CA1134361A - Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale <IMG> (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 ? 4 carbones et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 15 carbones éventuellement substitué par un radical hydroxy, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent de 1 à 4 carbones ou phényle ou bien R1 et R2 forment ensemble un heterocycle à 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome tel qu'oxygène ou azote éventuellement substitue par un radical alcoyle contenant 1 à 4 carbones. L'invention à également pour objet les sels desdits dérives, lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Les nouveaux dérivés sont utiles notamment comme anti-ulcères.

Description

~IL39L3~

La présente invention concerne de nouveau~ c~rivés du (pyriayl-2)-2 tetrahydrothiophene de formule générale:

/~1 CS-N (I~

~ y \R2 S ~ ~N

leurs sels lorsqu' ils existent, Ieur préparation et les médi-caments qui les contiennent.
Dans la formule générale~I3, R représente un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant l a 4 atcmes de carbone et Rl et R2, identiques ou di~férents, representent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle.contenant 1 a 15 atomes de car~one eventuellement substitué (par un radical hydroxy, dialcoylamino dont les ~arties alcoyles contiennent de l a 4 atomes de carbone ou phényle) ou bien ~ et ~ forment ensemble un hétérocycle à 6 chalnons contenan~ ou non un autre hétéro-atome choisi parmi un atome d'oxygene ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant l a 4 atomes de carbone.
Il est entendu que l.es radicaux alcoyles mentionnés ci-dessus sont a chalne droite ou ramifiée.
Selon l'invention, les produits de formule generale (I) dans laquelle R, Rl et R2 ont les significations preceden-tes peuvent etre preparés par action d'une amine de formule générale:
/ ,Rl HN \ (II) ~L3~3~L

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dithioester ~e formule générale-~ (III) ~3 R

dans laquelle,R est dé~ini comme précédemment et R3 represente un radical alcoyle contenant 1 à ~ atornes de carbone ou unradical benzyle ou carboxyméthyle.
Generalement, on opere avec un exces d'amine de ~ormule generale (II), sans solvant ou dans un solvant orga-nique tel qu'un carbure aromatique, un ether ou un alcool a bas poids moléculaire ou un melange de ces solvants, a une temperature comprise entre 20 et 130C, éventuellement sous pression.
Les dithioesters de formule génerale (III) peuvent être obtenus par action d'un derive organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene de formule generale:

N (IV) ~R

dans laquelle R est defini comme prccedemment, suivie de l'action du sulfure de carbone puis d'un produit de Eormule generale:

R3 y (V) dans laquelle R3 est défini comme précedemmellt et Y represente ``"-` ~1;~gL361 un atome d'halogène ow un res te d ' es ter réactif, de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un reste mésyloxy ou tosyloxy.
La reaction s'ef~ectue generalement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexamethylphosphorotriamide, additionné généralement d'un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -80 et -40C.
Les dérivés organo-li~hiens qui conviennent particu-lièrement bien sont de préference les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, ou le phényl-lithium, en solution dans un solvant inerte comme l'hexane.
Le (pyridyl-Z)-2 tétrahydrothiophène de formule genérale (IV) peut être obtenu selon l'une des methodes suivantes:
1) par cyclisation au moyen d'une base organique~
telle qu'un alcoolate alcalin, d'un derivé de la pyridine da ~ormule generale~

. . __ .... _ . . . .. . .

~3~3~

f ~ -Cll -S-(CH ) -X (VI) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore o~ de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d'un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou l'hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants~ à une température voisine de 25C. Comme base oryanique, il est particulièrement avantageux d'utiliser le tertiobutylate de potassium.
Le dérivé de la pyridine de formule générale (VI) peut être obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d'une solu~
tion aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude, d'un sel d'une isothiourée de formule générale:
NH
~ ~~CH2-S-C (VII) R ~ ll NH2 20 ~

dans laquelle R est défini comrne précédemment, à une température comprise entre 50C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'-un produit de formule généra:Le:
( 2)3 (VIII) dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'haloyène ou un reste d'ester reactiL, d~ p~éL~rel)ce un atollle de chlore ou de l~rome ou un resL-e mésyloxy ou tosyloxy, à une ternpérature voisine de 20C en pré-sence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.
Il est possible d'isoler intermediairerilent le dérivé de la pyridine de Eorrnule générale:

~3~R3~

~ CH2-SU (IX) R ~
~ , dans laquelle R est défini comme précédemment, provenant de l'hydrolyse alcaline de l'isothiourée de formule générale (VII), puis de faire réagir le produit de formule générale (VIII) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.
L'isothiourée de formule générale (VII), sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la thiourée sur un dérivé de la pyridine de ~ormule générale:

N

-CH2-Xl (X) R - ll dans laquelle R est défini comme précédemment et Xl représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous forme d'un sel tel qu'un halohydrate, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme l'ethanol à la température de reflux de mélange réactionnel.
Les dérivés de la pyridine de formule générale (X) peuvent être préparés selon la méthode de W. MATHES et H. SCHULY, Angew.
Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

2) par action d'un produit de formule générale (VIII) sur un dérivé de la pyridine de formule générale (IX).
La réaction s'efEectue genéralement dans un solvant orga-nique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une quantité suffisante d'un dérivé organo-:lithien tel qu'un aLcoy-lure de lithium et/ou un dialcoylamidure de lithium à une tem-pérature comprise entre -~0C et -~0C.

l13gl 361 Selon l'invention, les produits de formule generale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrog~ne et R
représente un radical alcoyle contenant l à 15 atomes de carbone non substi-tue ou substitue par un radical hydroxy, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 a 4 atomes de carbone ou phényle, euvent également etre obtenus par action d'un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophene de formule génerale (IV) dans laquelle R
~est defini co~me precedemment, suivie de l'action d'un isothiocyanate de formule générale: ~
- N = C = S (XI) dans laquelle Rl a la definition correspondante.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamlde additionné généralement d'un éther tel ~ue le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 et -40C.
Lorsque R1 reprénsete un radical alcoyle contenant l à 15 atomes de carbone substitué par un radical hydroxy, la fonction alcool doit être protégée au préalable, puis libéree après la reaction sur le tetrahydrothiophene de formule generale (IV). Le blocage et le deblocage peuvent être effectues par toutes methodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule.
A titre d'exemple pour la fonction alcool, on peut citer le blocage par un radical tetrahydropyrannyle ou t-butyle, suivi d'un deblocage par acidolyse en milieu aqueux.
Les derivés organo-lithiens qui conviennent particu-lierement bien sont de preEérence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et l'isopropyllithium, le phenyllithium ou les dialcoylamidures de lithium tels que le diéthylamidure de lithium et le diisopropylamidure de lithium.
Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophene de formule O

~3~36~

généxale (I~) peut etre obtenu selon l'une des methodes exposees precedemment.
Les nouveaux produits de formule generale (I) peuvent etre eventuellement purifies par des methodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique.
Les nouveaux produits de formule generale (I) ~dans laquelle l'un au moins des symboles Rl et R2 represente un radical alcoyle substitue par un radical amine) peuvent etre transformes le cas echeant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotee ou avec un acide par applica-tion des méthodes connues en soi. Ils peuvent etre transformés en sels d'addition avec les acides par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotees peuvent etre obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une base azoté
sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une cetone, un ether, l'eau; le sel forme precipite, eventuellemen~ après concentration de sa solution, et il est separe par filtration ou decantation.
Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs ~3436~1L
sels, lorsqu'ils existent, présentent des propriétes pharmoco-logiques particulierement intéressantes associées à une faible toxicité. Ils manifestent une activite anti ulcare et anti-secretoire remarquable qui a ete mise en evidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en particulier dans la technique de ROSSI et coll., C.R. Soc.
Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SHAY et coll., Gastro-enterology, 5, 43 (1945~.
Leur dose toxique (DL50), chez la souris, est gene-ralement superieure à 300 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi therapeutique, il peut être fait usagedes nouveaux produits de formule generale (I) tels quels ou, le cas echeant, à l'etat de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation.
Comme exèmples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cites les sels avec les metaux alcalins Itels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les mé-taux alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides mineraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, rnethanesulfonates, isethionates, theophylline-acetates, salicylates, phenolphta-linates, methylène-bis-~-oxynaphtoates) ou des derives de sub-stitution de ces composés.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule generale (I) dans laquelle R représentc un a-tome d'hy-drogène ou un radical alcoyle contenant 1 ~ 4 atome6 de carbono, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitue.

~3436~L

Plus partic~lièrement lntéress~nts sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydro-gène ou un raclical alcoyle Contenant 1 à 4 atomeS de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, notamment le N-méth~l (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans les exemples qui suivent, les chromatographies ont été
efEectuées avec de la silice ayant pour granulométrie 0,063-0,20 mm ou de l'alumine ayant pour granulométrie 0,125-0,15 mm.

Un courant de gaz ammoniac anhydre est admis en plongéedans une solution de 25,5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle dans 360 cm3 d'un mélange d'éther éthylique et d'éthanol anhydres (83-17 en volumes) pen-dant 5 heures 45 minutes à une température de 25C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 heures à la meme tem-pérature puis le gaz ammoniac est de nouveau admis pendan-t 7 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 IcPa) à une température voisine de 20C.
On obtient ainsi une première fraction de produit de 12 g. Le filtrat agité est de nouveau saturé de gaz ammoniac pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 24C. Le mélange est laissé au repos pendant 15 heures à une température voisine de 20C puis de nouveau agité avec admission de gaz ammoniac pen-dant 6 heures à une température voisine de 24C Les cri~taux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) à une ternpérature voisine de 20C. Le produit obtenu _ g

3~

(5 g) auquel on a ajouté la premi8re fraction de 12 g, est dissous dans 400 cm3 d'acétoni-trile bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée a chaud puis conservée, après re~roidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite (20 mm de mer cure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C. Le produit obtenu (14,5 g) est dissous dans 350 cm3 d'acétonitrile bouil-lant et la solution est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une tempéra-ture voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression rédui-te (1 mm de mercure; 0,13 kPa) a 60C. On obtient ainsi 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant a 192C.
Le tpyridyl-2)-2 tetrahydrothiophènecarbodithioate-2 de methyle peut être prepare de la maniere suivante:
A 432 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane, maintenue sous atmosphere d'argon et re-froidie a -65C, on ajoute goutte a goutte en 10 minutes 320 cm3 d'un melan~e d'hexaméthylphosphorotriamide et de tetrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes).
On ajoute ensuite, en 18 minutes, une soLution de 66 g de (pyridyl~2)-2 tetrahydrothiophene dans 320 cm d'un mélan-ge d'hexamethylphosphorotriamide et de tetrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). ~près 15 minutes d'agitation a -65C, on ajoute en 15 rllinutes 53 g de sulfure de carbone en solu~ion dans 300 cm3 du melanye d'hexarnethylphosphorotr:Lamide et de tetrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). ~près 5 minutes d'agitation a -60C, 98,6 g d'iodure de methyle en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutes en 30 minu-tes, ~ 1 0 ~3~;~6~L

à une tempéra-ture voisine de -60C. Le mélanye réactionnel est ensuite agité pendant 1 he~lre à cette même température puis pendant 55 minutes en laissant remonter progressivement le température à -~15C. Après addition de 2000 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait deux fois par 1~00 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 6000 cm3 au total d'eau distillée. Aprés séchage sur du sulfate de sodium anhydre, filtration et concen-tration à sec, on obtient 145 y d'une huile brune. 135 y de cette huile sont chromatographiés sur 1100 g de gel de silice neutre contenus dans ~ne colonne de 6,5 cm de diamètre. On élue avec 3500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des frac-tions de 500 cm3. Les fractions 6 et 7 sont réunies et évapo-rées à sec; le résidu obtenu (38 g) est dissous dans 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis 2 fois par 24 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C. On obtient ainsi 30 g de produit. On en dissout 15 g dans 80 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis 2 Eois par 20 crn3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à une température voisine de 20C. On obtient ainsi 12,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahycdrothiophQnecarboc1ithioate-2 de méthyle fondant à 64C.

L36~L

Le (pyridy1~2)-2 tét~ahy~r~thioph~ne p~ut êtr~ pr~p~ré
selon l'un des procédés sui~ants-a) 330 g de sulfure de pyLidyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle en solution dans 400 cm3 de -tétrah~drofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte en 20 minutes, à ~ne température voisine de 25C, à une solution de 283 g de tertiobutylate de potassium dans un melange de 428 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide et de 2300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres. Après agitation pendant 1 heure, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 4200 cm3 d'eau distillée et de 2500 cm3 d'éther. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 1700 cm3 d'éther.
Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 12.600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. On obtient ainsi 189 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune ~Rf = 0,56;
chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant:
acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)~.
b) Une solution de 152 g de diisopropylamine dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée youtte à goutte, en 15 minutes, à 940 cm3 d'une solution 1l6 M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -50C. Après 10 minutes d'ayitation puis refroidissement à -70C, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes un mélange de 62,5 g de pyridyl-2 méthanethiol et de 84 g de - bromo-l chloro-3 propane en solution dans 1000 cm3 de tétrahydro-Euranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 1/2 à -70C puis pendant 30 minutes en laissant la tem-pérature monter de -70 C à +5 C. Après addition de 2500 crn3 d'eau distillée, le mélange est extrait deux fois par 2S00 cm3 au total d'éther. Les ex-traits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 7500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. On obtient ainsi 75,5 g d'une huile ~3~3~

brune. 68 g de ce~te huile sont chromatographiés su~ 350 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de g,6 cm de diamètre. On élue suCcessivement par 10 000 cm3 de chlorure de méthylène, 2000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), en recueillant successivement les ~ractions suivantes d'éluat: 1000 cm3 (1), 330 cm3 (2), 670 cm3 (3) et 11 ~ractions cle 1000 cm3 (4 à 14).
Les ~ractions 3 à 14 sont réunies et concentrées à sec. On obtient ainsi 33 y de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous forme d'huile.
Le pyridyl-2 méthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 2 951 ~4~3.
Le sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle peu-t etre préparé selon l'un des procédés suivants:
a) A une solution de 2 g de potasse en pastilles (a 85 %) dans 10 cm3 d'eau distillée maintenue à une température voisine de 20C, on ajoute en 2 minutes 3,1 g de pyridyl-2 méthanethiol.
Après 10 minutes d'agitation, on ajoute, en 10 minutes, 3,95 g de bromo-l chloro-3 propane. Le mélanye réactionnel est agité
pendant 16 heures à la meme température puis on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée par décantation puis lavée 2 fois par 100 cm3 au total d'eau dis-tillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à
sec. On obtient ainsi 4,3 g d'un liquide rouge-brun qui est chromatographié sur 11 y de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,4 cm de diamètre. On élue successivemerlt par 300 cm3 de cyclohexane, 100 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (99-1 en volumes) et 100 cm3 d'un mélanye cyclohexane-acétate d'éthyle (9~-2 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 a 5 sont réunies et 436~L

concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40~c. On obtient ainsi 2,7 y d'un liquide jaune conte- i nant un insoluble. Après addition de 25 cm3 d'ether, l'inso-luble est se~axe par filtration. Le filtrat est concentre sous pression reduite (20 mm de mercure) a une temperature voisine de 20OC. On obtient ainsi 2,3 g de sulure de pyridyl-2 methyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'un liquide jaune limpide LRf - 0,51; chromatographie sur couche mince de gel de silice;
solvant: acétate d'ethyle-cyclohexane (50-50 en volumes~7.
b) A une solution refroidie à 5C de 453 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 methyl)-2 isothiouree dans 840 cm3 d'eau distillee on ajoute, en 5 minutes, a une temperature ne depassant pas 10C, une solution de 151 g de soude en pastilles dans 342 cm3 d'eau distillee. Après chauffage du mélange réactionnel pendant 20 minutes à une temperature voisine de 70~C, puis refroidisse-ment à 3C, on ajoute goutte à goutte, en 3 minu-tes, une solu-tion de 92,5 g de soude en pastilles dans 210 cm3 d'eau distil-lee. Après agitation du melange reactionnel pendant 5 minutes à 10C on ajoute 303 g de bromo-l chloro-3 propane. L'agitation est ensuite poursuivie pendant 20 heures a une temperature voi-sine de 20C. Le melange reactionnel est alors extrait 4 fois par 110Q cm3 au total de chlorure de methylène. Les extraits organiques, reunis, sont laves 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillee puis seches sur du sulfate de sodium anhydre. Apres filtration, la solution obtenue est versee sur 380 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre puis la colonne est lavee par 2700 cm3 de chlorure de methylène.
Une première fraction de 600 cm3 d'e~fluent est eliminee puis on xecueille une seconde fraction de 3200 cm3 qui est concentree a sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 20C. On ob-tien-t ainsi 330 g de sulfure de pyridyl-2 methyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'un liquide jaune.

- 1~ -3L~L3~36~L

Le dichlorhydrate de (pyridyl-2 methyl)-2 isothiouree peut être prépare de la façon suivante:
A 17,6 g de thiourée en suspension dans 100 cm d'ethanol bouillant on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 30 g de chlorhydrate de chloromethyl-2 pyridine en solution dans 100 cm3 d'ethanol à 60C. L'ebullition est maintenue pen-dant 90 minutes puis, après refroidissement, les cristau~ appa-rus sont separes par filtration, laves 2 fois par 100 cm3 au total d'ethanol et seches sous pression redui-te t20 mm de mer-cure) à une temperature voisine de 20C en presence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyrid~1-2 methyl)-2 isothiouree fondant à 220C.
Le chlorhydrate de chloromethyl-2 pyridine peut être prepare selon la méthode décri-te dans le brevet allemand 1 204 231.

Ln operant comme à l'exemple 1, mais à partir de 13,5 g de (methyl-6 pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophenecarbodithioate-2 de méthyle, on obtient apres filtration une première e-t une deu-xieme fraction de 5,8 g et 1,8 g respectivement de produit cristallise, ainsi que 5,1 g de residu par concentration a sec du filtrat. Les deux fractions (7,6 g au total) sont reunies et dissoutes dans 140 cm3 d'éthanol bouillant. La solu-tion, additionnee de noir decolorant, est filtrée à chaud puis conser-vee, après refroidissement, pendant 1 heure à une temperature voisine de 0C. Les cristaux apparus sont separes par filtra-tion, laves 2 fois par 10 cm3 au total d'ethanol et séchés sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) a une -temperature voisine de 20C. On obtient ainsi 5,9 g de pro~uit cristàllise.
Le résidu de 5,1 g est dissous dans 100 cm3 d'ethanol bouillant et la solution, additionnée de noir decolorant, est ~ 15 -1~3~36~

filtrée a chaud puis conservée, après reEroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0C. I,es cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) à une température voisine de 20C. On obtient ainsi 2,8 9 de produit crista]lisé auxquels on ajoute les 5,9 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 150 cm3 d'éth-anol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pen-dant 1 heure à une température voisine de 20C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure;
0,13 kPa) à 50C. On obtient ainsi 7,4 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 171C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithi-oate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante:
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 pour la prépara-tion du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, mais à partir de 32,8 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 171 cm3 d'une solution 1,6 ~ de n-butyllithium dans l'hexane, on obtient 73,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur 700 g de gel de silice neutre con-tenus dans une colonne de 5,6 cm de diamètre. On élue par 3300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1500 cm3 et 6 fractions de 300 cm3.
Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C et le résidu (39,3 g) est dissous dans 200 cmJ d'oxyde d'isopropyle. La solution, après refroidissement, est consérvée pendant 1 heure à une tem-pérature voisine de 0C; les cristaux apparus sont separés par filtration, lavés 2 Eois par 50 cm3 au total d'oxyde d'iso-~3~6~

propyle et séchés sous pression réduite (1 mrn de mercure; 0,13 kPa) à 50C. On obtient ainsi 30,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbGdithioate-2 de méthyle fondant à 50C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la façon suivante:
A 663 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane refroidie à -60C, on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 113 g de diisopropylamine dans 380 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. ~près 5 minutes d'agitation on ajoute goutte à goutte en 16 minutes, à la même température, un -mélange de 55,4 g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol et de 58 y de bromo-l chloro-3 propane en solution dans 760 cm3 de tétra-hydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agi-té
pendant 1 heure 1/2 à -70C, puis pendant 1 heure 1/2 en laissant la température monter de -70C à 20C environ.
~ près addition de 1300 crn3 d'eau distillée, le mélange est extrait 3 fois par 2600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (66,3 g) est chromatographié sur 330 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On élue par 4500 cm3 de cyclohexane, 2000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'é-thyle (98-2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate dIéthyle (90-10 en volumes) en recueillant des -Lractions de 500 cm3. Les fractions 5 à 17, réunies, sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 IcPa) à 40C. On obtient ainsi 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une h~ile jaune ~l~r -- 0,65; chroInatoyraphie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'ethyle-cyc]ohexane (50-50 ~Il vol.~ s) I .

1~3~36~L

Le méth~l-6 pyridyl-2 méthanethiol peut être préparé de la façon suivante:
Une solutlon de 37 g de soude en pastilles dans 140 cm3 d'eau distillée est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à
une solution, refroidie à 15C, de 114,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 280 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à ébullition puis est agité pendallt 35 minutes. Après refroidissemellt à 20 C, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par 480 cm3 au total d'éther. Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30C. On obtient ainsi 55,4 g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol sous la forme d'une huile jaune.
Le dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée peut être préparé de la fa~con suivante:
89 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-6 pyridine sont dissous à 60C dans 300 cm3 d'éthanol et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte, en 5 minutes, à 47,5 g de thiourée en suspension dans 300 cm3 d'éthanol bouillant.
L'ébullition est maintenue pendant 90 minutes puis, après re-froidissement à 5C, les cristaux apparus sont séparés par fil-tration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'éthanol puis par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20C en présence de potasse en pastilles, on obtient 111,7 g de dichlor-hydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée Londant à
222C.
Le chlorhydrate de chlorométhyL-2 méthyL-6 pyridine peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand 1 204 231.

~3~36~

EXEMPL~ 3 -A une solution de 10 g dc (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène carbodithioate-2 de méth~le dans 25 cm3 d'éthanol, maintenue à
une température voisinè de 20C, on ajoute goutte à youtte 7,5 cm3 d'une solution à 33 ~ (poids/volume) de méthylamine dans l'éthanol. La solution est maintenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20C. Par refroidissement pendant 30 minutes à une température voisine de 0C, des cristaux apparais-sent. Ils sont séparés par Eiltration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20C.
Le produit ainsi obtenu (8,7 g) est dissous dans 55 cm3 d'éthanol bouil]ant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidis~
sement, pendant 30 minutes à une ternpérature voisine de 0C. ~es cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 Eois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pressionréduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa).
On obtient ainsi 7,4 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydro-thiophènecarbothioamide-2 fondant à 131C.
LXE~IPLL 4 -Une solution de 6,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle et de 2,9 g de n-heptylamine dans 75 cm3 d'éthanol est chauffée au reElux pendant 2 heures 30 minutcs. Le mélaIlgc? réactionnel est concentré à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 4~C et le résidu obtenu (3,2 g), auquel 501~t ajollt~s G,~3 CJ cl'~ L)ro~ i.t t)r(~ Kt~ dal~5 IC?~; Illt^`lllCS COll(li-tions, est chromatographié sur 150 g de gel de silice neutre C011-tenus dans une colonnc? dc 3,5 Clll cle di.amCtrC?. ~n éluc par 7300 cm3 d'un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle (9~-2 en volumes) en recueillant les ~ractions suivantes cl'éluat: fraction `` JL~3~ 6~

1:600 cm3, fractions ~ à ~: 2~0 cm3 chacune, Eractions 9 a 47: 100 cm3 chacune. Les Eractions 1~ à 40 sont réunies et concentrées à SeC sOuS preSSion réduite (2 mm de mercure; 0,27 kPa) à une température de 40C. On obtient ainsi 8,3 g de N-n-hept~l (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 sous la forme d'un liquide jaune limpide [Rf = 0,40; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)~ .

Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 15 g de n-dodécylamine est chauffée pendant 50 minutes à 110C. Le mélange réactionnel est chromatographié sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,7 cm de diamètre. On élue par 1~00 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant une fraction de 300 cm3 et 3 fractions de 500 cm3.
Les fractions 2 à 4 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C; le résidu (14,2 g) est dissous dans 75 cm3 d`éthanol~ La solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidis-sement, pendant 30 minutes à une température voisine de 0C.
Les cristaux apparus sont séparés par Eiltration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression rédui-te (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C~
Le produit obtenu (11,5 g) est dissous dans 75 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolo-rant, est Eiltrée à chaud puis conservée, apres refroidissenlent, pendant 30 minutes à une température voisine de 0C. Les cris-taux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 Eois pdr 50 cm3 au total d'éthanol e-t séchés sous pression réduite (I mrn de mercure; 0,13 kPa) à 35C. On obtient ainsi 10,2 y de N-n-~1343~

dodécyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 60 C.

Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de benzylamine est chauffée pendant 45 minutes à 110C. Après concentration à sec du mélange réactionnel on obtient 17,2 g de résidu qui sont chromatographiés sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de diamètre 3,7 cm. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C. Le résidu (10,5 g ) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à
chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 15 heures à
une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à
une température voisine de 40C. On obtient ainsi 8,1 g de N-benzyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 71C.
EXEMPL,E 7 -- Une solution de 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle et de 3 g d'éthanolamine dans 150 cm3 d'éthanol est chauffée au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Après concentration à sec du mélange réactionnel (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50C, le résidu obtenu (14,~ g) est dissous dans 80 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, addi-tionnée de 0,3 g de noir décolorant, est Eiltrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une tempéra-ture voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par ~` 1il 39L36~

filtration, laves ~ ~ois par 3~ cm~ ~u ~otal d'éth~nol et séchés sous pression Kéduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 50C. On obtient ainsi 11,4 g de N-hydroxy-2 éthyl (pyridyl-2)-2 tétra-hydrothiophenecarbothioamide-2 Eondant à 132C.
EXEMP~E 8 _ Une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbothioate-2 de méthyle dans 20,7 g de N,N-diméthyléthyléne-diamine est chauffée pendant 55 minutes à une température voisine de 105C. Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure; 0,27 kPa) à 60C, le résidu obtenu (18,4 g), est dissous dans 70 cm3 d'éthanol et la solution, additionnée de 4 cm3 d'acide méth~nesulfonique, est concentrée à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50C. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'eau distillée et la solution, alcalinisée à pH = 8 par addition de 35 cm3 de solution a~ueuse de soude 2 M, est extraite 3 fois par 450 cm3 au total d'éther éthylique. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec (20 mm de mercure;
2,7 kPa) à 40C. Le résidu (16 g) est chromatographié sur 160 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant 1 fraction de 500 cm3 et 10 frac-tions de 100 cm3. Les Eractions 2 à 11 sont réunies et concen-trées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C. Le résidu (11,6 g) est dissous dans 200 cm3 d'éthanol et la so]ution, additionnée de 3,8 g d'acide méthanesulfonique, est conservée pendant 2 heures à une température voisinc de 20C. Les cris-taux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par ~0 cm3 au total d'éthanol et séchés sous presslon rédui~e (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 55C. On obtient ainsi 7,2 g de méthane-i3436~L

sulfonate de N,N-diméthylamino-2 éthyl (pyri~yl-2)-2 tétrahydro-thiophènecarbo~hioamide-2 Eondant à 13~C.

Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de diméthylamine est chauffée progressivement pendant 3 heures 40 minutes en auto-clave jusqu'à une température voisine de 125C. ~près refroidis-sement à une température voisine de 20C, l'autoclave est vidangé
et rincé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène qui sont ajoutés ]0 au mélange réactionnel. La solution est concentrée à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C. Le résidu obtenu (20,7 g) est dissous dans 50 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, addi-tionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée après refroidissement, pendant 1 heure à une tempéra-ture voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par fil-tration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une tem-pérature voisine de 20C. Le produit obtenu (14,1 g) est dis-sous dans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, addition-née de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis con-servée, aprés reEroidissement, pendant 1 heure à une tempéra-ture de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par -filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pres-sion réduite (1 mm de mercure, 0,13 kPa) à 45C. On obtient ainsi 11,8 g de N,N-dirné-thyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbothioamide-2 ~ondant à 100C.

Une solution de 19 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 2~0 cm3 de morpho]ine est main-tenue au reElux pendant 2 heures. ~pres concertratioll à sec dumélange réactionnel (2 mm de mercure; 0,27 kPa) à 90 C, on ~13~;~6~

obtient 23 g de résid~ que l'on clissout dans 200 cm3 d'éthanol bouillant et la so~tion, a~ditionnée de o,2 g de noi~ décolo-rant, est filtrée à chaud p~is conservée, après re~roidissement, pendant l he~re à une température voisine ~e 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtra-tion, lavés par 20 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à
une température voisine de 20C. Le produit ainsi obtenu (16,5 g) est dissous dans 145 crn3 d'é~hanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant l heure 30 minutes à
une température voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 15 cm3 d'éthanol puis par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (l mm de mercure; 0,13 kPa) à 55C, on obtient 12,5 g de morpho-linocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrah~drothiophène fondant à
139C.
EXEMPLE ll - ~
~ne solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de pipéridine est chauf~ée pendant l heure à une température voisine de 100C.
Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure;
0,27 kPa) à 60C, on obtient 26,1 g d'huile brune qui sont chromatographiés sur 260 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 1250 cm3 de cyclohexane, 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (99-l en volumes), 1250 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle (93-2 en volumes), 3250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (97-3 en volumes) et 4250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volullles) en recueillant des ~ractions de 250 cm3. ]cs fractions 29 à 46 SC)Ilt reunics ct conccnt~écs a St?C (20 ~ n dt? mercure; 2,7 kl~a) a ~ 1~3~3~i~

40C, Le produit obten~l (10,5 g) est (~issous dans 55 cm3 ~'iso~
propanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chau~ puis conservée, après refroidis-sement, pendant 1 heure à une température voisine de 0C. Les cristaux apparus son~ séparés par ~iltration, lavés 2 fois par 20 em3 au total d'isopropanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 50C. On obtient ainsi 5,4 g de piperidinocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fon-dant à 90C.
EXE~IPLE 12 -Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithloate-2 de méthyle dans 35 cm3 de N-méthylpipérazine est ehauffée pendant 1 heure 15 minutes à 110C. Après concentra-tion à see du mélange réactionnel (2 mm de mereure; 0,27 kPa) à
70C, on obtient 26,7 g de résidu, qui sont chromatographiés sur 270 g d'alumine contenus dans une colonne de 3,4 cm de diamètre.
On élue par 1900 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3.
Les fraetions 5 à 14 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu (20,4 g) est dissous dans 45 cm3 d'ethanol bouillant et la solution, additionnée de 0,4 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0 C. Les eristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C. On obtient ainsi 5,4 g d'un produit cristallisé et, après concentration à sec du filtrat (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C, un résidu de 13,5 g. Ce dernier est chroma~ographié
sur 135 g d'alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de dia-mètre. On élue successivement par 100() cm3 de cycLohexane, 200 ,3~3~l cm3 d'un mélanc~e ~ycloh~?xan~-acé~atc~ d'é~hy:l.c~ (99-1 erl VOIUITIC~S), 1800 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (9~-2 en volumes) et 2000 cm3 d'~n mélan~e cyclohexane-acétat~ d'éthyle (96-4 en volumes) en recueillant des fractions ~e 100 cm3. Les fractions 13 à 50 sont réunies et conceIltrées à sec (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 40C; le résidu obtenu (6,2 g) est dissous dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, après reEroidissement, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 4 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) a une tempéra-ture voisine de 20C. Le produit obtenu (1,9 g ) auquel on a ajouté la fraction de 5,4 g isolée précédemment, est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée~
après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par Eiltration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 40C. On obtient ainsi 5,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l) carbothioyl~-2 (pyridyl-2)-~
tétrahydrothiophène fondant à 124C.

-Une solution de 22,5 g de diisopropylamine dans 132 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-furanne anhydres (47-53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 14 minu-tes, à 142 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -55C. Le mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -60C puis 30 g de (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene en solution clans 1~2 CITI3 d'un mélange d'hexamethylphosphorotriamide et cle tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés en 13 minutes. Après 3~L

7 minutes d'agitation à -65C, 16,~ g d'isothiocyanate de méthyle en solutlon dans 90 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphoro-triamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) SOIlt ajoutés en 13 minutes à une température voisine de -60C.
Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette même température puis pendant 1 heure en laissant remonter pro-gressivement la température à +5C. Après addition de 900 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait deux fois par 900 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 2700 crn3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (43 g) est dissous dans 180 cm3 d'éthanol bouillant.
Après filtration à chaud, la solution est maintenue pendant 24 heures à une température voisine de 4C. Les cristaux apparus sont séparés par filtrationl lavés par 10 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20C, en présence de potasse en pastilles. Le produit ainsi obtenu (12,5 g), auquel 1,9 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions a été ajouté, est dissous dans 95 cm3 d'éthanol bouillant et la sol~tion, additionnée de 1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée après refroidissement pen-dant 1 heure à une température voisine de 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éthanol puis 2 Eois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 55C, on obtient 12,5 g de N-methyl (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiopllerle-carbothioamide-2 Eondant à 131~C.

E:XI~MPLI~ 1'1 -A un mélange de 62,5 cm3 de toluène et de 50 cm3 d'hexa-méthylphosphorotriamide anhydresmaintenll S0~]5 atlllOSphère d ' a%ote, 13L~9~36~l on ajoute 1,75 g ~e lithium puis, yoUtte ~ youtte en maintenant la température à 22C, une solution de 18,2 g de diéthylamine dans 12,5 cm3 d'hex~méthylphosphorotriamide anhydre. Le mélange est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20C;
on obtient ainsi 146 cm3 d'une solution rouge-foncé. On re~roidit à -55C 14,6 cm3 de cette solution. On lui ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 3,3 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 20 cm3 d'un mélange d'hexaméthyl-phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes puis une solution de 3,3 g d'isothiocyanate de méthyle dans 10 cm3 du même mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétra-hydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, en 10 minutes, à -60C.
Après 1 heure d'agitation à -60C, puis 1 heure au cours de la-~uelle on laisse remonter la température progressivement à +5 C, on ajoute avec précaution au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau distillée puis on extrait 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sul~ate ~e sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (6 g) est dissous dans 2S cm3 d'éthanol bouillant et la solution obtenue est conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5C.
Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 2,5 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde d'iso-propyle. Après séchaye sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20 C en présence de potasse en pastilles, on obtient 2,1 g de N-méthyl (pyridyl~2)-2 tétra-hydrothiophèn~ carbothioamide-2 fondant à 131C.
EXEMPL~ 15 -Une solution de 23,5 g de diisopropylamine dans 135 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro-- 2~ -~13~3~

furanne anhydres (~7-53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à 145 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -60C. Le mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -60C puis on ajoute, en 15 minutes, 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydro-thiophène en solution dans 135 cm3 du mélange d'hexaméthylphGs-phorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) Après 15 minutes d'agitation à une température voi-sine de -65 C, 20,2 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 135 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro~uranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés en 30 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -78C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à 0 C. Le mélange réactionnel est versé dans 650 cm3 d'eau distillée, puis est extrait 2 fois par 650 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (42,5 g) est chromatographié sur 425 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d`acétate d'éthyle (~-2 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (96-4 en volumes), 4000 cm3 d'un mélange de cyclo-hexane et d'acétate d'éthyle (94-6 en volumes) et par 6000 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des Eractions cle 1000 cm3.
Les ~ractions 10 à 12 sont réunies et concentrécs à sec;
on obtient ainsi 17,6 g de produit brut. Les fractions 9 et 13 sont également réunies et évaporées et le résidu obtenu, lavé
2 fois par 20 crn3 au total d'éther et séché sous pression réduite 1~343~

(20 mm de mercure) à un~ ternpératu~ voisille de 20~, permet de récupérer 2,3 ~ de produit qui sont ajoutés aux 17,6 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 350 cm3 d'éther puis maintient le mélange pendant 1 heure à une température voisine de 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à
une température voisine de 20C; on obtient ainsi 11,2 g d'un produit purifié. Le ~iltrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C et le résidu est dis-sous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène à 40C. Après addition de 120 cm3 d'éther à cette solution puis refroidissement pen-dant 16 heures à une température voisine de 5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une tempéra-ture voisine de 20C; on obtient ainsi 3,7 g cle produit qui sont ajoutés aux 11,2 g isolés précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 d'un mélange bouillant de dichloro-1,2 éthane et d'éther (12-88 en volumes) et la solution filtrée est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5C. Les cristaux apparus sont séparés par ~iltration, lavés par 15 cm3 du mélange de dichloro-1,2 éthane et d'éther (12-88 en volumes) e-t 2 ~ois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60C, on obtient 12 9 cle N-méthyl (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophenecarbothioamide-2 fondant à 121C.
~X~MPL~ _6 -A 213 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithiurn dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'argon et re~roidie à -50C, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 33,7 y de diisopropylamine dans 270 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphos-~L~3~36~

phorotriamide et de tétrah~clrofuranne anh~dres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 2~ minutes, à une ternpérature comprise entre -50C et -55C, 45 g de (pyriGyl-2)-2 tétrahydro-thiophène en solution dans 270 cm3 d'un mélange d'hexaméthyl-phosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anh~dres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d'agitation à cette même tempéra-ture, on ajoute en 25 minutes à -50C, 59,1 g d'isothiocyanate d'éthyle en solution dans 270 cm3 du mélange d'hexaméthyl-phosphorotriamide et de tétrahydroEuranne anhydres (47-53 en vol-umes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heureà -55 C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressive-ment la température vers 20C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 1350 cm3 d'eau distillée puis extrait 2 fois par 1250 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 3000 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 70C. Le résidu (99 g) est dissous dans 250 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 y de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, aprés re~roidissement, pendant 2 heures à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mer-cure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C, on obtient 22,1 g dc pro~luit qui sont dissous dans 120 cm3 d'cthanol bouillant; la solution, a~diti~nnée de 0,5 g de noir décolorant, est [iltrec .~ chaud puis conserv-?c, aprcs rcrroidissclllcl)~, pCI~-dant 2 h 30 à une température voisine dc 5C. Les cristaux apparus sont separés par Eiltratlon et lavés 2 Eois par 12 cm3 au total d'éthano:L. Après séchage sous pression récluite (20 rnm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C, on ~a3~361 obtient 17,7 g ~e produit ~ui sont ~ssous dans 83 cm3 d'éthanol bouillant; la solution, additlonnée c~e 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis ConserVée~ après refroidissement, pen-clant 2 h 30 à une température voisine ~Te 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 60C, on obtient 13,9 g de N~éthyl (~yridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 96C.

En opérant comme dans l'exemple 16 mais à partir de ~5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 78 g d'isothiocyanate de n-butyle, on obtient 120 g de produit brut. Ce dernier est dissous dans 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et extrait 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate cliéthyle. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium puis extraite 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 480 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70C. Le résidu (56 g) est chromatographié sur 560 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,2 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en vol-umes), 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (96-4 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et 4000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acéta-te d'ethylc (%5-15 c~n volumcs) en recueillarlt 3 rrac~ions clc 1000 cm3, 2 ~ractions de 500 cm3 et 3 ~ractions cle 1000 cm3. Les fractions 4 à 6 sont reunies et concentrées à sec 50US pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) a 40 C. Le résidu (43,4 g) est distille sous pression réduite (0,8-L,1 Illm de mercure; 0,11 ~.~3~3~L

à 0,14 kPa) et la fractlon bouillant entre 1~0C et 191 C est isolée. On obtient ainsi 37,7 g d'huile qui est chromato-graphiée sur 770 y de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,7 cm de diamètre. On élue successivement par 16 litres de cyclohexane et par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-S en volumes) en recueillant 23 Eractions de 1000 cm3. Les ractions 21 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 70 C.
Le résidu (11 g) est distillé sous pression réduite (0,6 mm de mercure; 0,08 kPa). On obtient ainsi 7,7 g de N-n-butyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 bouillant entre 178C
et 183C.
L~E~IPLE 18 -A 170 cm3 d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane maintenue sous atmosphère d'azote et refroidie à -60C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 145 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solu-tion de 45,5 g de (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrah~drothiophène dans 145 cm3 d'un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydro~uranne anhydres (47-53 en volurnes). Après 15 minutes d'agitation à -60C, on ajoute en 20 minutcs à unc température voisine de -60C, 20 g d'isothiocyanate de méthyle en solution dans 145 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine cle -65C, puis pendant 45 minutes en laissant reIllonter progressivement la température à -~5 C. Il est ensuite versé
dans 730 cm3 d'eau distillée et extrait 3 ~ois par 1430 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 ois par 2250 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur `~`~~` ~3L~3~L36~

du sulEate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm ~e m~rcure; 2,7 kPa) à 70C. Le résidu (40,3 g) est dissous dans 400 cl~3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est Eiltree à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h 30 à une température voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par ~iltration, lavés par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle.
Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C, on obtient 14 g de pro-duit que l'on redissout dans 480 cm3 d'un mélange bouillant d'éthanol et d'acétonitrile (94-6 en volumes). La solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après re~roidissement, pendant 2 heures à
une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure, 0,13 kPa) à une température de 60C, on obtient 12,3 g de N-méthyl (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 1~1C.
Le (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la prépara~
tion du (pyridyl-2)-2 té-trahydrothiophène. A partir de 293 g de sulfure de (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 pro-pyle et de 234 g de tertiobutylate de potassium, on obtient 177 g de (méthyl-4 p~ridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune ¦RE = 0,66; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant : acétate d'éthyle-cyclohexarle (50-50 en volume)] .
Le sulfure de (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple ~``` ` ~L~.3436~1L

1 pour la préparati~n d~ sul;~urc cle py~id~ 2 méthyle et de chloro-3 propyle. A partir de 411 g de dichlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée et de 271 g de bromo-l chloro-3 propane, on obtient 293 g de sulfure de (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propy]e sous la forme d'une huile jaune LRf = 0,60; chromatoyraphie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)] .
Le di~hlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée peut être prépare selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée. A partir de 376 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-4 pyridine et de 185 g de thiourée, on obtient 411 g de dichlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 220C.
Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-4 pyridine peut être préparé selon la méthode de W. MAT~IES et H. SCHULY, ~ngew.
Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

En opérant comme dans l'exemple 18, mais à partir de 26 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 11,4 g d'iso-thiocyanate de méthyle, on obtient 33 g de produit brut par-tiellement cristallisé qui sont lavés 2 fois par 300 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage à pression ordinaire à une température voisine de 20C, on obtient 19 g de produit que l'on dissout dans 120 cm3 d'éthanol bouillant. ~près Eil-tration à chaud, la solution est conservée pendant 15 heures à
une température voisine de 20C puis pendant 1 heure à une tem-pérature voisine de 0 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d'étharlol puis 2 fois par 60 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (20 ~139~36~1 mm de mercure; 2,7 kPa) à une ternpé~ature voi~ine de 20C. Le produit obtenu (~,4 g) est chromatocJraphié sur ~8 g ~e silice contenus dans ~ne colonne de 3 cm de diamètre. On élue succes-sivement par 300 cm3 d'un mélanye cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle(90-10 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (~0-20 en volumes) puis par 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes) en recueillant des fractions de 300 cm3. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C. Le résidu obtenu (7,8 g) est dissous dans 32 cm3 d'éthanol bouillant et la solu-tion, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est Eiltrée à
chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 5 C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 4 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression rédui-te (1 mm de mer-cure; 0,13 k~a) à 55C, on obtient 6,2 g de N-méthyl (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 Eondant à
134C.
Le (méthyl 5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la prépara-tion du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène. A partir de 110,3 g de sulfure de (méthyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 pro-pyle et de 89 g de tertiobutylate de potassium, on obtient 74,7 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophènc sous la Eormc d'une huile brune rRf = 0,65; chromatographie sur couche rnince de gel de silice; solvant: acétate d'ethyle-cyclohexclne(50-50 en volumes)~ .
Le sulEure cle (methyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 - 36 ~

~3436~L

propyle peut être preparé selon la rnéthode décri,te à l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle. A partir de 160 y de dichlorhydrate de (méthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée et de 106 g de bromo-l chloro-3 propane, on obtient 110,3 g de sulfure de (méthyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'une huile jaune ~RE = 0,60; solvant: acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)l .
Le dichlorhydrate de (rnéthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée. A partir de 170 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-5 pyridine et de 86 g de thiourée, on obtient 160 g de dichlorhydrate de (méthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée.
Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-5 pyridine peut être préparé selon la méthode décrite par R. NICOLETTI et M.L.
FORCELLESE, Gazz. Chim. Ital. 97, 148 (1967).

En opérant comme dans l'exemple 18, mais à partir de 14,4 g de (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 65 cm3 de solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane, on obtient 24 g de produit brut qui sont chromatographiés sur 250 y de yel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre.
On élue successivement par 600 cm3 de cyclohexane, 1500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétaté d'éthyle (97-3 en volumes), 1000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes), 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (92-8 en volumes) et 8000 cm3 d'un mélange c~clohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueil,lant 1 ~raction de 600 cm3 et 22 fractions de 500 cm3. Les fractions 16 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 IcPa) à 70C.

1~3436:~L

Le résidu obtenu (9,7 g) est dissous ~ans 45 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pen-dant 1 heure à une température voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm3 d'éthanol et séchés sous presSion réduite (20 mm ~e mercure; 2,7 kPa) à
une température voisine de 20C. Le produit obtenu (6,3 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, acldi-tionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une tempéra-ture voisine de 0C. Les cristaux apparus sont séparés par fil-tration, lavés par 3 cm3 d'éthanol et séchés sous pression ré-duite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température voisine de 20C. Le produit obtenu (5,4 g) est dissous dans 85 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 35 minutes à une température voisine de - 5C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 45C. On obtient ainsi 4,2 g de (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 méthylaminocar-bothioyl-2 tétrahydrothiophène fondant à 102C.
Le (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la prépara-tion du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiopilelle: r~n opérant a partir de 22,~ g de sulfure de (n-butyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle, on obtient 14,4 y de (n~butyl-4 pyriclyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous Eorme d'une huil.e brune ~RE = 0,64;
chromatographie sur couche mince de ge]. de silice; acétate 30 d'éthyle-cyclohexane (50-50 en vo:Lumes)~ .
Le sulfure de (n-butyl-4 pyr:idyl~2) methyl.e et cle chloro-3 4L3G~

propyle peut être préparé se:l.on la méthode décrite a l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle: En opérant à partir de 28,3 g de dichlor-hydrate de (n-butyl-4 pyridyl 2 méthyl)-2 isothiourée et de 16,1 g de bromo-l chloro-3 propane, on obtient 22,9 g de sulfure de (n-butyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'un liquide jaune ~Rf = 0,60; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: acétate d'éth~le-cyclohexane (50-50 en volumes)~ .
Le dichlorhydrate de (n-bu tyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée: En opérant à partir 26,9 g de chlorhydrate de n-butyl-4 chlorométhyl-2 pyridine et de 11,3 g de thiourée, on obtient 26,4 g de dichlorhydrate de (n-butyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 209C.
Le chlorhydrate de n-butyl-4 chlorométhyl-2 pyridine peut etre préparé de la facon suivante:
28,9 g de n-butyl-4 hydroxyméthyl-2 pyridine sont ajoutés 20 goutte à gou-tte en 12 minutes à 6~1 g de chlorure de ~hionyle en laissant monter progressivement la température à 65 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures au reflux puis es-t concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;
2,7 kPa) à 75C. Le résidu obtenu (~l5 g) est repri.s avec pré-cautioll par 350 cm3 d'eau clistillée ~t extrait 2 ~ois par 250 cm3 au total cl'éther éthylique. La solution aqueuse est alca-].inisc~c~ par ].35 crll3 de sou(le 2N et c.~xtrai.te L~ar 2()0 cnl3 cl'ethcr éthylique. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de socliulll anllyc]re, Ci.ltree, acld.it:i.onrlcec! cle :l.00 C1113 dlethallC)l. Cil1Or-30 hydrique 3N et concentrée à sec sous pression réduite (20 mrn demercure; 2,7 kPa) à 70C. On obt:ient ainsi 26,9 g de chlorhy-1~3~3~

drate de n-butyl-4 ~hlt)rométhyl-2 pyri.dine Fonclant à 95C.
La n-butyl-4 hydroxyméthyl-2 pyridine peut être préparée selon la méthode de F. ARENA et coll., I1 Farmaco Ed. Sc. 33 (5) 324 (1978).

Claims (4)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation d'un nouveau dérive du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophène de formule générale:

(I) dans laquelle:
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle con-tenant 1 à 4 atomes de carbone et - R1 et R2, sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué (par un radical hydroxy, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle) ou bien R1 et forment ensemble un hétérocycle à 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels d'addition avec les hases azotées, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale:

(II) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dithioester de formule générale:

(III) dans laquelle R est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, isole le produit obtenu, puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec un acide, ou en ce que, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, on fait réagir, sur un dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydro-thiophène de formule générale:

(IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, un dérivé organo-lithien puis un isothiocyanate de formule générale:

R1 - N = C = S (XI) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, isole le produit obtenu, puis, le cas échéant, transforme éventuellement le pro-duit en un sel d'addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec un acide.

2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé dans la formule duquel l'un au moins des symboles R1 et R2 représente un radical alcoyle sub-stitué par un radical hydroxy, on fait agir l'amine de formule générale:

après blocage du ou des groupes hydroxy par un radical protecteur labile puis, après réaction avec le dithio-ester, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide, ou en ce que, pour la préparation d'un composé dans la formule .
duquel R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy, on fait réagir l'isothiocyanate de formule générale:
R1 - N = C = S
après blocage de ce groupe hydroxy par un radical protecteur labile puis, après réaction avec le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d'addition avec un acide.

3. Un nouveau dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

4. Un nouveau dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, lorsque préparé par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.