à une température voisine de 20° C. Le mélange réactionnel est alors extrait

4 fois par 1100 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques, réunis,sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 380 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre puis la colonne est lavée par 2700 cm3 de chlorure de méthylène. Une première fraction de 600 cm3 d'efïluent est éliminée, puis on recueille une seconde fraction de 3200 cm3 qui est concentrée à sec sous pression réduite (20 mmHg) à 20° C. On obtient ainsi 330 g de sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle sous la forme d'un liquide jaune.

Le dichlorhydrate de (pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée peut être préparé de la façon suivante.

A 17,6 g de thio-urée en suspension dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, on ajoute goutte à goutte, en 15 min, 30 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2-pyridine en solution dans 100 cm3 d'éthanol à 60° C. L'ébullition est maintenue pendant 90 min puis, après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C en présence de

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potasse en pastilles. On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2-mêthyl)-2-isothio-urée fondant à 220° C.

Le chlorhydrate de chloromêthyl-2-pyridine peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand N° 1204231.

Exemple 2:

En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,5 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 de méthyle, on obtient, après filtration, une première et une deuxième fraction de 5,8 g et 1,8 g respectivement de produit cristallisé, ainsi que 5,1 g de résidu par concentration à sec du filtrat. Les deux fractions (7,6 g au total) sont réunies et dissoutes dans 140 cm3 d'éthanol bouillant. La solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 01 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20: C. On obtient ainsi 5,9 g de produit cristallisé. Le résidu de 5,1 g est dissous dans 100 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C. On obtient ainsi 2,8 g de produit cristallisé auxquels on ajoute les 5,9 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 50° C. On obtient ainsi 7,4 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 17FC.

Le (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante.

En opérant comme décrit dans l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, mais à partir de 32,8 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phène et de 171 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane, on obtient 73,4 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 700 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,6 cm de diamètre. On élue par 3300 cm3 d'un mélange cyclo-hexane/acétate d'éthyle (95/5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1500 cm3 et 6 fractions de 300 cm3. Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40e C, et le résidu (39,3 g) est dissous dans 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 h à une température voisine de 0°C; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 50° C. On obtient ainsi 30,3 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 80° C.

Le (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène peut être préparé de la façon suivante.

A 663 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à — 60e C, on ajoute goutte à goutte, en 20 min, une solution de 113 g de diisopropylamine dans 380 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 5 min d'agitation, on ajoute goutte à goutte en 16 min, à la même température, un mélange de 55,4 g de méthyl-6-pyridyl-2-méthanethiol et de 58 g de bromo-l-chloro-3-propane en solution dans 760 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant l'A h à — 70° C, puis pendant l'A h en laissant la température monter de — 70° C à 20° C environ.

Après addition de 1300 cm3 d'eau distillée, le milieu est extrait 3 fois par 2600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (66,3 g) est chromatographié sur 330 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On élue par 4500 cm3 de cyclohexane 2000 cm3 d'un mélange cyclo-hexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 5 à 17 réunies sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 33,3 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile jaune [Rf=0,65; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant; acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le méthyl-6-pyridyl-2-méthanethiol peut être préparé de la façon suivante.

Une solution de 37 g de soude en pastilles dans 140 cm3 d'eau distillée est ajoutée goutte à goutte, en 15 min, à une solution, refroidie à 15°C, de 114,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée dans 280 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à ébullition puis est agité pendant 35 min. Après refroidissement à 20° C, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par 480 cm3 au total d'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite (20 mmHg) à 30° C. On obtient ainsi 55,4 g de méthyl-6-pyridyl-2-méthanethiol sous la forme d'une huile jaune.

Le dichlorhydrate de (méthyl-6-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée peut être préparé de la façon suivante.

89 g de chlorhydrate de chloromêthyl-2-méthyl-6-pyridine sont dissous à 60° C dans 300 cm3 d'éthanol et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte, en 5 min, à 47,5 g de thio-urée en suspension dans 300 cm3 d'éthanol bouillant. L'ébullition est maintenue pendant 90 min puis, après refroidissement à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol puis par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C en présence de potasse en pastilles, on obtient 111,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée fondant à 222° C.

Le chlorhydrate de chlorométhyl-2-méthyl-6-pyridine peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand N° 1204231.

Exemple 3:

A une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 25 cm3 d'éthanol, maintenue à une température voisine de 20° C, on ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 d'une solution à 33% (poids/volume) de méthylamine dans l'étha-nol. La solution est maintenue pendant 30 min à une température voisine de 20° C. Par refroidissement pendant 30 min à une température voisine de 0°C, des cristaux apparaissent. Ils sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 20°C.

Le produit ainsi obtenu (8,7 g) est dissous dans 55 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 min à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa).

On obtient ainsi 7,4 g de N-méthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phènecarbothioamide-2 fondant à 131°C.

Exemple 4:

Une solution de 6,4 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-carbodithioamide-2 de méthyle et de 2,9 g de n-heptylamine dans 75 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 2 lA h. Le mélange réactionnel est concentré à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40° C, et le résidu obtenu (8,2 g), auquel sont ajoutés 6,8 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions, est chromatographié sur 150 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue par 7300 cm3 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle

5

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15

20

25

30

35

40

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60

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7

644 858

(98/2 en volumes) en recueillant les fractions suivantes d'éluat: fraction 1 =600 cm3; fractions 2 à 8=250 cm3 chacune; fractions 9 à 47= 100 cm3 chacune. Les fractions 14 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 mmHg; 0,27 kPa) à une température de 40° C. On obtient ainsi 8,3 g de N-n-heptyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 sous la forme d'un liquide jaune limpide [Rf=0,40; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)].

Exemple 5:

Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 15 g de n-dodécylamine est chauffée pendant 50 min à 110" C. Le mélange réactionnel est chromatographié sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,7 cm de diamètre. On élue par 1800 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant une fraction de 300 cm3 et 3 fractions de 500 cm3. Les fractions 2 à 4 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40 C; le résidu (14,2 g) est dissous dans 75 cm3 d'éthanol. La solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 min à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C. Le produit obtenu (11,5 g) est dissous dans 75 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant,est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 min à une température voisine de 0e' C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration,

lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 35 C. On obtient ainsi 10,2 g de N-n-dodécyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 60° C.

Exemple 6:

Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de benzylamine est chauffée pendant 45 min à 110°C. Après concentration à sec du mélange réactionnel, on obtient 17,2 g de résidu qui sont chromatographiés sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de diamètre 3,7 cm. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40° C. Le résidu (10,5 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 15 h à une température voisine de 5e C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 8,1 g de N-benzyl(pyridyl-2)-2-tétrahydro-thiophènecarbothioamide-2 fondant à 71 °C.

Exemple 7:

Une solution de 12,8 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle et de 3 g d'éthanolamine dans 150 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant l'A h. Après concentration à sec du mélange réactionnel (20 mmHg; 2,7 kPa) à 50°C, le résidu obtenu (14,8 g) est dissous dans 80 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 11,4 g de N-hydroxy-2-éthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 132°C.

Exemple 8:

Une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 20,7 g de N,N-diméthylènediamine est chauffée pendant 55 min à une température voisine de 105° C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mmHg; 0,27 kPa) à 60° C, le résidu obtenu (18,4 g) est dissous dans 70 cm3 d'éthanol et la solution, additionnée de 4 cm3 d'acide méthanesulfonique, est concentrée à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 50° C. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'eau distillée et la solution, alcalinisée à pH = 8 par addition de 35 cm3 de solution aqueuse de soude 2M, est extraite 3 fois par 450 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits organiques réunis sont lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40° C. Le résidu (16 g) est chromatographié sur 160 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant 1 fraction de 500 cm3 et 10 fractions de 100 cm3. Les fractions 2 à 11 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (11,6 g) est dissous dans 200 cm3 d'éthanol et la solutin, additionnée de 3,8 g d'acide méthanesulfonique, est conservée pendant 2 h à une température voisine de 20° C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 55° C. On obtient ainsi 7,2 g de méthanesulfonate de N,N-diméthyl-amino-2-éthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 138°C.

Exemple 9:

Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de diméthylamine est chauffée progressivement pendant 3 h 40 min en autoclave jusqu'à une température voisine de 125 C. Après refroidissement à une température voisine de 20° C, l'autoclave est vidangé et rincé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène qui sont ajoutés au mélange réactionnel. La solution est concentrée à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu (20,7 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0° C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. Le produit obtenu (14,1 g) est dissous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 45C. On obtient ainsi ll,8gde N,N-diméthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 100°C.

Exemple 10:

Une solution de 19 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 280 cm3 de morpholine est maintenue au reflux pendant 2 h. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mmHg; 0,27 kPa) à 90°C,'on obtient 23 g de résidu que l'on dissout dans 200 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20e C. Le produit ainsi obtenu (16,5 g) est dissous dans 145 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant l'A h à. une température voisine de 0e C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 15 cm3 d'éthanol puis par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 55 C, on obtient 12,5 g de morpholinocarbothioyl-2-(pyridyl-2)-2-tétrahydro-thiophène fondant à 139 C.

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Exemple 11:

Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de pipéridine est chauffée pendant 1 h à une température voisine de 100°C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mmHg; 0,27 kPa) à 60°C, on obtient 26,1 g d'huile brune qui sont chromatographiés sur 260 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 1250 cm3 de cyclohexane, 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 en volumes), 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes), 3250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (97/3 en volumes) et 4250 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 29 à 46 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. Le produit obtenu (10,5 g) est dissous dans 55 cm3 d'isopro-panol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'isopro-panol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 50° C. On obtient ainsi 5,4 g de pipéridinocarbothioyl-2-(pyridyl-2)-2-tétra-hydrothiophène fondant à 90° C.

Exemple 12:

Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-dithioate-2 de méthyle dans 35 cm3 de N-méthylpipérazine est chauffée pendant 1 Vi h à 110°C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mmHg; 0,27 kPa) à 70° C, on obtient 26,7 g de résidu, qui sont chromatographiés sur 270 g d'alumine contenus dans une colonne de 3,4 cm de diamètre. On élue par 1900 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 14 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40° C. Le résidu (20,4 g) est dissous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,4 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 5,4 g d'un produit cristallisé et, après concentration à sec du filtrat (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C, un résidu de 13,5 g. Ce dernier est chromatographié sur 135 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 200 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 en volumes), 1800 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (96/4 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 13 à 50 sont réunies et concentrées à sec (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C; le résidu obtenu (6,2 g) est dissous dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 4 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C. Le produit obtenu (1,9 g), auquel on a ajouté la fraction de 5,4 g isolée précédemment, est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,3 g de [(méthyl-4-pipérazinyl-l)-carbothioyl]-2-(pyridyl-2)-2-tétrahydro-thiophène fondant à 124°C.

Exemple 13:

Une solution de 22,5 g de diisopropylamine dans 182 cm3 d'un mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres

(47/53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 14 min, à 142 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à — 55° C. Le mélange est agité pendant 5 min à une température voisine de — 60° C, puis 30 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène en solution dans 182 cm3 d'un mélange hexaméthylphosphorotri-amide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes) sont ajoutés en 13 min. Après 7 min d'agitation à — 65° C, 16,8 g d'isothio-cyanate de méthyle en solution dans 90 cm3 du mélange hexamêthyl-phosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes) sont ajoutés en 13 min à une température voisine de — 60°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 h à cette même température puis pendant 1 h en laissant remonter progressivement la température à 5°C. Après addition de 900 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait 2 fois par 900 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés 3 fois par 2700 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (43 g) est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant. Après filtration à chaud, la solution est maintenue pendant 24 h à une température voisine de 4°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C, en présence de potasse en pastilles. Le produit ainsi obtenu (12,5 g), auquel 1,9 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions a été ajouté, est dissous dans 95 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée après refroidissement pendant 1 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg) à 55° C, on obtient 12,5 g de N-méthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-thioamide-2 fondant à 131°C.

Exemple 14:

A un mélange de 62,5 cm3 de toluène et de 50 cm3 d'hexaméthyl-phosphorotriamide anhydres maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,75 g de lithium puis, goutte à goutte en maintenant la température à 22° C, une solution de 18,2 g de diéthylamine dans

12.5 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. Le mélange est agité pendant 16 h à une température voisine de 20° C; on obtient ainsi 146 cm3 d'une solution rouge foncé. On refroidit, à —55° C,

14.6 cm3 de cette solution. On lui ajoute goutte à goutte, en 10 min, une solution de 3,3 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène dans 20 cm3 d'un mélange hexamêthylphosphorotriamide/têtrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min puis une solutin de 3,3 g d'isothiocyanate de méthyle dans 10 cm3 du même mélange hexaméthylphosphorotri-amide/tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, en 10 min, à

—60° C. Après 1 h d'agitation à — 60° C, puis 1 h au cours de laquelle on laisse remonter la température progressivement à 5°C, on ajoute avec précaution au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau distillée puis on extrait 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (6 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution obtenue est conservée pendant 16 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration,

lavés par 2,5 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C en présence de potasse en pastilles, on obtient 2,1 g de N-méthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbo-thioamide-2 fondant à 131°C.

Exemple 15:

Une solution de 23,5 g de diisopropylamine dans 135 cm3 d'un mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 15 min, à 145 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à

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—60° C. Le mélange est agité pendant 5 min à une température voisine de — 60°C puis on ajoute, en 15 min, 33,3 g de (méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène en solution dans 135 cm3 du mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Après 15 min d'agitation à une température voisine de — 65° C, 20,2 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 135 cm3 du mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétra-hydrofuranne anhydres (47/53 en volumes) sont ajoutés en 30 min à la même température. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 min à — 78° C puis pendant 1 h en laissant remonter progressivement la température à 0°C. Le mélange réactionnel est versé dans 650 cm3 d'eau distillée, puis est extrait 2 fois par 650 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (42,5 g) est chromatographié sur 425 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclo: hexane, 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (96/4 en volumes), 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (94/6 en volumes) et par 6000 cm3 d'un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant des fractions de 1000 cm3.

Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec; on obtient ainsi 17,6 g de produit brut. Les fractions 9 et 13 sont également réunies et évaporées, et le résidu obtenu, lavé 2 fois par 20 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C, permet de récupérer 2,3 g de produit qui sont ajoutés aux 17,6 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 350 cm3 d'éther puis maintient le mélange pendant 1 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration,

lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20°C; on obtient ainsi 11,2 g d'un produit purifié. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40° C et le résidu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène à 40° C. Après addition de 120 cm3 d'éther à cette solution puis refroidissement pendant 16 h à une température voisine de 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mmHg) à une température voisine de 20° C; on obtient ainsi 3,7 g de produit qui sont ajoutés aux 11,2 g isolés précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 d'un mélange bouillant dichloro-l,2-éthane/éther (12/88 en volumes), et la solution filtrée est conservée pendant 1 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 du mélange dichloro-l,2-éthane/éther (12/88 en volumes) et 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg) à 60° C, on obtient 12 g de N-méthyl(méthyl-6-pyridyl-2)-2-tétrahydrothio-phènecarbothioamide-2 fondant à 121°C.

Exemple 16:

A 213 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à — 50° C, on ajoute goutte à goutte, en 15 min, une solution de 33,7 g de diisopropylamine dans 270 cm3 d'un mélange hexaméthylphosphorotri-amide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). On ajoute ensuite en 24 min, à une température comprise entre — 50° C et

— 55° C, 45 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène en solution dans 270 cm3 d'un mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétrahydro-furanne anhydres (47/53 en volumes). Après 15 min d'agitation à cette même température, on ajoute en 25 min à — 50° C, 59,1 g d'isothiocyanate d'éthyle en solution dans 270 cm3 du mélange hexaméthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 h à

— 55°C puis pendant 1 h en laissant remonter progressivement la température vers 20 'C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 1350 cm3 d'eau distillée puis extrait 2 fois par 1250 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 70° C. Le résidu (99 g) est dissous dans 250 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 2 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C, on obtient 22,1 g de produit qui sont dissous dans 120 cm3 d'éthanol bouillant; la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 2'A h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 12 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C, on obtient 17,7 g de produit qui sont dissous dans 83 cm3 d'éthanol bouillant; la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendans 2'A h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 60°C, on obtient 13,9 g de N-éthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 96° C.

Exemple 17:

En opérant comme dans l'exemple 16 mais à partir de 45 g de (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène et de 78 g d'isothiocyanate de n-butyle, on obtient 120 g de produit brut. Ce dernier est dissous dans 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et extrait 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium puis extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 480 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 70°C. Le résidu (56 g) est chromatographié sur 560 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,2 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (98/2 en volumes), 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (96/4 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 en volumes) en recueillant 3 fractions de 1000 cm3, 2 fractions de 500 cm3 et 3 fractions de 1000 cm3. Les fractions 4 à 6 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (43,4 g) est distillé sous pression réduite (0,8-1,1 mmHg; 0,11-0,14 kPa) et la fraction bouillant entre 180 et 191°C est isolée. On obtient ainsi 37,7 g d'huile qui est chromatogra-phiée sur 770 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,7 cm de diamètre. On élue successivement par 16 1 de cyclohexane et par 7 1 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 en volumes) en recueillant 23 fractions de 1000 cm3. Les fractions 21 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 70° C. Le résidu (11g) est distillé sous pression réduite (0,6 mmHg; 0,08 kPa). On obtient ainsi 7,7 g de N-n-butyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 bouillant entre 178 et 183°C.

Exemple 18:

A 170 cm3 d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à — 60°C, on ajoute goutte à goutte, en 15 min, 145 cm3 d'un mélange hexaméthyl-phosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 min une solution de 45,5 g de (méthyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène dans 145 cm3 d'un mélange hexa-méthylphosphorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Après 15 min d'agitation à — 60° C, on ajoute en 20 min, à une température voisine de — 60° C, 20 g d'isothiocyanate de

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méthyle en solution dans 145 cm3 du mélange hexaméthylphos-phorotriamide/tétrahydrofuranne anhydres (47/53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 h à une température voisine de — 65° C, puis pendant 45 min en laissant remonter progressivement la température à 5°C. Il est ensuite versé dans 730 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 1430 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 2250 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 70° C. Le résidu (40,8 g) est dissous dans 400 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 Vi h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle.

Après séchage sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20° C, on obtient 14 g de produit que l'on redissout dans 480 cm3 d'un mélange bouillant éthanol/acétonitrile (94/6 en volumes). La solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 2 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température de 60° C, on obtient 12,3 g de N-méthyl(méthyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-carbothioamide-2 fondant à 181°C.

Le (méthyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2-têtrahydrothiophène. A partir de 293 g de sulfure de (méthyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle et de 234 g de tertiobutylate de potassium, on obtient 177 g de (méthyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune [Rf=0,66; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant; acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le sulfure de (méthyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle. A partir de 411 g de dichlorhydrate de (méthyl-4-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée et de 271 g de bromo-l-chloro-3-propane, on obtient 293 g de sulfure de (méthyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chlo-ro-3-propyle sous la forme d'une huile jaune [Rf=0,60; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le dichlorhydrate de (méthyl-4-pyridyl-2-mêthyl)-2-isothio-urée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée. A partir de 376 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2-méthyl-4-pyridine et de 185 g de thio-urée, on obtient 411 g de dichlorhyrate de (mé-thyl-4-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée fondant à 220° C.

Le chlorhydrate de chlorométhyl-2-méthyl-4-pyridine peut être préparé selon la méthode de W. Mathes et H. Schiily, «Angew. Chem.», édition internationale, 2,144 (1963).

Exemple 19:

En opérant comme dans l'exemple 18, mais à partir de 26 g de (méthyl-5-pyridyl-2)-2-tétrahydrofuranne et de 11,4 g d'isothiocyanate de méthyle, on obtient 33 g de produit brut partiellement cristallisé qui sont lavés 2 fois par 300 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage à pression ordinaire à une température voisine de 20° C, on obtient 19 g de produit que l'on dissout dans 120 cm3 d'éthanol bouillant. Après filtration à chaud, la solution est conservée pendant 15 h à une température voisine de 20° C puis pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20"C. Le produit obtenu (8,4 g) est chromatographié sur 88 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue successivement par

300 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes) puis par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 en volumes) en recueillant des fractions de 300 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu (7,8 g) est dissous dans 32 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 4 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (1 mmHg; 0,13 kPa) à 55° C, on obtient 6,2 g deN-méthyl(méthyl-5-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophènecarbothio-amide-2 fondant à 134°C.

Le (méthyl-5-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène. A partir de 110,3 g de sulfure de (méthyl-5-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle et de 89 g de tertiobutylate de potassium, on obtient 74,7 g de (méthyl-5-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune [Rf=0,65; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le sulfure de (méthyl-5-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2-mêthyle et de chloro-3-propyle. A partir de 160 g de dichlorhydrate de (méthyl-5-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée et de 106 g de bromo-l-chloro-3-propane, on obtient 110,3 g de sulfure de (méthyl-5-pyridyl-2)-méthyle et de chlo-ro-3-propyle sous la forme d'une huile jaune [Rf=0,60; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le dichlorhydrate de (méthyl-5-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée. A partir de 170 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2-méthyl-5-pyridine et de 86 g de thio-urée, on obtient 160 g de dichlorhydrate de (mé-thyl-5-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée.

Le chlorhydrate de chlorométhyl-2-méthyl-5-pyridine peut être préparé selon la méthode décrite par R. Nicoletti et M.L. Forcellese, «Gazz. Chim. Ital.», 97,148 (1967).

Exemple 20:

En opérant comme dans l'exemple 18, mais à partir de 14,4 g de (n-butyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène et de 65 cm3 de solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane, on obtient 24 g de produit brut qui sont chromatographiés sur 250 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 600 cm3 de cyclohexane, 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (97/3 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 en volumes), 500 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (92/8 en volumes) et 8000 cm3 d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes) en recueillant 1 fraction de 600 cm3 et 22 fractions de 500 cm3. Les fractions 16 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 70° C. Le résidu obtenu (9,7 g) est dissous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20t>C. Le produit obtenu (6,3 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h à une température voisine de O' C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. Le produit obtenu (5,4 g) est dissous dans 85 cm3 d'oxyde

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Le (n-butyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène. En opérant à partir de 22,9 g de sulfure de (n-butyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle, on obtient 14,4 g de (n-butyl-4-pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune [Rf=0,64; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant; acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le sulfure de (n-butyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2-méthyle et de chloro-3-propyle. En opérant à partir de 28,3 g de dichlorhydrate de (n-butyl-4-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée et de 16,1 g de bromo-l-chloro-3-propane, on obtient 22,9 g de sulfure de (n-butyl-4-pyridyl-2)-méthyle et de chloro-3-propyle sous la forme d'un liquide jaune [Rf=0,60; Chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle/cyclohexane (50/50 en volumes)].

Le dichlorhydrate de (n-butyl-4-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée. En opérant à partir de 26,9 g de chlorhydrate de n-butyl-4-chloromé-thyl-2-pyridine et de 11,3 g de thio-urée, on obtient 26,4 g de dichlorhydrate de (n-butyl-4-pyridyl-2-méthyl)-2-isothio-urée fondant à 209° C.

Le chlorhydrate de n-butyl-4-chlorométhyl-2-pyridine peut être préparé de la façon suivante.

28,9 g de n-butyl-4-hydroxxyméthyl-2-pyridine sont ajoutés goutte à goutte en 12 min à 64 g de chlorure de thionyle en laissant monter progressivement la température à 65" C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 h au reflux puis est concentré à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 75" C. Le résidu obtenu (45 g) est repris avec précaution par 350 cm3 d'eau distillée et extrait 2 fois par 250 cm3 au total d'éther éthylique. La solution aqueuse est alcalinisée par 135 cm3 de soude 2N et extraite par 200 cm3 d'éther éthylique. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée, additionnée de 100 cm3 d'éthanol chlohydrique 3N et concentrée à sec sous pression réduite (20 mmHg; 2,7 kPa) à 70° C. On obtient ainsi 26,9 g de chlorhydrate de n-butyl-4-chlorométhyl-2-pyridine fondant à 95 C.

La n-butyl-4-hydroxyméthyl-2-pyridine peut être préparée selon la méthode de F. Arena et coll., «Il Farmaco», Ed. Se., 33 (5) 324 (1978).

La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale I tels quels ou, le cas échéant, sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme de compositions en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible,

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pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention et mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propyléneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppocire.

En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des ulcères gastro-intestinaux. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.

Exemple:

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:

N-méthyl(pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène-

carbothioamide-2

50 mg amidon

15 mg silice colloïdale

9,5 mg stéarate de magnésium

0,5 mg

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims (4)

1. 644 858

   2

   REVENDICATIONS

   1. Dérivé du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:

   \c gs-n

   A

   \,

   (i)

   -r

   HN

   / \

   Ri

   R,

   dans laquelle R! et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dithioester de formule générale:

   HN

   \

   R,

   tué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que, sur un dérivé du (pyridyl-2)-2-tétrahydrothiophène de formule générale:

   (iv)

   dans laquelle:

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et 15

   Ri et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont 20 la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou

   Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, 2s ainsi que leurs sels d'addition avec les bases azotées, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les acides.
2. 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale:

   (II)

   (III)

   30

   dans laquelle R est défini come dans la revendication 1, on fait réagir un dérivé organolithien puis un isothiocyanate de formule générale:

   Ri —N=C=S (XI)

   dans laquelle Rr est défini comme ci-dessus, isole le produit obtenu, puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec un acide.
3. 5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation d'un composé dans la formule duquel Rt représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy ou alcoylamino, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiocyanate de formule générale:

   Rj—N=C=S

   après blocage de ce groupe hydroxy ou alcoylamino par un radical protecteur labile puis, après réaction avec le (pyridyl-2)-2-tétra-hydrothiophène, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide.
4. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.