NL8001687A - Nieuwe 2-(pyridyl-2).tetrahydrothiofeenderivaten, de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de nieuwe derivaten bevatten. - Google Patents

Description

y 1 * , .··' Η.O. 28.811 '

Nieuwe 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeenderivaten, de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de nieuwe derivaten bevatten._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 2-(pyridyl-2)-1etrahydrothiofeenderivaten met de algemene formule 1, hun eventuele zouten, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die de nieuwe deri-5 vaten bevatten.

In de algemene formule 1 stelt E een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voor, en stellen R^ en R2, die gelijk of verschillend kunnen zijn, 10 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 15 koolstof-atomen voor, eventueel gesubstitueerd (met een hydroxyl-groep, alkylamino- of dialkylaminogroep, waarvan de alkyl-delen 1 tot 4 koolstofatomen bevatten, fenyl-, carboxyl-of alkoxycarbonylgroep, waarvan het alkyldeel 1 tot 4 kool-15 stofatomen bevat) of vormen R^ en R2 tezamen een heterocyclische 5- of 6-ring, die al of niet een ander heteroatoom bevat, gekozen uit de groep bestaande uit een zuurstofatoom, een zwavelatoom of een stikstofatoom, eventueel gesubstitueerd met een alkyl-20 groep met 1 tot 4 koolstofatomen.

Het is duidelijk, dat de hiervoor vermelde alkylgroe-pen een rechte of vertakte keten kunnen hebben.

Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R, R^ en R2 de hiervoor vermel-25 de betekenissen bezitten, bereid worden door inwerking van een amine met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, op een dithioester met de algemene formule 5» waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is en R^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of een 50 benzyl- of carboxymethyigroep voorstelt.

In het algemeen gaat men te werk met een overmaat van het amine met de algemene formule 2, zonder oplosmiddel of in een organisch oplosmiddel zoals een aromatische koolwaterstof, een ether of een alcohol met een laag molecuul-35 gewicht of een mengsel van deze oplosmiddelen, bij een tem- η η n 1 nR7 d.

s ^ peratuur tussen 20 en 130°C, eventueel onder druk.

Wanneer en/of R^ een alkylgroep voorstelt met 1 tot 15 koolstofatomen gesubstitueerd met een alkylamino-groep, wordt de aminogroep van bet alkylaminodeel of de 5 alkylaminodelen doelmatig vooraf beschermd met een labiele beschermende groep, en vervolgens vrijgemaakt na reactie met de dithioester met de algemene formule 3. De blokkering en de deblokkering van de aminegroep kan worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende methoden, die de rest 10 van het molecuul niet treffen.

Als voorbeeld kan men vermelden: de blokkering met een benzyl- of benzyloxycarbonylgroep, gevolgd door een deblokkering door hydrogenolyse bij aanwezigheid van palladium op koolstof; de blokkering met een 15 tert.butoxycarbonyl- of tritylgroep, gevolgd door deblokkering door acidolyse in een watervrij milieu.

De dithioesters met de algemene formule 3 kunnen verkregen worden door inwerking van een organolithiumderivaat op een 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen met de algemene 20 formule 4·, waarin R zoals vooafgaand gedefinieerd is, gevolgd door inwerking van koolstofdisulfide en vervolgens een verbinding met de algemene formule 5» waarin R^ zoals voorafgaand gedefinieerd is en T een halogeenatoom of een reactieve esterrest voorstelt, bij voorkeur een chloor-, 25 broom- of joodatoom of een mesyloxy- of tosyloxyrest.

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een watervrij organisch oplosmiddel, zoals hexamethylfosfor-triamide, waaraan in het algemeen een ether is toegevoegd zoals tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen -80° en 30 -4-0°0.

De organolithiumderivaten, die in het bijzonder goed geschikt zijn, zijn bij voorkeur alkyllithiumverbindingen, zoals butyllithium en isopropyllithium of fenyllithium, in oplossing in een inert oplosmiddel, zoals hexaan.

35 Het 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen met de algemene formule A kan volgens een van de volgende methoden verkregen worden: 10 door ringsluiting in een organische base, zoals een alkalimetaalalkanolaat, van een pyridinederivaat met de 4-0 algemene formule 6, waarin R zoals voorafgaand gedefinieerd 8001687 3 is en X een halogeenatoom of een reactieve esterrest voorstelt, bij voorkeur een chloor- of broomatoom of een me-syloxy- of tosyloxyrest, door te werk te gaan in een wa-tervrij organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of 5 hexamethylfosfortriamide of een mengsel van deze oplosmiddelen, bij een temperatuur van ongeveer 25°C. Als organische base is het bijzonder doelmatig kalium tert.butylaat toe te passen.

Het pyridinederivaat met de algemene formule 6 kan 10 verkregen worden door alkalische hydrolyse, bij voorkeur in een water bevattende oplossing van een alkalimetaal-hydroxide zoals natriumhydroxide, van een isothioureumzout met de algemene formule 7» waarin R zoals voorafgaand gedefinieerd is, bij een temperatuur tussen 50°C en de kook-15 temperatuur van het reactiemengsel, gevolgd door inwerking van een verbinding met de algemene formule 8, waarin de symbolen X, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een halogeenatoom of een reactieve esterrest voorstellen, bij voorkeur een chloor- of broomatoom of een mesyloxy- of 20 tosyloxyrest, bij een temperatuur van ongeveer 20°C bij aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxide zoals natrium-hydro xyde .

Het is mogelijk tussentijds het pyridinederivaat met de algemene formule 9 te isoleren, in welke formule R zo-25 als voorafgaand gedefinieerd is, afkomstig van de alkalische hydrolyse van het isothioureum met de algemene formule 7, gevolgd door het doen reageren van de verbinding met de algemene formule 8 bij aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide.

50 Het isothioureum met de algemene formule 7* in zout- vorm zoals het dichloorhydraat, kan verkregen worden door inwerking van het thioureum op een pyridinederivaat met de algemene formule 10, waarin R zoals voorafgaand gedefinieerd is, en X^ een halogeenatoom voorstelt, bij voorkeur 55 een chloor- of broomatoom, eventueel in de vorm van een zout zoals een hydrohalogenide , door te werk te gaan in een organisch oplosmiddel zoals een alcohol (ethanol) bij de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoe-ling kookt.

40 De pyridinederivaten met de algemene formule 10 kunnen onn1r ft 7 bereid worden volgens de methode van W. MATEES en ïï. SCHÜLT, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, (1963)» 144.

2) door inwerking van een verbinding met de algemene formule 8 op een pyridinederivaat met de algemene formule 9.

5 De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een wa- tervrij organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, bij aanwezigheid van een voldoende hoeveelheid van een organo-lithiumderivaat, zoals een alkyllithium en/of een lithium-dialkylamide bij een temperatuur tussen -80°C en -40°C.

10 Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene formule 1, waarin ^ een waterstofatoom voorstelt en R^ een alkylgroep met 1 tot 15 koolstofatomen voorstelt, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd met een hydroxyl-groep of een alkylamino- of dialkylaminogroep, waarvan de 15 alkyldelen 1 tot 4 koolstofatomen bevatten, fenyl-, carboxyl- of alkyloxycarbonylgroep, waarvan het alkyldeel 1 tot 4 koolstofatomen bevat, eveneens verkregen worden door inwerking van een organolithiumderivaat op een 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen met de algemene formule 4, waarin R zo-20 als voorafgaand gedefinieerd is, gevolgd door inwerking van isothiocyanaat met de algemene formule 11, waarin R^ de overeenkomende definitie heeft.

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een watervrij organisch oplosmiddel zoals hexamethylfosfortri-25 amide, waaraan in het algemeen een ether is toegevoegd, zoals tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen -80 en -40°C.

Wanneer R^ een alkylgroep voorstelt met 1 tot.15 kool-stofatomen, gesubstitueerd met een alkylamino- of hydroxyl-30 groep, moeten de aminogroep van de alkylaminogroep en de alcoholS^^&af beschermd worden en daarna vrijgemaakt na de reactie met het tetrahydrothiofeen met de algemene formule 4. De blokkering en de deblokkering kunnen volgens alle op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, die de 35 rest van het molecuul niet treffen.

Als voorbeeld voor de aminegroep kan men vermelden: de blokkering met een benzyl- of benzyloxycarbonylgroep, gevolgd door een deblokkering door hydrogenolyse bij aanwezigheid van palladium op koolstof; de blokkering met een 40 tert.butoxycarbonyl- of tritylgroep, gevolgd door een de- 8001687 5 blokkering door acidolyse in watervrij milieu.

Als voorbeeld voor de alcoholgroep, kan men de blokkering vermelden met een tetrahydropyrannyl- of tert.bu-tylgroep, gevolgd door een deblokkering door acidolyse in 5 water bevattend milieu.

De organolithiumderivaten, die in bet bijzonder goed geschikt zijn, zijn bij voorkeur de alkyllithiumderivaten zoals butyllithium en isopropyllitbium, fenyllithium of litbiumdialkylamiden zoals lithiumdiethylamide en lithium-10 diisopropylamide.

Het 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen met de algemene formule 4- kan verkregen worden volgens een van de hiervoor toegelicbte methoden.

De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kun-15 nen eventueel gezuiverd worden volgens bekende methoden, zoals kristallisatie, chromatografie of opeenvolgende extracties in een zuur milieu en daarna een alkalisch milieu.

De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 (waarin ten minste een van de symbolen en R2 een alkylgroep 20 voorstelt gesubstitueerd met een carboxylgroep of een amine-groep) kunnen desgewenst worden omgezet tot metaalzouten of additiezouten met een stikstof bevattende base of met een zuur door toepassing van op zichzelf bekende methoden. Zij kunnen worden omgezet in additiezouten met zure? door reac-25 tie met een zuur in een organisch oplosmiddel zoals een alcohol, een keton, een ether of een gechloreerd oplosmiddel; de metaalzouten en de stikstof bevattende basen kunnen verkregen worden door inwerking van een alkalimetaal-of aardalkalimetaalbase, ammoniak of een stikstof bevat-30 tende base op de verbindingen met de algemene formule 1 in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, een keton, een ether of water; het gevormde zout slaat neer, eventueel na concentratie van de oplossing ervan en wordt door filtratie of decanteren afgescheiden.

35 De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding evenals hun additiezouten, wanneer deze bestaan, hebben bijzonder belangwekkende farmacologische eigenschappen gepaard gaande met een geringe toxiciteit. Zij leggen een opmerkelijke anti-ulcus en anti-secretie-activiteit aan de dag, die in 4-0 het licht is gesteld bij de rat, bij doseringen tussen 8001687 » 6 1 en 100 mg/kg langs orale weg, in het bijzonder bij de techniek van ROSSI c.s., C.R. Soc. Biol., 150. (1956), 2124 en die van SHAY c.s., Gastroenterology, 5» (1945)» 43·

Hun toxische dosering (DL^q), bij de muis, is in het 5 algemeen groter dan 300 mg/kg langs orale weg.

Voor de therapeutische toepassing kan men de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 als zodanig of eventueel in de toestand van de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan gebruiken, dat wil zeggen niet-toxisch bij’ de 10 gebruiksdoseringen.

Als voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen de zouten met de alkalimetalen (zoals het kalium-, natrium- of lithiumzout) of met de aardalkalimetalen, het ammoniumzout, de zouten met stikstof bevattende basen (etha-15 nolamine, lysine), en de additiezouten met minerale zuren (zoals chloorhydraten, sulfaten, nitraten, fosfaten) of or- · ganische zuren (zoals de acetaten, propionaten, succinaten, benzoaten, fumaraten, maleaten, methaansulfonaten, isethio-naten, theofylline-acetaten, salicylaten, fenolftalinaten, 20 methyleen-bis-p-oxynaftoaten) of de substitutiederivaten van deze verbindingen, vermeld worden.

Van bijzonder belang zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, R2 een water-25 stofatoom voorstelt en een waterstofatoom of een niet- gesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt.

Meer in het bij’zonder belangwekkend zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom 30 of een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, R2 een waterstofatoom voorstelt en een methylgroep of een waterstofatoom voorstelt, in het bijzonder N-methyl- 2-(pyridyl-2)-te trahydrothiofeen-c arbo thio amide-2.

In de volgende voorbeelden zijn de chromatografische 35 behandelingen uitgevoerd met siliciumdioxide met een gra-nulometrie van 0,063 - 0,20 mm of met aluminiumoxide met een granulometrie van 0,125 - 0,15 mm.

Voorbeeld I

Een stroom watervrij ammoniakgas wordt door onderdom-40 pelen opgenomen in een oplossing van 25,5 g methyl 2-(pyri- 8001687 * « 7 z dyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbodithioaat-2 in 360 cur van een watervrij mengsel van diethylether en ethanol (83 -17 vol.dln) gedurende 3 uren en 45 minuten hij een temperatuur van 25°C. Het reactiemengsel wordt vervolgens geduren-5 de 15 uren hij dezelfde temperatuur geroerd, waarna het ammoniakgas opnieuw gedurende 7 uren wordt opgenomen. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 25 ml diethylether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa gedroogd hij' een temperatuur van ongeveer 10 20°0. Men verkrij'gt aldus een eerste fractie van het pro- dukt van 12 g. Het geroerde filtraat wordt opnieuw verzadigd met ammoniakgas gedurende 1 uur en 30 minuten hij een temperatuur van ongeveer 24°C. Het mengsel wordt gedurende 15 uren hij een temperatuur van ongeveer 20°C met rust ge-15 laten en daarna opnieuw geroerd onder toevoeging van ammoniakgas gedurende 6 uren hij een.temperatuur van ongeveer 24°C. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 25 cm^ diethylether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa gedroogd hij een temperatuur 20 van ongeveer 20°C. Het verkregen produkt (5 g) waaraan men de eerste fractie van 12 g heeft toegevoegd, wordt opgelost in 400 cm^ kokende acetonitrile en de oplossing, waaraan 0,3 6 ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens na koelen gedurende 1 uur op een 25 temperatuur van ongeveer 0°C gehouden. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden en onder een verminderde druk van 2,7 kPa gedroogd hij een temperatuur van ongeveer 20°C. Het verkregen produkt (14,5 s) wordt opgelost in 350 cm^ kokende acetonitrile en de oplossing wordt 30 warm gefiltreerd en vervolgens na koelen gedurende 1 uur hij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 25 cm^ acetonitrile gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa hij 60°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wij-35 ze 12,8 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeencarbothioamide-2 dat hij 192°C smelt.

Het methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeencarbodi-thioaat-2 kan op de volgende wijze bereid worden:

Aan 432 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyl-40 lithium in hexaan, die onder een argonatmosfeer wordt ge- p η n 1 fi fi 7 o houden en wordt gekoeld tot -65°C, voegt men druppelsge- x wijze in 10 minuten 320 cnr van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran (volumeverhau-ding 47 ‘ 53) toe.

5 Men voegt vervolgens in 18 minuten een oplossing toe van 66 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in 320 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran (volumeverhouding 47 s 53). Na 15 minuten roeren hij -65°C, voegt men in 15 minuten 53 g koolstof di-10 sulfoxide opgelost in 300 cnr van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran (volumeverhouding 47 '· 53) toe. Na 5 minuten roeren hij -60°C worden 98,6 g methylJodide opgelost in 300 cnr van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran 15 (volumeverhouding 47 : 53) in 30 minuten toegevoegd hij’ een temperatuur van ongeveer -60°C. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur hij deze temperatuur geroerd, waarna gedurende 55 minuten geleidelijk de temperatuur tot o 3 +15 0 oploopt. Ha toevoeging van 2000 cnr gedestilleerd 20 water wordt het reactiemengsel tweemaal geëxtraheerd met in totaal 1800 cm^ ethylacetaat. De verenigde organische

X

extracten worden driemaal met in totaal 6000 cnr gedestilleerd water gewassen. Na drogen met watervrij natriumsul-faat, filtratie en concentratie tot droog verkrijgt men 25 145 g van een hruine olie. 135 g van deze olie worden aan een chromatografische behandeling onderworpen over 1100 g neutrale silicagel, die aanwezig is in een kolom met een x diameter van 6,5 cm. Men elueert met 3500 cnr dichloorme- x thaan, waarbij fracties van 500 cnr worden opgevangen. De 30 fracties 6 en 7 worden verenigd en tot droog ingedampt; het verkregen residu (38 g) wordt opgelost in 150 cm^ kokende diisopropylether en de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens na afkoelen gedurende 1 uur hij een temperatuur 35 van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden x door filtratie afgescheiden, met 12 cnr diisopropylether x en vervolgens tweemaal met in totaal 24 cnr petroleumether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Men verkrijgt op 40 deze wijze 30 g produkt. Men lost 15 g op in 80 cnr kokende 8001687 9 diisopropylether en de oplossing, waaraan 0,3 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en na afkoelen gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen werden door filtratie 5 afgescheiden, met 10 cm^ diisopropylether en vervolgens met tweemaal met in totaal 20 cm^ petroleumether gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 12,4 g methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeencarbodi-10 thioaat-2, dat bij 64°C smelt.

Het 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen kan volgens een van de volgende methoden bereid worden: a) 330 g 2-pyridylmethyl 3-chloorpropylsulfide opgelost in 400 cm^ watervrije tetrahydrofuran worden druppelsge-15 wijze in 20 minuten bij een temperatuur van ongeveer 25PC toegevoegd aan een oplossing van 283 g kalium-tert.buty-laat in een watervrij mengsel van 428 cm^ hexamethylfos-fortriamide en 23ΟΟ cm^ tetrahydrofuran. Na roeren gedurende 1 uur, wordt het reactiemengsel toegevoegd aan een meng-20 sel van 4200 cm^ gedestilleerd water en 2500 cm^ ether. Na decanteren wordt de water bevattende fase opnieuw geëxtraheerd met 1700 cm^ ether. De verenigde ether bevattende extracten worden driemaal met in totaal 12.600 cbt gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat ge-25 droogd en tot droog geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze 189 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een bruine olie [Hf = 0,56; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohe-xaan (volumeverhouding 50 : 50)].

30 b) Een oplossing van 152 g diisopropylamine in 500 cm^ watervrije tetrahydrofuran wordt druppelsgewijze in 15 minuten toegevoegd aan 940 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyllithium in tot 50°C gekoelde hexaan. Na 10 minuten roeren, gevolgd door afkoeling tot -70°C, 35 voegt men druppelsgewijze in 25 minuten een mengsel toe van 62,5 g 2-pyridylmethaanthiol en 84 g 1-broom-3-chloor- * propaan opgelost in 1000 cnr watervrije tetrahydrofuran.

Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1,5 uren bij -70°C geroerd, waarna men gedurende 30 minuten de tem-40 peratuur van -70°C tot +5°C laat oplopen. Na toevoeging o η η 4 α o 7 10 van 25ΟΟ cm^ gedestilleerd water, wordt het mengsel tweemaal met in totaal 2500 cnr* ether geëxtraheerd. De verenigde ether bevattende extracten worden driemaal met in totaal 7500 cm^ gedestilleerd water gewassen, met watervrij 5 natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Hen verkrijgt op deze wijze 75»5 g van een bruine olie. 68 g van deze olie worden aan een chromatdgrafische behandeling onderworpen over 350 g neutraal silicagel, aanwezig in een kolom met een diameter van 4,6 cm. Men elueert achtereenvolgens met 10 10.000 cm^ dichloormethaan, 2000 cm^ van een mengsel van dichloormethaan. en ethyl acetaat in de volumeverhouding 95 ·* 5 en 1000 cm^ van een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 : 10, waarbij achtereenvolgens de volgende elua&tfracties gewonnen worden: 15 1000 cm^ (1), 350 em^ (2), 6?0 cm^ (3) en 11 fracties van 1000 cm^ (4 tot 14). De fracties 3 tot 14 worden verenigd en tot droog geconcentreerd. Men verkrijgt öp deze wijze 38 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een olie.

20 Het 2-pyridylmethaanthiol kan bereid worden volgens .

de methode beschreven in het Amerikaanse octroóischrift 2.951.848.

Het 2-pyridylmethyl 3-chloorpropylsulfide kan volgens een van de volgende methoden bereid worden: 25 a) Aan een oplossing van 2 g kaliumhydroxide-tabletten (85 %) in 10 cm^ gedestilleerd water,, op een temperatuur gehouden van ongeveer 20°C, voegt men in 2 minuten 3>1 g 2-pyridylmethaanthiol toe. Na 10 minuten roeren tfoegt men in 10 minuten 3*95 g 1-broom-3-chloorpropaan toe. Het reac-30 tiemengsel wordt gedurende 16 uren bij dezelfde temperatuur geroerd, waarna men 50 cm^ dichloormethaan toevoegt.

De organische fase wordt door decanteren afgescheiden, vervolgens tweemaal met in totaal 100 cm^ gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot 35 droog geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze 4,3 g van een roodbruine vloeistof, die aan een chromatografische behandeling onderworpen wordt over 11 g neutraal silicagel, dat in een kolom met een diameter van 1,4 cm aanWe-

tS

zig is. Men elueert achtereenvolgens met 300 cnr cyclo-40 hexaan, 100 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethyl- 8001687 11 acetaat in de volumeverhouding 99 ï 1 en 100 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhou-ding 98 : 2, waarbij fracties van 100 cm^ gewonnen worden. De fracties 3 tot 5 worden verenigd en tot droog geconcen-5 treerd onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 4O°C.

Men verkrijgt op deze wijze 2,7 g van een gele vloeistof, die een onoplosbaar bestanddeel bevat. Na toevoeging van 25 cm^ ether wordt het onoplosbare bestanddeel door filtratie afgescheiden. Het filtraat wordt onder een vermin-10 derde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze 2,3 g 2-pyridylmethyl 3-chloorpropylsulfide in de vorm van een doorzichtige gele vloeistof [Ef = 0,51; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-15 cyclohexaan in de volumeverhouding 50 * 50]· b) Aen een tot 5°0 gekoelde oplossing van 4-55 g 2-(2-py-ridylmethyl)-isothioureum-dichloorhydraat in 84-0 cm^ gedestilleerd water voegt men in 5 minuten bij een temperatuur van ten hoogste 10°C een oplossing toe van 151 g na-20 triumhydroxide-tabletten in 34-2 cm^ gedestilleerd water.

Na verwarming van het reactiemengsel gedurende 20 minuten tot een temperatuur van ongeveer 70°0, gevolgd door koeling tot 3°0, voegt men druppelsgewijze in 3 minuten een oplossing van 92,5 g natriumhydroxide-tabletten in 210 cm^ ge-25 destilleerd water toe. Na roeren van het reactiemengsel gedurende 5 minuten bij 10°0 voegt men 303 g 1-broom-3-chloorpropaan toe. De roerbehandeling wordt vervolgens gedurende 20 uren voortgezet bij een temperatuur van ongeveer 20°C. Het reactiemengsel wordt vervolgens viermaal 30 met in totaal 1100 cnr dichloormethaan geextraheerd. De verenigde organische extracten worden driemaal met in to- z taal 600 cnr gedestilleerd water gewassen en daarna met wa-tervrij natriumsulfaat gedroogd. Na filtratie wordt de verkregen oplossing over 380 g neutraal silicagel gegoten, dat 35 in een kolom met een diameter van 6 cm aanwezig is, waarna z de kolom gewassen wordt met 2700 cnr dichloormethaan. Een 3 eerste fractie van 600 cnr afvoerstroom wordt geelimineerd, waarna men een tweede fractie van 3200 cm^ wint, die men tot droog concentreert onder een verminderde druk van 4-0 2,7 kPa bij 20°C. Men verkrijgt op deze wijze 330 g a η n 1 * fi' 7 I d 2-pyridylmethyl 3-chloorpropylsulfide in de vorm van een gele vloeistof.

Het 2-(2-pyridylmethyl)-isothioureumdichloorhydraat kan op de volgende wijze bereid worden: 5 Aan 17*6 g thioureum gesuspendeerd in 100 cm^ kokende ethanol voegt men druppelsgewijze in 15 minuten 30 g 7.

2-chloormethylpyridine-chloorhydraat opgelost in 100 cnr ethanol bij 60°0 toe. De kookbehandeling wordt gedurende 90 minuten in stand gehouden, waarna, na afkoeling, de 10 verschenen kristallen door filtratie worden afgescheiden, tweemaal met in totaal 100 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C bij aanwezigheid van kaliumhydroxide-tablet-ten gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 41,7 g 2-(2-pyri-15 dylmethyl)-isothioureum-dichloorhydraat, dat bij 220°C smelt.

Het 2-chloormethylpyridine-chloorhydraat kan bereid worden volgens de methode beschreven in het Duitse oc-trooischrift 1.204.231.

20 Voorbeeld II

Door op de in voorbeeld I beschreven wijze te werk te gaan, evenwel uitgaande van 13,5 g methyl-2-(6-methylpyri-dyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbodithioaat-2, verkrijgt men na filtratie een eerste en een tweede fractie van respec-25 tievelijk 5,8 g en 1,8 g van het gekristalliseerde produkt, alsmede 5,1 g residu door concentratie tot droog van het filtraat. De twee fracties (in totaal 7,6 g) worden verenigd en opgelost in 140 cm^ kokende ethanol. De oplossing, waaraan ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefil-30 treerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 10 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C ge-35 droogd. Men verkrijgt op deze wijze 5?9 g gekristalliseerd 7 produkt. Het residu van 5,”1 g wordt opgelost in 100 cur kokende ethanol en de oplossing, waaraan ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 40 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie 8001687

X

13 afgescheiden, tweemaal met in totaal 10 cur ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 2,8 g gekristalliseerd produkt, waaraan men de hier-3 voor verkregen 5»9 g toevoegt. Het mengsel wordt opgelost in 150 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur hij een temperatuur van ongeveer 20°C bewaard. De verschenen kristallen 10 worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa hij 50°G gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 7,4 g 2-(6-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeencarbothio-amide-2, dat hij 171°0 smelt.

13 Het methyl-2-(6-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen- carhodithioaat-2 kan op de volgende wijze hereid worden: Door op de in voorbeeld 1 beschreven wijze te werk te gaan voor de bereiding van methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahydro-thiofeen-carbodithioaat-2, evenwel uitgaande van 32,8 g 20 2-(6-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen en 171 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyllithium in hexaan, verkrijgt men 73,4 g onzuiver produkt, dat men aan een chro-matografische behandeling onderwerpt over 700 g neutraal silicagel, dat in een kolom met een diameter van 5»6 cm χ 25 aanwezig is. Men elueert met 3300 cnr van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 95 : 5 . onder het winnen van 1 fractie van 1500 cnr* en 6 fracties van 300 cm^. De verenigde fracties 3 tot 7 worden tot droog geconcentreerd onder een verminderde druk van 2,7 kPa 30 bij 40°C en het residu (39,3 g) wordt opgelost in 200 cm^ diisopropylether. De oplossing wordt na afkoeling gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard; de verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, x tweemaal met in totaal 50 cnr diisopropylether gewassen en 35 onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 50°0 gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 30,3 g methyl-2-(6-methylpy-ridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbodithioaat-2, dat bij 80°C smelt.

Het 2-(6-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen kan op 40 de volgende wijze bereid worden: q η n 1 β p 7 14

Aan 663 cm^ van een 1,6 molaire oplössing van n-butyllithium in hexaan, gekoeld tot -60°C, voegt men druppelsgewijze in 20 minuten een oplossing toe van 113 S

z diisopropylamine in 380 cnr watervrije tetrahydrofuran. Na 5 5 minuten roeren voegt men druppelsgewijze in 16 minuten bij dezelfde temperatuur een mengsel toe van 55»4 g(6-me- thyl pyridyl-2)methaanthio 1 en 58 g 1-broom-3-chloorpropaan opgelost in 760 cm^ watervrije -tetrahydrofuran. Het reac-

tiemengsel wordt vervolgens gedurende 1,5 uren bij -70°C

10 geroerd, waarna men gedurende 1,5 uren de temperatuur laat oplopen van -70°C tot ongeveer 20°C.

Na toevoeging van 1300 cm^ gedestilleerd water, wordt .. x het mengsel driemaal geextraheerd met in totaal 2600 cnr ethylacetaat. De verenigde organische extracten worden drie-15 maal met in totaal 1500 cm^ gedestilleerd water gewassen, 'met watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot droog geconcentreerd. Het residu (66,3 g) wordt aan een chromatogra-fische behandeling onderworpen over 330 g neutraal silica- gel, die in een kolom met een diameter van 4,5 cm aanwezig z z 20 is. Men elueert met 4500 cnr cyclohexaan, 2000 cnr van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in een volumeverhou-ding 98 : 2 en 2000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 : 10, waarbij frac-

Tt ties van 500 cnr gewonnen worden. De verenigde fracties 25 5 tot 17 worden tot droog ingedampt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C. Men verkrijgt op deze wijze 33,3 g 2-(6-methyi'pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een gele olie [Hf » 0,65; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de 30 volumeverhouding 50 *· 50].

Het (6-methy]pyridyl-2) me thaanthio 1 kan op de volgende wijze bereid worden:

Een oplossing van 37 g natriumhydroxide-tabletten in 140 cm^ gedestilleerd water wordt druppelsgewijze in 15 mi-35 nuten toegevoegd aan een oplossing, die tot 15°C is gekoeld, van 114,7 g 2-(6-methyl-2-pyridylmethyl)-isothioureum-di-chloorhydraat in 280 cm^ gedestilleerd water. Het reactie-mengsel wordt tot koken verhit en daarna gedurende 35 minuten geroerd. Na koeling tot 20°C wordt het reactiemengsel x 40 driemaal met in totaal 480 cnr ether geextraheerd. De ver- 8001687 15 enigde ether bevattende extracten worden driemaal met in totaal 300 cm^ gedestilleerd water gewassen, met water-vrij natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 30°C geconcentreerd. Men verkrijgt op deze 3 wijze 55>4- g(6-methy1pyridy 1-2)methaanthio 1 in de vorm van een gele olie.

Het 2-(6-methyl-2-pyridylmethyl)-isothioureum-dichloor-hydraat kan bp de volgende wijze bereid worden: 89 6 2-chloormethyl-6-methylpyridine-chloorhydraat o 3 10 worden bij 60 C in 300 car ethanol opgelost en de verkregen oplossing wordt druppelsgewijze in 5 minuten toege-voegd aan 4-7*5 6 thioureum gesuspendeerd m 300 car kokende ethanol. De kookbehandeling wordt gedurende 90 minuten in stand gehouden, waarna, na afkoeling tot 5°0, de ver-15 schenen kristallen door filtratie worden afgescheiden en tweemaal met in totaal 100 cm^ ethanol, gevolgd door x worden 200 cnr diisopropylether/gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C bij aanwezigheid van kaliumhydroxide-tabletten ver-20 krijgt men 111,7 g 2-(6-methyl-2-pyridylmethyl)-isothio-ureum-dichloorhydraat, dat bij 222°C smelt.

Het 2-chloormethyl-6-methylpyridine-chloorhydraat kan bereid worden volgens de methoden beschreven in het Duitse octrooischrift 1.204.231.

25 Voorbeeld III

Aan een oplossing van 10 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetra-hydrothiofeen-carbodithioaat-2 in 25 cm"’ ethanol, gehandhaafd op een temperatuur van ongeveer 20°G, voegt men druppelsgewijze 7*5 cm^ van een 33 gew./vol.procents oplossing 30 van methylamine in ethanol toe. De oplossing wordt gedurende 30 minuten op een temperatuur van ongeveer 20°C gehouden. Door afkoeling gedurende 30 minuten tot een temperatuur van ongeveer 0°C verschijnen kristallen. Deze worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cm^ 35 ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 20°C gedroogd.

Het aldus verkregen produkt (8,7 g) wordt opgelost in 55 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,2 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en 40 vervolgens, na afkoeling, gedurende 30 minuten bij een tem- 8001687 16 peratuur van ongeveer 0°C bewaard· De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa gedroogd, 5 Men verkrijgt op deze wijze 7*4 g N-methyl-2-(pyri- dyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2, dat bij 131°C smelt.

Voorbeeld IV

Een oplossing van 6,4 g methyl-2-(pyridyl-2)-te-10 trahydrothiofeen-carbodithioaat-2 en 2,9 g n-heptylamine in 75 cm^ ethanol wordt 2 uren en 30 minuten onder terug-vloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel wordt tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 40°C en het verkregen residu (8,2 g), waaraan 6,8 g zijn toegevoegd van een produkt be-15 reid onder dezelfde omstandigheden, wordt aan een chroma-tografische behandeling onderworpen over 150 g neutraal silicagel, dat aanwezig is in een kolom met een diameter van 3»5 cm. Men elueert met 7500 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en etbylacetaat in de volumeverhouding 98 : 2 20 onder het winnen van de volgende eluaatfracties: Fractie 1 : 600 cm^, fracties 2 tot 8 : elk 250 cm^, fracties 9 tot 47 : elk 100 cm^. De fracties 14 tot 40 worden verenigd en tot droog geconcentreerd onder een verminderde druk van 0,27 kPa "bij een temperatuur van 40°C. Men ver-25 krijgt op deze wijze 8,3 g N-n-heptyl-2-(pyridyl-2)-tetra-hydrothiofeen-carbodithioamide-2 in de vorm van een dóórzichte gele vloeistof [Rf = 0,40; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: cyclohexaan-ethylace-taat in de volumeverhouding 80 : 20].

30 Voorbeeld V

Een oplossing van 10 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbodithioaat-2 in 15 g n-dodecylamine wordt 50 minuten tot 110°C verhit. Het reactiemengsel wordt aan een chromatigrafische behandeling onderworpen over 200 g 35 silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 3*7 cm. Men elueert met 1800 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de vo lumeverhouding 90 ** 10 onder het winnen van een fractie van 300 cm^ en 3 fracties van 500 cm^. De fracties 2 tot 4 worden verenigd en tot droog 40 geconcentreerd bij 2,7 kPa en 40°C; het residu (14,2 g) 8001687 17 wordt opgelost in 75 cm^ ethanol. De oplossing, waaraan 0,3 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling gedurende 30 minuten bij een temperatuur van ongeveer 0°0 bewaard. De verschenen 5 kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 40 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het verkregen produkt (11,5 g) wordt opgelost in 75 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 10 0,3 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefil treerd en daarna, na afkoeling, gedurende 30 minuten bij een temperatuur van ongeveer 0°0 bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 50 cm^ ethanol gewassen en onder een vermin-15 derde druk van 0,13 kPa bij 35°c gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 10,2 g N-n-dodecyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbo-— thioamide-2 dat bij 60°C smelt.

Voorbeeld VI

Een oplossing van 10 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-20 drothiofeen-carbodithioaat-2 in 100 cm^ benzylamine wordt gedurende 45 minuten tot 110°C verhit. Na concentratie tot droog van het reactiemengsel verkrijgt men 17»2 g residu, die aan een chromatografische behandeling onderworpen worden over 1 50 g silicagel, aanwezig in een kolom met een 7.

25 diameter van 3»7 cm. Men elueert met 1500 cnr van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 ï 10 onder het winnen van fracties van 250 cm^. De fracties 3 tot 6 worden verenigd en tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en een temperatuur van 40°C. Het residu 30 (10,5 g) wordt opgelost in 50 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,2 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 15 uren bij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, 35 tweemaal met in totaal 20 cur ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij een temperatuur van ongeveer 40°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 8,1 g N-benzyl-2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbo-— thioamide-2 dat bij 7^°c smelt.

40 8001087 lö x

Voorbeeld VII

Een oplossing van 12,8 methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy- drothiofeen-carbodithioaat-2 en 3 g ethanolamine in 150 cnr ethanol wordt 1 uur en 30 minuten onder terugvloeikoeling 5 gekookt. Na concentratie tot droog van het reactiemengsel bij 2,7 kPa en 50°C, wordt het verkregen residu (14,8 g)

X

opgelost in 80 cnr kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,3 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij 10 een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 30 cnr* ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 50°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 11,4 g N-2-hydroxyethyl-2-(pyridyl-2)-tetrahydro-15 thiofeen-carbothioamide-2 dat bij 132°C smelt.

Voorbeeld VIII

Een oplossing van 15 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbodithioaat-2 in 20,7 g N.N-dimethylethy-leendiamine wordt gedurende 55 minuten tot een temperatuur 20 van ongeveer 105°C verhit. Na concentratie tot droog van het reactiemengsel bij 0,27 kPa en 60°C, wordt het verkregen residu (18,4 g) opgelost in 70 cm^ ethanol en de oplossing, waaraan 4 cm^ methaansulfonzuur is toegevoegd, wordt tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 50°C. Het residu 25 wordt opgelost in 250 cm^ gedestilleerd water en de oplossing, alkalisch gemaakt tot een pH van 8 door toevoeging van 35 cm^ van een 2 molaire oplossing van natriumhydroxide

.. X

in water, wordt driemaal geextraheerd met in totaal 450 cnr diethylether. De verenigde organische extracten worden 30 tweemaal met in totaal 100 cm^ gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, gefiltreerd en tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 40°C. Het residu (16 g) wordt aan een chromatografische behandeling onderworpen over 35 160 g aluminiumoxide aanwezig in een kolom met een diameter van 2,7 cm. Men elueert met 1500 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 r 10 x onder het winnen van een fractie van 500 cnr en 10 fracties van 100 cm^. De fracties 2 tot 11 worden verenigd en 40 tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 40°C. Het residu 8001687 , 19 (11,6 g) wordt opgelost in 200 cm^ ethanol en de oplossing, waaraan 3»8 g methaansulfonzuur is toegevoegd, wordt gedurende 2 uren bij een temperatuur van ongeveer 20°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgeschei-5 den, tweemaal met in totaal 40 cnr ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 55°^ gedroogd.

Men verkrijgt op deze wijze 7»2 g 2-H.H-dimethylamino-ethyl-2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-methaansulfonaat', dat bij 138°C smelt.

10 Voorbeeld IX

Een oplossing van 20 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbodithioaat-2 in 100 cm^ dimethylamine wordt geleidelijk gedurende 30 uren en 40 minuten in een autoclaaf tot een temperatuur van ongeveer 125°C verhit. Ha af-15 koeling tot een temperatuur van ongeveer 20°C, wordt de autoclaaf geledigd en gespoeld met 200 cm^ dichloormethaan, die aan het reactiemengsel worden toegevoegd. De oplossing wordt bij 2,7 kPa en 40°C tut droog geconcentreerd. Het verkregen residu (20,7 g) wordt opgelost in 50 cm^ kokende 20 ethanol en de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie 7

afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cnr ethanol gewas-25 sen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het verkregen produkt (14,1 g) wordt opgelost in 45 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedu-30 rende 1 uur bij een temperatuur van 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cm^ ethanol gewassen en daarna onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 45°C gedroogd. 'Men verkrijgt op deze wijze 11,8 g H.H-dimethyl-2-(pyridyl-35 2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2, dat bij 100°0 smelt. Voorbeeld X

Een oplossing van 19 g methyl-2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbodithioaat-2 in 280 cm^ morfoline wordt 2 uren op koken onder terugvloeikoeling gehouden. Ha con-40 centratie tot droog van het reactiemengsel bij 0,27 kPa en 8001687 20 90°C, verkrijgt men 23 g residu, dat men oplost in 200 cm^ · kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,2 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur 5 van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 20 cnr ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het aldus verkregen pro-dukt (16,5 g) wordt opgelost in 145 cm^ kokende ethanol en 10 de oplossing, waaraan 0,2' g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling gedurende ft uur en 30 minuten bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden en met 15 cm^ ethanol en vervolgens 15 met 15 cm^ diisopropylether gewassen. Ha drogen onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 55°0 verkrijgt men 12,5 g 2-morfolinocarbothioyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen, dat 'bij 139°C smelt.

Voorbeeld XI

20 Een oplossing van 20 g methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahy- drothiofeen-carbodithioaat-2 in 100 cm^ piperidine wordt gedurende 1 uur tot een temperatuur van ongeveer 100°C verhit. Ha concentratie tot droog van het reactiemengsel bij 0,27 kPa en 60°C, verkrijgt men 26,1 g van een bruine olie, 25 die aan een chromatografische behandeling onderworpen wordt over 260 g neutraal silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 4 cm. Men elueert achtereenvolgens met 1250 cnr cyclohexaan, 1250 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 99 · 1, 1250 cm^ van een 30 mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 98 : 2, 3250 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 97 '1> en 4250 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volume-verhouding 95 J 5 onder het winnen van fracties van 250 cm . 35 De fracties 29 tot 46 worden verenigd en tot droog geconcentreerd onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C. Het verkregen produkt (10,5 g) wordt opgelost in 55 cm^ kokende isopropanol en de oplossing, waaraan 0,2 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervol-40 gens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van 8001687 21 ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 20 cm^ isopropanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 50°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 3 5,4 g 2-pipeifeinecarbothioyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydro- thiofeen, dat bij 90°C smelt.

Voorbeeld XII

Een oplossing van 20 g methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahy-drothiofeen-carbodithiaat-2 in 35 N-methylpiperazine 10 werd gedurende 1 uur eik·' 15 minuten tot 110°C verhit. Na concentratie tot droog*van het reactiemengsel bij 0,27 kPa en 70°C, verkrijgt men 26,7 g residu, die aan een chroma-tografische behandeling worden onderworpen over 270 g alu-miniumoxide aanwezig in een kolom met een diameter van 15 3,4 cm. Men elueert met 1900 cm^ van een mengsel van cyclo hexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 80 t 20 onder het winnen van fracties van 100 cm^. De fracties 5 tot 14 worden verenigd ei°Sroog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 4-0°C. Het residu (20,4 g) wordt opgelost in 45 cm^ kokende 20 ethanol en de oplossing, waaraan 0,4 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°G bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met 20 cm^ diisopropylether gewassen 25 en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 5,4 g van een gekristalliseerd produkt en, na concentratie tot droog van het filtraat bij 2,7 kPa en 40°C, een residu van 13,5 g. Dit laatstgenoemde wordt aan een chromato-30 grafische behandeling onderworpen over 135 g aluminiumoxide aanwezig in een kolom met een diameter van 2,7 cm. Men elueert achtereenvolgens met 1000 cm^ cyclohexaan, 200 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 99 ** 1, 1800 cm^ van een mengsel van cyclo-35 hexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 98 : 2 en 2000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 96 : 4 onder het winnen van fracties van 100 cm^. De fracties 13 tot 50 worden verenigd en tot droog geconcentreerd bij 2,7 kPa en 40°C; Het verkregen residu 40 (6,2 g) wordt opgelost in 40 cm^ kokende diisopropylether 8001687 en de oplossing wordt, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 4 cm^ diisoprpylether gewassen en onder een ver-5 minderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het verkregen produkt (1,9 g) waaraan men de eerder geïsoleerde fracties van 5,4 g heeft toegevoegd, wordt opgelost in 35 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,2 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm 10 gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in totaal 10 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 40°C gedroogd. Men verkrijgt op deze 15 wijze 5»3 g 2-[(4-methylpiperazinyl-1) carbothioyl] 2-(py-ridyl-2)-tetrahydrothiofeen, dat bij 124°C smelt.

Voorbeeld XIII

X

Een oplossing van 22,5 g diisopropylamine in 182 car van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en 20 tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 53 wordt druppelsgewijze in 14 minuten toegevoegd aan 142 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyllithium in hexaan,tot -55°c gekoeld. Het mengsel wordt gedurende 5 minuten geroerd bij een temperatuur van ongeveer -60°C, waarna 30 g 25 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen opgelost in 182 cm^ van een watervrij mengsel van hexaanmethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 · 53 in 13 minuten worden toegevoegd. Ha 7 minuten roeren bij -65°C wor-

X

den 16,8 g methylisothiocyanaat opgelost in 90 cnr van een 30 watervrij mengsel van hexa—methylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 53 in 13 minuten bij een temperatuur van ongeveer -60°C toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur bij deze zelfde temperatuur geroerd en daarna laat men gedurende 35 1 uur de temperatuur geleidelijk tot +5°C oplopen. Ha toe voeging van 900 cm^ gedestilleerd water, wordt het reactie-

X

mengsel tweemaal met in totaal 900 cnr ethylacetaat geëxtraheerd. De verenigde organische extracten worden driemaal met in totaal 2700 cm^ gedestilleerd water gewassen, 40 met watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot droog gecon- 8001687 23 centreerd. Het residu (4-3 g) wordt opgelost in 180 cw? kokende ethanol. Ha warm filtreren wordt de oplossing gedurende 24- uren op een temperatuur van 4-°G gehouden. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, x x 5 met 10 car ethanol en daarna tweemaal met in totaal 30 cnr diisopropylether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd bij aanwezigheid van kaliumhydroxide-tabletten. Het aldus verkregen produkt (12,5 g) waaraan 1,9 g van een produkt 10 bereid onder dezelfde omstandigheden zijn toegevoegd, wordt opgelost in 95 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 1 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 5°0 bewaard. De verschenen kristallen 15 worden door filtratie afgescheiden, met 10 cm^ ethanol en x vervolgens tweemaal met in totaal 30 cnr diisopropylether gewassen. Na drogen onder verminderde druk van 0,13 kPa bij 4-5°C verkrijgt men 12,5 g N-methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydro-thiofeen-carbothioamide, dat bij 131°C smelt.

. 20 Voorbeeld XIV

X

Aan een watervrij mengsel van 62,5 cnr tolueen en 50 cnr* hexamethylfosfortriamide, onder een stikstofatmosfeer gehouden, voegt men 1,75 g lithium toe en daarna druppelsgewijze onder het handhaven van de temperatuur op 22°C, 25 een oplossing van 18,2 g diethylamine in 12,5 cm^ watervrij hexamethylfosfortriamide. Het mengsel wordt gedurende 16 , uren bij een temperatuur van ongeveer 20°C geroerd; men verkrijgt op deze wijze 14-6 cm^ van een donkerrode oplossing. Men koelt tot -55°C 14-,6 cm^ van deze oplossing. Men 30 voegt daaraan druppelsgewijze in 10 minuten een oplossing van 3,3 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in 20 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfsfortriamide en tetra-hydrofuran in de volumeverhouding 47 * 53 toe. Het reactie-mengsel wordt gedurende 10 minuten geroerd, waarna een op-35 lossing van 3,3 g methylisothiocyanaat in 10 cm^ van hetzelfde mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydro-furan druppelsgewijze in 10 minuten bij -60°C wordt toegevoegd. Na-1 uur roeren bij -60°C, vervolgens 1 uur in vermen 0 0 loop waarvan/de temperatuur geleidelijk tot +5 C laat op- x 40 lopen, voegt men zorgvuldig aan het reactiemengsel 100 cnr 24 gedestilleerd water toe, waarna men tweemaal met in totaal 100 cm^ ethylacetaat extraheert. De verenigde organische extracten worden driemaal met in totaal 300 cnr gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd 5 en tot droog geconcentreerd. Het residu (6 g) wordt opgelost in 25 cm^ kokende ethanol en de verkregen oplossing wordt gedurende 16 uren bij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie 3 ethanol afgescheiden, met 2,5 cnr/en vervolgens tweemaal met in 10 totaal 10 cm^ diisopropylether gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°G bij aanwezigheid van kaliumhydroxide-tablet-ten verkrijgt men 2,1 g N-methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydro-thiofeen-carbothioamide-2, dat bij 151°C smelt.

15 Voorbeeld XV

Een oplossing van 23,5 g diisopropylamine in 135 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 55 wordt druppelsgewijze in 15 minuten toegevoegd aan een oplossing van 20 145 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyllithium in hexaan, die tot -60°0 is gekoeld. Het mengsel wordt gedurende 5 minuten bij een temperatuur van ongeveer -60°C geroerd, waarna men in 15 minuten 35*5 g 2-(6-methylpyri-dyl-2)-tetrahydrothiofeen opgelost in 135 cm^ van een wa-25 tervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in. de volumeverhouding 47 '· 55 toevoegt. Na 15 minuten roeren bij een temperatuur van ongeveer -65°C, worden 20,2 g methylisothiocyanaat opgelost in 135 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahy-30 drofuran in de volumeverhouding 47 · 55 in 50 minuten bij dezelfde temperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 45 minuten bij -78°C geroerd, waarna men gedurende 1 uur geleidelijk de temperatuur tot 0°C laat oplopen. Het reactiemengsel wordt in 650 cm^ gedestilleerd water ge-35 goten en vervolgens tweemaal met in totaal 650 cm^ ethyl-acetaat geëxtraheerd. De verenigde organische extracten worden driemaal met in totaal 600 cnr gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot droog geconcentreerd. Het residu (42,5 g) wordt aan een 40 chromatografische behandeling onderworpen over 425 g neu- 8001687 25 traal silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 5 cm* Men elueert achtereenvolgens met 1000 cm^ cyclo- 7 hexaan, 1000 cur van een mengsel van cyclohexaan en ethyl-acetaat in de volumeverhouding 98 : 2, 1000 cm^ van een 5 mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhou- x ding 96 ï 4, 4000 cur van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volnmeverhouding 94 : 6 en 6000 cur’ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volume-verhouding 90 : 10 onder het winnen van fracties van 1000 10 cm^.

tot

De fracties 10 tot 12 worden verenigd en/droog geconcentreerd; men verkrijgt op deze wijze 17 »6 g onzuiver pro-dukt. De fracties 9 en 15 worden eveneens verenigd en ingedampt en het verkregen residu, tweemaal gewassen met in ιοί 5 taal 20 cm^ ether en gedroogd onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij een temperatuur van ongeveer 20°C, maakt het mogelijk 2,3 g produkt terug te winnen, die worden toegevoegd aan de eerder verkregen 17,6 g. Het mengsel wordt opgelost in 70 cm^ diehloormethaan. Men voegt 550 cm^ ether 20 toe, waarna men het mengsel gedurende 1 uur op een temperatuur van ongeveer 5°C handhaaft. De verschenen kristallen 7 worden door filtratie afgescheiden, met 10 cur ether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij een temperatuur van ongeveer 20°0 gedroogd; men verkrijgt op deze 25 wijze 11,2 g van een gezuiverd produkt. Het filtraat wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij 40°0 tot droog geconcentreerd en het residu wordt opgelost in 20 cm^ di-chloormethaan hij 40°G. Ha toevoeging van 120 cm^ ether aan deze oplossing,, gevolgd door koelen gedurende 16 uren 50 hij een temperatuur van ongeveer 5°C, worden de verschenen kristallen door filtratie afgescheiden, met 10 cm^ ether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd; men verkrijgt op deze wijze 5»7 g produkt, die worden toegevoegd aan de 55 hiervoor afgescheiden 11,2 g. Het mengsel wordt opgelost in 70 cm^ van een kokend mengsel van 1.2-dichloorethaan en ether in de volumeverhouding 12 : 88 en de gefiltreerde oplossing wordt gedurende 1 uur hij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door 40 filtratie afgescheiden, met 15 cm^ van het mengsel van & η n 1 r «7 26 1.2-dichloorethaan en ether in de volumeverhouding 12 : 88 en tweemaal met in totaal 30 cm^ diisopropylether gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 0,12 kPa hij 60°C, verkrijgt men 12 g N-methyl-2-(6-mëthylpyridyl-2)-tetrahy-5 drothiofeen-carbothioamide-2, dat bij 121°C smelt.

Voorbeeld XVI

Aan 213 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-bu-thyllithium in hexaan, gehandhaafd onder een argonatmosfeer en gekoeld tot -50°C, voegt men druppelsgewijze in 15 minu-

Z

10 ten een oplossing van 33»7 g diisopropylamine in 270 cnr van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 ·* 53 toe. Men voegt vervolgens in 24 minuten bij een temperatuur tussen -50°C en -55°C 45 g 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen opge-15 lost in 270 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 53 toe. Na 15 minuten roeren bij deze zelfde temperatuur voegt men in 25 minuten bij -50°C 59^ g ethylisothio-cyanaat opgelost in 270 cm^ van een watervrij mengsel van 20 hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 · 53 toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur bij 55°0 geroerd, waarna men gedurende 1 uur geleidelijk de temperatuur tot ongeveer 20°Claat z oplopen. Het reactiemengsel wordt vervolgens in 1350 cnr 25 gedestilleerd water gegoten, waarna men tweemaal met in totaal 1250 cm^ ethylacetaat extraheert. De organische z extracten worden verenigd, driemaal met m totaal 3000 cnr gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en tot droog geconcentreerd onder een verminder-30 de druk van 0,13 kPa bij 70°C. Het residu (99 g) wordt opgelost in 250 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens na afkoeling gedurende 2 uren bij een temperatuur van ongeveer 5°0 bewaard. De verschenen kris-35 tallen worden door filtratie afgescheiden en tweemaal met in totaal 30 cm^ ethanol gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C, verkrijgt men 22,1 g produkt, die worden opgelost in 120 cm^ kokende ethanol; de oplossing, waaraan 0,5 g ont-40 kleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en 8001687 27 vervolgens, na afkoeling, gedurende 2,5 uren bij een temperatuur van ongeveer 5°0 bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden en tweemaal met in totaal 12 cm^ ethanol gewassen. Na drogen onder een vermin-5 derde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C verkrijgt men 17*7 g produkt, die worden opgelost in 85 cm^ kokende ethanol; de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 2,5 uren bij een tempe-10 ratuur van ongeveer 5°0 bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden en tweemaal met in totaal ! 10 cm^ ethanol gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 60°C verkrijgt men 13*9 g N-ethyl- 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2, dat bij 15 96°C smelt.

Voorbeeld XVII

Door te werk te gaan op de in voorbeeld XVI beschreven wijze, evenwel uitgaande van 45 g 2-(pyridyl-2)-tetra-hydrothiofeen en 78 g n-butylisothiocyanaat verkrijgt men 20 120 g onzuiver produkt* Dit laatstgenoemde produkt wordt

Z

opgelost in 700 cur 2 N waters tof chloride en tweemaal met in totaal 400 cm^ ethylacetaat geëxtraheerd. De water bevattende oplossing wordt geneutraliseerd door toevoeging van natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens tweemaal ge-25 extraheerd met in totaal 400 em^ ethylacetaat. De organische extracten worden verenigd, driemaal gewassen met in totaal 480 cnr gedestilleerd water, met watervrij natrium-sulfaat gedroogd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 70°C geconcentreerd. Het residu (56 g) wordt aan een 30 chromatografische behandeling onderworpen over 560 g neutraal silicagel, aanwezig in een kolom met een diameter van 5,2 cm. Men elueert achtereenvolgens met 1000 cm^ cyclo-hexaan, 500 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 98 .* 2 , 500 cm^ van een 35 mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 96 : 4, 1000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 : 10 en 4000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 85 i 15 onder het winnen van 3 fracties van 40 1000 cm^, 2 fracties van 500 cnr’ en 3 fracties van 1000 cm^.

ft fl A 1 ft ft 7 éö

De fracties 4 tot 6 worden verenigd en onder een verminderde druk van.2,7 kPa bij 40°C tot droog geconcentreerd. Het residu (43,4 g) wordt onder een verminderde druk van 0,11 tot 0,14 kPa gedestilleerd en de fractie kokend tussen 5 180°C en 191°C wordt geïsoleerd. Men verkrijgt op deze wij ze 37,7 g olie, die aan een chromatografische behandeling wordt onderworpen over 770 g neutraal silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 5»7 cm. Men elueert achtereenvolgens met 16 liter cyclohexaan en met 7 liter van een 10 mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhou- 2 ding 95 * 5 onder het winnen van 23 fracties van 1000 cm . De fracties 21 tot 23 worden verenigd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 70°C tot droog geconcentreerd. Het residu (11 g) wordt gedestilleerd onder een verminder-15 de druk van 0,08 kPa. Men verkrijgt op deze wijze 7?7 g H-n-butyl-2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2 dat tussen 178°C en 183°0 kookt.

Voorbeeld XSXEI

Aan 170 cm^ van een 1,6 molaire oplossing van n-butyl-20 lithium in hexaan, gehouden onder een stikstofatmosfeer en gekoeld tot -60°C, voegt men druppelsgewijs in 15 minuten 143 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortri-amide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 * 53 toe. Men voegt vervolgens in 15 minuten een oplossing toe van 25 45,5 g 2-(4-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in 145 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 53- Ha 15 minuten roeren bij -60°C, voegt men in 20 minuten bij een temperatuur van ongeveer -60°C, 20 g methylisothiocyanaat op-30 gelost in 145 cm^ van een watervrij mengsel van hexamethylfosfortriamide en tetrahydrofuran in de volumeverhouding 47 : 53 toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer -65°C geroerd, waarna men gedurende 45 minuten geleidelijk de temperatuur tot 35 +5°C laat oplopen. Het reactiemengsel wordt vervolgens in X · *· 730 cnr gedestilleerd water gegoten en driemaal geëxtraheerd met in totaal 1430 cm^ ethylacetaat. De organische 2 extracten worden verenigd, driemaal met in totaal 2250 cnr gedestilleerd water gewassen, met watervrij natriumsulfaat 40 gedroogd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 8001687 29 70°c tot droog geconcentreerd. Het residu (40,8 g) wordt opgelost in 400 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1,5 uren 5 hij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 15 cm^ ethanol en vervolgens tweemaal met in totaal 60 cm^ diisopropylether gewassen,.

Ha drogen onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 10 een temperatuur van ongeveer 20°C, verkrijgt men 14 g pro-dukt, dat men opnieuw oplost in 480 cm^ van een kokend mengsel van ethanol en acetonitrile in de volumeverhouding 94 : 6. De oplossing, waaraan 0,5 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoe-15 ling, gedurende 2 uren bij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 15 cm^ ethanol en vervolgens tweemaal met in totaal 50 cm^ diisopropylether gewassen. Ha drogen onder een verminderde druk van 0,15 kPa bij een tem-20 peratuur van 60°0, verkrijgt men 12,5 S H-methyl-2-(4-me-thylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2 dat bij 181°0 smelt.

Het 2-(4-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen kan bereid worden volgens de methode beschreven in voorbeeld I voor de 25 bereiding van 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen. Uitgaande van 293 g (4-methylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide en 234 g kalium tert.butylaat verkrijgt men 177 S 2-(4-me-thylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een bruine olie [Rf = 0,66; chromatografie over een dunne laag sili-30 cagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhouding 50 : 50].

Het (4-methylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide kan bereid worden volgens de methode beschreven in voorbeeld I voor de bereiding van 2-pyridylmethyl 3-chloorpro-35 pylsulfide. Uitgaande van 411 g 2-(4-methyl-2-pyridylme- thyl)-isothioureumdichloorhydraat en 271 g 1-broom-3-chloor-propaan, verkrijgt men 293 g (4-methylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide in de vorm van een gele olie [Rf = 0,60; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplos-40 middel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhouding 8001687

5U

50 : 50].

Het 2-(4-methyl-2-pyridylmethyl)-isothioureumdichloor-hydraat kan bereid worden volgens de methode beschreven in voorbeeld I voor de bereiding van 2-(2-pyridylmethyl)-iso-5 thioureumdichloorhydraat. Uitgaande van 376 g 2-chloorme-thyl-4-methylpyridinechloorhydraat en 185 g thioureum, verkrijgt men 411 g 2-(4-methyl-2-pyridylmethyl)~isothioureumdichloorhydraat , dat bij 220°C smelt.

Het 2-chloormethyl-4-methylpyridinechloorhydraat kan 10 bereid worden volgens de methode van W. MATÏÏES en H. Schüly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, (1963), 144.

Voorbeeld XIX

Door op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze te werk te gaan, evenwel uitgaande van 26 g 2-(5-methylpyridy1-2)- 15 tetrahydrothiofeen en 11,4 g methylisothiocyanaat, verkrijgt men 35 g ten dele gekristalliseerd onzuiver produkt, dat 7 tweemaal met m totaal 300 cnr dnsopropylether gewassen wordt. Na drogen bij normale druk onder een temperatuur van ongeveer 20°C, verkrijgt men 19 g produkt, dat men oplost 20 in 120 cm^ kokende ethanol. Na warm filtreren wordt de oplossing gedurende 15 uren bij een temperatuur van ongeveer 20°C en vervolgens gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 15 cm-' ethanol en vervolgens 25 tweemaal met in totaal 60 οψ* diisopropylether gewassen en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het verkregen produkt (8,4 g) wordt aan een chromatografische behandeling onderworpen over 88 g siliciumdioxide aanwezig in een kolom met een 30 diameter van 3 cm. Men elueert achtereenvolgens met 300 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volu- 2 meverhouding 95 1 5» met 300 cm-' van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 90 : 10, met 300 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat 2 35 in de volumeverhouding 85 · 15» met 300 cnr van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 2 80 : 20 en vervolgens met 1500 cnr van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 75 : 25, onder het winnen van fracties van 300 cm^. De fracties 5 40 tot 9 worden verenigd en onder een verminderde druk van 8001687 31 2.7 kPa bij 40°C tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu (7»8 g) wordt opgelost in 32 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,1 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, 5 gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden en tweemaal met in totaal 4 cm^ ethanol gewassen. Na drogen onder een verminderde druk van 0,13 kPa bij 55°C, verkrijgt men 6,2 g N-methyl-2-(5*-methylpyridylT-2)-10 tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2 dat bij 134°C smelt.

Het 2-(5-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen kan bereid worden volgens de methode beschreven in voorbeeld I voor de bereiding van 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen. Uitgaande van 110,3 g (5-methylpyridyl-2)-methyl 3-chloor-15 propylsulfide en 89 g kalium tert.butylaat, verkrijgt men 74.7 g 2-(5-methylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een bruine olie [Rf = 0,65; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhouding 50 * 50]· 20 Het (5-methylpyridyl-2)-methyl-3-chloorpropylsulfide kan bereid worden volgens de in voorbeeld I beschreven methode voor de bereiding van 2-pyridylmethyl 3-chloorpropyl-sulfide. Uitgaande van 160 g 2-(5~methyl-2-pyridylmethyl)-isothioureum-dichloorhydraat ên 106 g 1-broom-3-chloorpro-25 paan, verkrijgt men 110,3 g (5-methylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide in de vorm van een gele olie [Rf - 0,60; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhouding 50 : 50].

Het 2-(5-methyl-2-pyridylmethyl)-isothioureumdichloor-30 hydraat kan bereid worden volgens de methode beschreven in voorbeeld I voor de bereiding van 2-(2-pyridylmethyl)-iso-thioureum-dichloorhydraat. Uitgaande van 1$0 g 2-chloor-methyl-5-methylpyridine-chloorhydraat en 86 g thioureum verkrijgt men 160 g 2-(5-methyl-2-pyridylmethyl)-isothio-35 ureum-dichloorhydraat.

Het 2-chloormethyl-5-methylpyridine-chloorhydraat kan bereid worden volgens de methode beschreven door R. NICQLETTI en M.L. FORC32LLESE, Gazz. Chim. Ital. ^Z, (1967), 148.

40 8001687 32

Voorbeeld XX

Door op de in voorbeeld XÏÏIII beschreven wijze te werk te gaan, evenwel uitgaande van 14,4 g 2-(4-n-butylpyridyl- 2)-tetrahydrothiofeen en 65 cm^ van een 1,6 molaire oplos-5 sing van n-butyllithium in hexaan, verkrijgt men 24 g onzuiver produkt, dat aan een chromatografische behandeling onderworpen wordt over 250 g neutraal silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 4 cm. Men elueert achter-

X X

eenvolgens met 600 cnr cyclohexaan, 1500 cur van een meng-10 sel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volume verhouding 97 s 3* 1000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhouding 95 · 5» 500 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en ethylacetaat in de volumeverhou-ding 92 : 8 en 8000 cm^ van een mengsel van cyclohexaan en 15 ethylacetaat in de volumeverhouding 90 : 10 onder het winnen van een fractie van 600 cm^ en 22 fracties van 500 cm^. De fracties 16 tot 23 worden verenigd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 70°C tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu (9>7 g) wordt opgelost in 45 cm^ ko-20 kende ethanol en de oplossing, waaraan 0,1 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur bij een temperatuur van ongeveer 0°C bewaard. De verschenen kristallen worden door x filtratie afgescheiden, met 5 cm-' ethanol gewassen en on-25 der een verminderde druk van 2,7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd. Het verkregen produkt (6,3 g) wordt opgelost in 25 cm^ kokende ethanol en de oplossing, waaraan 0,1 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 1 uur 30 bij een temperatuur van ongeveer 0°0 bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, met 3 cm^ ethanol gewassen en onder een verminderde druk van 2t7 kPa bij een temperatuur van ongeveer 20°C gedroogd.

Het verkregen produkt (5*4 g) wordt opgelost in 85 cm^ ko-35 kende diisopropylether en de oplossing, waaraan 0,1 g ontkleurende kool is toegevoegd, wordt warm gefiltreerd en vervolgens, na afkoeling, gedurende 35 minuten bij een temperatuur van ongeveer 5°C bewaard. De verschenen kristallen worden door filtratie afgescheiden, tweemaal met in 40 totaal 24 cm^ diisopropylether gewassen en onder een ver- 8001687 33 minderde druk van 0,13 kPa bij 45°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 4,2 g 2-(4-n-butylpyridyl-2)-methyl-aminocarbothioyl-2-tetrahydrothiofeen, dat bij 102°C smelt.

Het 2-(4-n-butylpyridyl-2)-tetrahydrothiofeen kan 5 bereid worden volgens de in voorbeeld I beschreven methode voor de bereiding van 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen.

Door uit te gaan van 22,9 6 (4-n-butylpyridyl-2)-methyl 3“ chloorpropylsulfide verkrijgt men 14,4 g 2-(4-n-butylpyri-dyl-2)-tetrahydrothiofeen in de vorm van een bruine olie 10 [Ef = 0,64; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhou-ding 50 : 50].

Het (4-n-butylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide kan bereid worden volgens de in voorbeeld I beschreven me-15 thode voor de bereiding van 2-pyridylmethyl 3-chloorpropyl-sulfide. Door uit te gaan van 28,3 g 2-(4-n-butyl-2-pyri-dylmethyl)-isothioureum-dichloorhydraat en 16,1 g 1-broom- 3-chloorpropaan verkrijgt men 22,9 g (4-n-butylpyridyl-2)-methyl 3-chloorpropylsulfide in de vorm van een gele olie 20 [Ef e 0,60 ; chromatografie over een dunne laag silicagel; oplosmiddel: ethylacetaat-cyclohexaan in de volumeverhouding 50 : 50].

Het 2-(4-n-buty1-2-pyridylmethyl)-isothioureum-di-chloorhydraat kan bereid worden volgens de in voorbeeld I 25 beschreven methode voor de bereiding van 2-(2-pyridyl- methyl)-isothioureum-dichloorhydraat. Door uit te gaan van 26,9 g 4-n-butyl-2-chloormethylpyridine-chloorhydraat en 11,3 g thioureum, verkrijgt men 26,4 g 2-(4-n-butyl-2-py-ridylmethyl)-isothioureum-dichloorhydraat, dat bij 209°0 30 smelt.

Het 4-n-butyl-2-chloormethylpyridine-chloorhydraat kan op de volgende wijze bereid worden: 28,9 g 4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridine worden druppelsgewijze in 12 minuten toegevoegd aan 64 g thionylchlo-35 ride onder het geleidelijk laten oplopen van de temperatuur tot 65°0. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 4 uren onder terugvloeiing geroerd en vervolgens onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 75°C tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu (45 g) wordt voorzichtig opge-40 nomen met 350 cur gedestilleerd water en tweemaal met in 8001687 totaal 250 en? diethylether geëxtraheerd. De water bevattende oplossing wordt alkalisch gemaakt met 135 cm^ 2 N na- 3 triumhydroxide en met 200 cur diethylether geextraheerd. De ether bevattende oplossing wordt gedroogd met watervrij na-5 triumsulfaat, gefiltreerd, 100 cm^ 3 N zoutzure ethanol worden toegevoegd en er wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 70°C tot droog geconcentreerd. Men verkrijgt op deze wijze 26,9 g 4-n-butyl-2-ch.loormethylpyri-dinechloorhydraat, dat bij 95°C smelt.

10 Het 4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridine kan bereid wor den volgens de methode van F. ARENA c.s., II Farmaco Ed.

Sc. 21 (5), (1978), 324.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op geneesmiddelen, die zijn samengesteld met de verbindingen met de 15 algemene formule 1 als zodanig of eventueel in zoutvorm, in zuivere vorm of in de vorm van preparaten tezamen met elk ander farmaceutisch verenigbaar produkt, dat inert of fysiologisch actief kan zijn. De geneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen toegepast worden langs orale, parente-20 rale of rectale weg.

Als vaste preparaten voor orale toediening kunnen tabletten, pillen, poeders (in het bijzonder in gelatine-capsules) of granules gebruikt worden. In deze preparaten is het werkzame produkt volgens de uitvinding gemengd met 25 een of meer inerte verdunningsmiddelen zoals saccharose, lactose of amidon. Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten bevatten dan de verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld een glijmiddel zoals magnesiumstearaat.

Als vloeibare preparaten voor orale toediening kan 30 men farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen6 elixers toepassen, die inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water of paraffineolie. Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten dan de verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld bevochtigingsproduk-35 ten, zoetmiddelen of aroma's.

De preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening kunnen bij voorkeur steriele niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies zijn. Als oplosmiddel of drager kan men propyleenglycol, een polyethyleen-40 glycol, plantaardige oliën, in het bijzonder olijfolie en 8001687 35 injecteerbare organische esters, bijvoorbeeld ethyloleaat toepassen. Deze preparaten kunnen eveneens toevoegsels bevatten, in het bijzonder bevochtigingsmiddelen, emulgeer-middelen en dispergeermiddelen. De sterilisatie kan op 5 verschillende wijzen plaats hebben, bijvoorbeeld met behulp van een bacteriologisch filter, door opname in het preparaat van steriliserende middelen, door bestraling of door verwarming. De preparaten kunnen eveneens bereid worden in de vorm van steriele vaste preparaten, die kunnen 10 worden opgelost op het tijdstip van toepassing in een in-jecteerbaar steriel milieu.

De preparaten voor rectale toediening zijn supposi-toria, die behalve het werkzame produkt versnijdingsmidde-len bevatten zoals cacaoboter of suppo-cire.

15 Voor de therapie bij de mens zijn de verbindingen volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor de behandeling van maag-darm-zweren. De doseringen hangen af van het beoogde effect en de duur van de behandeling; deze liggen in het algemeen tussen 50 en 1000 mg per dag langs orale 20 weg voor een volwassene in een of meer doses.

In het algemeen zal de arts de posologie bepalen, die hij het meest geschikt acht als functie van de leeftijd, het gewicht en alle andere factoren die eigen zijn aan het te behandelen individu.

25 Het volgende voorbeeld, dat niet als beperkend wordt gegeven, licht een preparaat volgens de uitvinding toe. Voorbeeld

Volgens de gebruikelijke techniek vervaardigt men tabletten met een dosis van 50 mg werkzaam produkt met de 30 volgende samenstelling: N-methyl 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen-carbothioamide-2 $0 mg amidon 15 mg colloidaal siliciumdioxide 9,5 mg 35 magnesiumstearaat 0,5 mg fiflfl1«87

Claims (5)

1. 3© CQICLÜ3IES 1. 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeenderivaat gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 4 kool- 5 stofatomen voorstelt en R,| en R2 gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 15 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd (met een hydroxylgroep, alkylamino-of dialkylaminogroep, waarvan de alkyldelen 1 tot 4 kool-10 stofatomen bevatten,.' fenyl-r, carboxyl- of alkoxycarboxyl-groep, waarvan het alkyldeel 1 tot 4 koolstofatomen bevat) voorstellen of R^ en R£ tezamen een heterocyclische 5- of 6-ring vormen, die al of niet een ander heteroatoom bevat . gekozen uit een zuurstofatoom, een zwavelatoom of een 15 stikstofatoom eventueel gesubstitueerd met een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, alsmede, wanneer zij bestaan, hun additiezouten met stikstof bevattende basen, hun me-taalzouten en hun additiezouten met zuren.
2. 2. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens 20 conclusie 1, met het kenmerk, dat men een amine met de algemene formule 2, waarin R^ en R2 gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, laat reageren met een dithioester met de algemene formule 3» waarin R gedefinieerd is zoals in conclusie 1 en R^ een alkylgroep met 25 1 tot 4 koolstofatomen of een benzyl- of carboxymethyl- groep voorstelt, het verkregen produkt isoleert en vervolgens, als het geval zich voordoet, eventueel het produkt omzet in een additiezout met een stikstof bevattende base, in een metaalzout of in een additiezout met een zuur. 30 3· Werkwijze volgens conclusie 2 voor de bereiding van een verbinding in de formule waarvan ten minste een van de symbolen R^ en R2 een met een alkylaminogroep gesubstitueerde alkylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men het amine met de algemene formule 2, 35 na blokkering van de alkylaminogroepen met een labiele beschermende groep laat reageren en vervolgens, na reactie met de dithioester, de beschermende groep elimineert, het verkregen produkt isoleert en eventueel omzet in een zuuradditiezout met een zuur.
3. 4. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens 8001687 conclusie 1, in de formule waarvan R de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezit, R2 een waterstofatoom voorstelt en R/j een alkylgroep met 1 tot 15 koolstof at omen, niet-gesubstitueerd of gesubstitueerd met een hydroxylgroep, 5 alkylamino- of dialkylaminogroep, waarvan de alkyldelen 1 tot 4 koolstofatomen bevatten, fenyl-, carboxyl- of al-koxycarbonylgroep, waarvan het alkyldeel 1 tot 4 koolstof-atomen bevat, voorstelt, met het kenmerk, dat men met een 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeenderivaat 10 met de algemene formule 4, waarin R gedefinieerd is zoals in conclusie 1, een organolithiumderivaat en vervolgens een isothiocyanaat met de algemene formule 11, waarin R/j de hiervoor vermelde betekenissen bezit, laat reageren, het verkregen produkt isoleert en vervolgens, als het geval 15 zich voordoet, eventueel het produkt omzet in een additie-zout met een stikstof bevattende base, in een metaalzout of in een additiezout met een zuur.
4. 5. Werkwijze volgens conclusie 4 voor de bereiding van een verbinding in de formule waarvan Ryj een met een hy- 20 droxylgroep of alkylaminogroep gesubstitueerde alkylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men het isothiocyanaat met de algemene formule 11, na blokkering van deze hydroxyl- of alkylaminogroep met een labiele beschermende groep laat reageren en vervolgens, na reactie 25 met het 2-(pyridyl-2)-tetrahydrothiofeen, de beschermende groep elimineert, het verkregen produkt isoleert en als het geval zich voordoet omzet tot een additiezout met een zuur. 6. farmaceutisch preparaat gekenmerkt 30 door de aanwezigheid van een verbinding volgens conclusie 1 eventueel tezamen met een of meer verdunnings-middelen of toevoegsels, die verenigbaar en farmaceutisch aanvaardbaar zijn.
5. 7. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch pre-35 paraat, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. ****** 8001687 i - es-/1 “ r>r> U.! -c m· --R V v ! . - 5. - X / VCH5-S-(cH„)r-X ‘XJ 7. a A A ff fpCHif-S-C y («ij ) v B Γ 'NH2 * tCtV3 * V i JO. A A . ^ pCH^SH f BtJ *V li R|—N=C = S 8001687