LU82307A1 - Nouveaux derives du (pyridy1-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives du (pyridy1-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent Download PDF

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LU82307A1
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LU
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pyridyl
methyl
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solution
general formula
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LU82307A
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J Bouchaudon
D Farge
C James
J Aloup
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Rhone Poulenc Ind
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Description

r
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale : -. ÇS-i/ 1 1/ s*2
Ks\\
V
leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et les médicaments 5 qui les contiennent.
Dans la formule générale (i), R représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et
Rj et R^, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène 10 ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone éventuellement substitué (par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone) ou 15 Rj et R^ forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
• Il est entendu que les radicaux alcoyles mentionnés ci-20 dessus sont à chaîne droite ou ramifiée.
Selon l'invention, les produits de formule générale (i) dans laquelle R, R^ et R^ ont les significations précédentes peuvent y/ être préparés par action d'une amine de formule générale : // / HN-"81 (II) (J/ '*2 /-
'S
-i 2 dans laquelle R^ et R^ sont définis comme précédemment,sur un dithioester de formule générale : I I/0SSB3 ^s/y\ CIII> -fr*
V
dans laquelle R est défini comme précédemment et R^ représente un 5 radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle.
Généralement, on opère avec un excès d’amine de formule générale (II), sans solvant ou dans un solvant organique tel qu’un carbure aromatique, un éther ou un alcool à bas poids moléculaire 10 ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 130°C, éventuellement sous pression.
Lorsque R^ et/ou R2 représentent un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical alcoylamino, la fonction amine de la ou des parties alcoylamino est avantageusement protégée au préalable 15 par un groupe protecteur labile, puis libérée après réaction sur le dithioester de formule générale (III). Le blocage et le déblocage de la fonction amine peuvent être effectués par toutes méthodes connues - en soi n’affectant pas le reste de la molécule.
A titre d’exemple on peut citer : 20 le blocage par un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, suivi d’un déblocage par hydrogénolyse en présence de palladium sur carbone ; le blocage par un radical t.butoxycarbonyle ou trityle, suivi d’un déblocage par acidolyse en milieu anhydre.
Les dithioesters de formule générale (III) peuvent être 25 obtenus par action d’un dérivé organo-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale : / % 3 dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l’action du sulfure de carbone puis d’un produit de formule générale : * R3 - Y (V) dans laquelle R^ est défini comme précédemment et Y représente un 5 atome d’halogène ou un reste d’ester réactif, de préférence un atome de chlore, de brome ou d’iode ou un reste mésyloxy ou tosyloxy.
La réaction s’effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l’hexaméthylphosphorotriamide, additionné généralement d’un éther tel que le tétrahydrofuranne, à une tempé-10 rature comprise entre -80° et -40°C.
Les dérivés organo-lithiens qui conviennent particulièrement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium et 1’isopropyllithium, ou le phényllithium, en solution dans un solvant inerte comme l’hexane.
15 Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule géné rale (iv) peut être obtenu selon l’une des méthodes suivantes : l)pâr cyclisation au moyen d’une base organique, telle qu'un alcoolate alcalin, d’un dérivé de la pyridine de formule générale :
N
20 S--| 2 2 3 m)
V
dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d’halogène ou un reste d’ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, en opérant au sein d’un solvant organique anhydre, tel que le tétrahydrofuranne ou 25 l’hexaméthylphosphorotriamide ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 25°G· Comme base organique, il est particulièrement avantageux d’utiliser le tertiobutylate de potassium.
Le dérivé de la pyridine de formule générale (VI) peut être obtenu par hydrolyse alcaline, de préférence au moyen d’une / 30 solution aqueuse d’un hydroxyde alcalin tel que la soude, d’un sel/V d’une isothiourée de formule générale : ///
A
/ s 4 A-CVS-C^1 κ.--I NNH2 (VII) V* = dans laquelle R est défini comme précédemment, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel, suivie de l'action d'un produit de formule générale : 5 X - (CH2)3 - X (VIII) dans laquelle les symboles X, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, de préférence un atome de chlore ou de brome ou un reste mésyloxy ou tosyloxy, à une température voisine de 20°C en présence d'un hydroxyde alcalin 10 tel que la soude·
Il est possible d'isoler intermédiairement le dérivé de la pyridine de formule générale :
A
f \-CHl-SH
R--J 1 (IX)
V
dans laquelle R est défini comme précédemment, provenant de l'hydrolyse 15 alcaline de l'isothiourée de formule générale (Vil), puis de faire réagir le produit de formule générale (VIII) en présence d'un hydroxyde alcalin tel que la soude.
L’isothiourée de formule générale (Vil), sous forme de sel tel que le dichlorhydrate, peut être obtenue par action de la 20 thiourée sur un dérivé de la pyridine de formule générale : Λ J <x>
dans laquelle R est défini comme précédemment et X^ représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, éventuellement sous forme d'un, sel tel qu'un halohydrate, en opérant / 25 dans un solvant organique tel qu’un alcool (éthanol) à la températur^V/ de reflux du mélange réactionnel. /j/S
3 * 5
Les dérivés de la pyridine de formule générale (x) peuvent ' être préparés selon la méthode de W. MATHES et H. SCHULY, Angew. Chem.
Intern. Ed. 2, 144 (1963).
2) par action d'un produit de formule générale (VIIl) sur 5 un dérivé de la pyridine de formule générale (IX).
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofuranne en présence d'une quantité suffisante d'un dérivé organo-lithien tel qu'un alcoylure de lithium et/ou un dialcoylamidure de lithium à une température comprise entre 10 -80°C et -40°C.
Selon l'invention, les produits de formule générale (i) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties 15 alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,peuvent également être obtenus par action d'un dérivé orga-lithien sur un (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, suivie de l'action 20 d'un isothiocyanate de formule générale :
Rt - N = C — S (XI) dans laquelle R^ a la définition correspondante.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique anhydre tel que l'hexaméthylphosphorotriamide additionné généralement 25 d'un éther tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre -80 et -40e C.
Lorsque représente un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone substitué par un radical alcoylamino ou hydroxy, la fonction amine du radical alcoylamino et la fonction alcool doivent être 30 protégées au préalable, puis libérées après la réaction sur le tétrahydrothiophène de formule générale (IV). Le blocage et le déblocage peuvent être effectués par toutes méthodes connues en soi n'affectant pas le reste de la molécule.
A titre d'exemple pour la fonction amine on peut citer : 35 le blocage par un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, suivi d'un / déblocage par hydrogénolyse en présence de palladium sur carbone ; / le blocage par un radical t.butoxycarbonyle ou trityle, suivi d'unA^/ déblocage par acidolyse en milieu anhydre. Jfjf s _ ♦ 6 A titre d’exemple pour la fonction alcool, on peut citer le blocage par un radical tétrahydropyrannyle ou t-butyle, suivi d’un déblocage par acidolyse en milieu aqueux.
Lès dérivés organo-lithiens qui conviennent particuliè-5 rement bien sont de préférence les alcoylures de lithium tels que le butyllithium «£-IHsopropyllithium, le phényllithium ou les dialcoyl-amidures de lithium tels que le diéthylamidure de lithium et le diiso-propylamidure de lithium.
Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène de formule générale 10 (IV) peut être obtenu selon l’une des méthodes exposées précédemment.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes connues, telles que cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide puis basique.
15 Les nouveaux produits de formule générale (I) (dans laquelle l’un au moins des symboles et R^ représente un radical alcoyle substitué par un radical carboxy ou par un radical aminé) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d’addition avec une base azotée ou avec un acide par application des i 20 méthodes connues en soi. Ils peuvent être transformés en sels d’addition avec les acides par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu’un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré ; les sels métalliques et de bases azotées peuvent être obtenus par action d’une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l’ammoniaque ou 25 d'une base azotée sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu’un alcool, une cétone, un éther, l’eau ; le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solu-, tion, et il est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits selon l’invention ainsi que leurs sels 30 d’addition, lorsqu’ils existent, présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes associées à une faible toxicité.
Ils manifestent une activité anti-ulcère et anti-sécrétoire remarquable qui a été mise en évidence chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale, en-particulier dans la technique 35 de ROSSI et coli., C.R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956) et celle de SHAY et coll., Gastroenterology, 5, 43 (1945)· y - Leur dose toxique (DL50)» chez la souris, est. gêner a lernen^ · supérieure à 300 mg/kg par voie orale. / / y 7
Pour l’emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou, le cas échéant, à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation· 5 Gomme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que le sel de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides miné-10 raux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline-acétates, salicylates,"phénolphtalinates, méthylène-bis-p-oxynaphto-ates) ou des dérivés de substitution de ces composés.
15 D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène et R. représente un atome d'hydro-gène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non 20 substitué.
Plus particulièrement intéressant sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R0 représente un atome d'hydrogène et représente un radical méthyle ou un atome 25 d'hydrogène, notamment le N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène- carbothioamide-2·
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans les exemples qui suivent, les chromatographies ont 30 été effectuées avec de la silice ayant pour granulométrie 0,063-0,20 mm/ ou de l'alumine ayant pour granulométrie 0,125-0,15 mm. /!/ .·* Ciy 8 EXEMPLE 1 -
Un courant de gaz ammoniac anhydre est admis en plongée dans une solution de 25,5 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-- carbodithioate-2 de méthyle dans 360 cm3 d’un mélange d’éther 5 éthylique et d’éthanol anhydres (83-17 en volumes) pendant 5 heures 45 minutes à une température de 25°C· Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 heures à la même température puis le gaz ammoniac est de nouveau admis pendant 7 heures· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d'éther éthylique et 10 séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C· On obtient ainsi une première fraction de produit de 12 g· Le filtrat agité est de nouveau saturé de gaz ammoniac pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 24°G· Le mélange est laissé au repos pendant 15 heures à une ternpé-15 rature voisine de 20°G puis de nouveau agité avec admission de gaz ammoniac pendant 6 heures à une température voisine de 24°G· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 25 cm3 d’éther éthylique et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température,voisine de 20°G· Le produit obtenu (5 g) auquel on 20 a ajouté la première fraction de 12 g, est dissous dans 400 cm3 i d'acétonitrile bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée,après refroidissement, pendant 1 heure à une température .voisine de 0°C* Les cristaux apparus sont séparés par filtration et séchés sous pression 25 réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C· Le produit obtenu (14,5 g) est dissous dans 350 cm3 d'acétonitrile bouillant et la solution est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 30 25 cm3 d'acétonitrile et séchés sous pression réduite (1mm de mercure; 0,13 kPa) à 60°C. On obtient ainsi 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétra-hydrothïophènecarbothioamide-2 fondant à 192°C· ^
Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 àan / méthyle peut être préparé de la manière suivante : / M
f 9 A 432 cm3 d'une solution 1,6 H de n-butyllithium dans : l'hexane,maintenue sous atmosphère d'argon et refroidie à -65°C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 320 cm3 d'un mélange d'hexa-méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en 5 . volumes)·
On ajoute ensuite, en 18 minutes, une solution de 66 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 320 cm3 d'un mélange d'hexa-méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes)· Après 15 minutes d'agitation à -65°C, on ajoute en 15 minutes 10 53 g de sulfure de carbone en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes)· Après 5 minutes d'agitation à -6Q°C> 98,6 g d'iodure de méthyle en solution dans 300 cm3 du mélange d'hexamlthylphosphorotri-amide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) sont ajoutés 15 en 30 minutes, à une température voisine de -60°C· Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette meme température puis pendant 55 minutes en laissant remonter progressivement la température, à +15°G* Après addition de 2000 cm3 d'eau distillée, le mélange réactionnel est extrait deux fois par 1800 cm3 au total d'acétate 20 d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 6000 cm3 au total d'eau distillée. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, filtration et concentration à sec, on obtient 145 g d'une huile brune. 135 g de cette huile sont chromatographiés sur 1100 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6,5 cm de 25 diamètre. On élue avec 3500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 6 et 7 sont réunies et évaporées à sec ; le résidu obtenu (38 g) est dissous dans 150 cm3 d'oxyde , d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, 30 pendant 1 heure à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis en 2 fois par 24 cm3 au total d'éther de pétrole et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C· y On obtient ainsi 30 g de produit. On en dissout 15 g dans 80 cm3 10 d’oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud et conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d’oxyde 5 d'isopropyle puis en 2 fois par 20 cm3 au total d’éther de pétrole et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à une température voisine de 20°G. On obtient ainsi 12,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle fondant à 64°G.
Le (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut etre préparé 10 selon l'un des procédés suivants : a) 330 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle en solution dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte en 20 minutes, à une température voisine de 25°G, à une solution de 283 g de tertiobutylate de potassium dans un mélange de 428 cm3 d'hexa-15 méthylphosphorotriamide et de 2300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydres.Après agitation pendant 1 heure, le mélange réactionnel est ajouté à un mélange de 4200 cm3 d'eau distillée et de 2500 cm3 d'éther» Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau avec 1700 cm3 d’éther- Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 12.600 cm3 au total d'eau dis-20 tillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec.
On obtient ainsi 189 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d'une huile brune ÜRf =0,56 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)]· 25 h) Une solution de 152 g de diisopropylamine dans 500 cm3 de têtra-hydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à 940 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -50°G. Après 10 minutes d'agitation puis refroidissement à -70°C, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes un mélange de 62,5 g de 30 pyridyl-2 méthanethiol et de 84 g de bromo-1 chloro-3 propane en solution dans 1000 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 1/2 à-70°C puis pendant 30 minutes en laissant la température monter de.-70°C à +5°C. Après addition de 2500 cm3 d'eau distillée, le mélange est extrait deux fois par 2500 cm3 au total d'éther.
35 Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 7500 cm3 au total / il Ön obtient ainsi 75,5 g d’une huila brune. 68 g de cette huile sont chroma-tographiés star 350 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4.6 cm de diamètre. On élue successivement par 10 000 cm3 de chlorure de méthylène, 2000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d’éthyle 5 (95-5 en volumes) et 1000 cm3 d’un mélange chlorure de méthylène-acétate d’éthyle (90-10 en volumes), en recueillant successivement les fractions suivantes d’éluat : 1000 cm3 (1), 330 cm3 (2), 670 cm3 (3) et 11 fractions de 1.000 cm3 (4 à 14). Les fractions 3 à 14 sont réunies et concentrées à sec.
On obtient ainsi 38 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous forme d’huile. 10 Le pyridyl-2 méthanethiol peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain 2 951 848.
Le sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé selon l’un des procédés suivants : a) A une solution de 2 g de potasse en pastilles (à 85 7«) dans 10 cm3 d’eau 15 distillée maintenue à une température voisine de 20°G, on ajoute en 2 minutes 3.1 g de pyridyl-2 méthanethiol. Après 10 minutes d’agitation, on ajoute, en 10 minutes, 3,95 g de bromo-1 chloro-3 propane. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à la même température puis on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée par décantation puis 20 lavée 2 fois par 100 cm3 au total d’eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec. On obtient ainsi 4,3 g d’un liquide rouge-brun qui est chromatographie sur 11 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 1,4 cm de diamètre. On élue successivement par 300 cm3 de cyclo-hexane, 100 cm3 d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (99-1 en 25 volumes) et 100 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 3 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2.7 kpa) à 40°C. On obtient ainsi 2,7 g d'un liquide jaune contenant un insoluble. Après addition de 25 cm3 d’éther, l'insoluble est séparé par
30 filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C· On obtient ainsi 2,3 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme d'un liquide jaune y limpide ÜRf = 0,51 ) chromatographie sur couche mince de gel de silice >// solvant î acétate d'éthyle-cyclchexane (50-50 en volumes)]. /J
12 b) A une solution refroidie à 5°G de 453 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée dans 840 cm3 d’eau distillée on ajoute, en 5 minutes, à une température ne dépassant pas 10°G, une solution de 151 g de soude en pastilles dans 342 cm3 d’eau distillée. Après chauffage du mélange réactionnel 5 pendant 20 minutes à une température voisine de 70°C, puis refroidissement à 3°C, on ajoute goutte à goutte, en 3 minutes, une solution de 92,5 g de soude en pastilles dans 210 cm3 d’eau distillée. Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 minutes à 10°G on ajoute 303 g de bromo-1 chloro-3 propane.
L’agitation est ensuite poursuivie pendant 20 heures à une température voisine 10 de 20°C. Le mélange réactionnel est alors extrait 4 fois par 1100 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 600 cm3 au total d’eau distillée puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, la solution obtenue est versée sur 380 g de· gel de silice neutre contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre puis la 15 colonne est lavée par 2700 cm3cb chlorure de méthylène.Une première fraction de 600 cm3 d’effluent est éliminée puis on recueille une seconde fraction de 3200 cm3 qui est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 330 g de sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 • propyle sous la forme d’un liquide jaune.
20 Le dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la façon suivante : A 17,6 g de thiourée en suspension dans 100 cm3 d’éthanol bouillant on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 30 g de chlorhydrate de chloro-méthyl-2 pyridine en solution dans 100 cm3 d’éthanol à 60°C. L’ébullition est 25 maintenue pendant 90 minutes puis, après refroidissement, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 41,7 g de dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 220°G.
30 Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 pyridine peut être préparé seloiy la méthode décrite dans le brevet allemand 1 204 231.
13 - EXEMPLE 2 -
En opérant comme à l’exemple 1, mais à partir de 13,5 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, on obtient après filtration une première et une deuxième fraction de 5,8 g et 1,8 g respectivement de produit cristallisé, ainsi 5 que 5,1 g de résidu par concentration à sec du filtrat. Les deux fractions (7,6 g au total) sont réunies et dissoutes dans 140 cm3 d’éthanol bouillant. La solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont 10 séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 5,9 g de produit . cristallisé. Le résidu de 5,1 g est dissous dans 100 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée 15 à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°G· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°G. On obtient ainsi 2,8 g de produit cristallisé 20 auxquels on ajoute les 5,9 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 150 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement,. pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 25 20 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 50°G. On obtient ainsi 7,4 g de (méthyl-6 pyri-dyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 171°G.
Le (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithi-oate-2 de méthyle peut être préparé de la manière suivante : 30 En opérant comme décrit dans l’exemple 1 pour la prépara tion du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbodithioate-2 de méthyle, mais à partir de 32,8 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène e,t de 171 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane, on / obtient 73,4 g de produit brut que l'on chromatographie sur 700 g de: / 35 gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,6 cm de diamèt/ f y 14
On élue par 3300 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 1 fraction de 1500 cm3 et 6 fractions de 300 cm3. Les fractions 3 à 7 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à 40°C et le résidu 5 (39,3 g)est dissous dans 200 cm3 d’oxyde d1isopropyle. La solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 0°G ; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 50°C. On obtient 10 ainsi 30,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbo**· dithioate-2 de méthyle fondant à 80°C.
Le (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé de la façon suivante î A 663 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l’hexane 15 refroidie à -60°C, on ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 113 g de diisopropylamine dans 380 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 5 minutes d’agitation on ajoute goutte à goutte en 16,minutes, à la mime température, un mélange de 55,4. g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol et de 58 g de bromo-1 chloro-3 propane en solution dans 760 cm3 de tétrahydrofuranne 20 anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure 1/2 à -70°G, puis pendant 1 heure 1/2 en laissant la température monter de -70°C à 20°G > environ.
Après addition de 1300 cm3 d’eau distillée, le milieu est extrait 3 fois par 2600 cm3 au total d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques, 25 réunis, sont lavés 3 fois par 1500 cm3 au total d’eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (66,3 g) est chroma -tographié sur 330 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4,5 cm de diamètre. On élue par 4500 cm3 de cyclohexane, 2000 cm3 d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (98-2 en volumes) et 2000 cm3 d'un mélange 30 de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 500 cm3. Les fractions 5 à 17, réunies, sont évaporées à sec * sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa-) à 40°C. On obtient ainsi 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d’une / huile jaune ÜRf =0,65 î chromatographie sur couche mince de gel de /V 35 silice ; solvant : acétate d’éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)]. /// 15
Le méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol peut être préparé de la façon suivante :
Une solution de 37 g de soude en pastilles dans 140 cm3 d’eau distillée est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à une solution, refroidie 5 à 15°C, de 114,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée dans 280 cm3 d*eau distillée. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu’à ébullition puis est agité pendant 35 minutes. Après refroidissement à 20°C, le mélange réactionnel est extrait 3 fois par 480 cm3 au total d’éther.
Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au total d’eau 10 distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C. On obtient ainsi 55,4 g de méthyl-6 pyridyl-2 méthanethiol sous la forme d’une huile jaune.
Le dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé de la façon suivante : 15 89 g de chlorhydrate de chlorométhy1-2 méthyl-6 pyridine sont dissous à 60°C dans 300 cm3 d’éthanol et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte, en 5 minutes, à 47,5 g de thiourée en suspension dans 300 cm3 d’éthanol bouillant. L’ébullition est maintenue pendant 90 minutes puis, après refroidi s seii^nt à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 20 2 fois par 100 cm3 au total d’éthanol puis par 200 cm3 d’oxyde d’isopropyl'e.
Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à une tenpérature voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles, on obtient 111,7 g de dichlorhydrate de (méthyl-6 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 222°G.
Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-6 pyridine peut être 25 préparé selon la méthode décrite dans le brevet allemand 1 204 231.
EXEMPLE 3 - A une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène carbodibhioate-2 de méthyle dans 25 cm3 d’éthanol, maintenue à une température voisine de 20°C, on ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 d’une solution à 30 33 % (poids/volume) de méthylamine dans l’éthanol. La solution est maintenue pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. Par refroidissement pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C, des cristaux apparaissent^ Ils sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d’éthanol// et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à 20°C. /// I * 16
Le produit ainsi obtenu (8,7 g) est dissous dans 55 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine de 0°C. Les cristaux » 5 apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure » 2,7 kPa).
On obtient ainsi 7,4 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydro-thiophènecarbothioamide-2 fondant à 131°C# 10 EXEMPT,? 4 -
Une solution de 6,4 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle et de 2,9 g de n-heptylamine dans 75 cm3 d’éthanol est chauffée au reflux pendant 2 heures 30 minutes.
, , , (2Q ipn de mercure /, 2,7 kPa) à 40«C
Le mélangé reactxonnel est concentre a sec/et le résidu obtenu (8,2 g), 15 auquel sont ajoutés 6,8 g d'un produit préparé dans les mêmes conditions, est chromatographie sur 150 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre. On élue par 7300 cm3 d’un mélange de cyclohexane-acétate d’éthyle (98-2 en volumes) en recueillant les fractions suivantes d’éluat : fraction 1:600 cm3, fractions 20 2 à 8 · 250 cm3 chacune, fractions 9 à 47 : 100 cm3 chacune.
Les fractions 14 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2 mm de mercure ? 0,27 kPa) à une température de 40°G. On obtient ainsi 8,3 g de N-n-heptyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbothioamide-2 sous la forme d’un liquide jaune limpide [Rf = 0,40 ; 25 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : cyclohexane-acétate d’éthyle (80-20 en volumes)].
EXEMPLE 5 -
Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle dans 15 g de n-dodécylamine est 30 chauffée pendant 50 minutes à 110°C. Le mélange réactionnel est chromatographie sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,7 cm de diamètre. On élue par 1800 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (90-10 en volumes) en recueillant une fraction de / 300 cm3 et 3 fractions de 500 cm3..Les fractions 2 à 4 sont réuni - __________________ 17 et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40°C ; le résidu (14,2 g) est dissous dans 75 cm3 d’éthanol. La solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine 5 de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (20 mn de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C·
Le produit obtenu (11,5 g) est dissous dans 75 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à 10 chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 30 minutes à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 35°C. On obtient ainsi 10,2 g de N-n-dodécyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 15 fondant à 60°G.
EXEMPLE 6 -
Une solution de 10 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène- carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de benzylamine est chauffée pendant 45 minutes à 110°C. Après concentration à sec du mélange 20 réactionnel on obtient 17,2 g de résidu qui sont chromatographiés sur 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de diamètre 3,7 cm. On élue par 1500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fraction? de.250 cm3.
(20 mm de mercure ? 2,7 kPa) a 40°G
Les fractions 3 à 6 sont réunies et concentrées à sec/*Le résidu 25 (10,5 g) est dissous dans 50 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 15 heures à une température voisine de 5°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression 30 réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à une température voisine de 40°C· On obtient ainsi 8,1 g de N-benzyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio- / phènecarbothioamide-2 fondant à 71°C. / / lu J s 18 EXEMPLE 7 -
Une solution de 12,8 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothio-phènecarbodithioate-2 de méthyle et de 3 g d’éthanolamine dans 150 cm3 d’éthanol est chauffée au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Après 5 concentration à sec du mélange réactionnel (20 nsa de mercure ; 2,7 kPa) à 50°Cj le résidu obtenu (14,8 g) est dissous dans 80 cm3 d’éthanol bouillant et.la solution, additionnée de 0,3 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par 10 filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d’éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 50°G. On obtient ainsi 11,4 g de N-hydroxy-2 éthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbo- thioamide-2 fondant à 132°C.
EXEMPLE 8 - 15 Une solution de 15 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène- carbodithioate-2 de méthyle dans 20,7 g de N,N-diméthylélhylènediâmine est chauffée pendant 55 minutes à une température voisine de 105°G·
Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 60°G, le résidu obtenu (18,4 g), est dissous dans 70 cm3 20 d’éthanol et la solution, additionnée de 4 cm3 d’acide méthanesulfoni-_que, est concentrée à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 50°C«"Le résidu est dissous dans 250 cm3 d’eau distillée et la solution, alca-linisée à pH = 8 par addition de 35 cm3 de solution aqueuse de soude 2 M, est extraite . 3 fois par 450 cm3 au total d’éther éthylique.
25 Les extraits organiques, réunis, sont lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, additionnés de 0,5 g de noir décolorant, filtrés et concentrés à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (16 g) est chromatographie sur 160 g d’alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de 30 diamètre. On élue par 1500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (90-10 en volumes) en recueillant 1 fraction de 500 Cm3 et 10 fractions de 100 cm3. Les fractions 2 à 11 sont réunies et concen- / trées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40°C. Le résidu (11,6 g) est' / 19 dissous dans 200 cm3 d’éthanol et la solution, additionnée de 3,8 g .. " _ d’acide méthanesulfonique, est conservée pendant 2 heures à une tempé rature voisine de 20°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d’éthanol et séchés sous * 5 pression réduite (1 mm de mercure J 0,13 kPa) à 55°G· On obtient ainsi 7,2 g de méthanesulfonate de N,N-diméthylamino-2 éthyl (pyri-dyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 138°C.
EXEMPLE 9 -
Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-10 carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de diméthylamine est chauffée progressivement pendant 3 heures 40 minutes en autoclave jusqu'à une température voisine de 125°G· Après refroidissement à une température voisine de 20°G, l’autoclave est vidangé et rincé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène qui sont ajoutés au mélange réactionnel. La solution 15 est concentrée à sec (20 mm de mercure;2,7 kPa) à 40°G» Le résidu obtenu (20,7 g) est dissous dans 50 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 20 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 nan de mercure î 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C.
Le produit obtenu (14,1 g) est dissous dans 45 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une 25 température de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 45eC. On obtient ainsi 11,8 g de Ν,Ν-diméthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 100°C* 30 EXEMPLE 10 -
Une solution de 19 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 280 cm3 de morpholine est maintenue au reflux pendant 2 heures. Après concentration à sec du mélange , réactionnel (2 mm de mercure 5 0,27- kPa) à 90°C, on obtient // 35 23 g de résidu que l’on dissout dans 200 cm3 d’éthanol / J.
20 bouillant et la solution, additionnée de 052 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 20 cm3 d’éthanol et séchés sous 5 pression réduite (20 mm de mercure î 2,7 kPa) à une température voisine de 20°G· Le produit ainsi obtenu (16,5 g) est dissous dans 145 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure 30 minutes à une température voisine de 0°C.
10 Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés par 15 cm3 d'éthanol puis par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure 5 0,13 kPa) à 55°C, on obtient 12,5 g de morpholinocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 139°C.
15 EXEMPLE ' 11 -
Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 100 cm3 de pipéridine est chauffée pendant 1 heure à une température voisine de 100°C· Après concentration à sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 60°G, 20 on obtient 26,1 g d’huile brune qui sont chromatographiés sur 260 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 1250 cm3 de cyclohexane, 1250 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes), 1250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 3250 cm3 d'un mélange 25 cyclohexane-acétate d'éthyle (97-3 en volumes) et 4250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. Les fractions 29 à 46 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à 40°C. Le produit obtenu (10,5 g) est dissous dans 55 cm3 d'isopropanol bouillant et la solution, 30 additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'isopropanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kpa) à 50°C· On obtient / 35 ainsi 5,4 g de pipéridinocarbothioyl-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothioy^A phène fondant à 90°C· /if - - _____________ ____ ‘ «__. - ·♦« _ 21 EXEMPLE 12 -
Une solution de 20 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbodithioate-2 de méthyle dans 35 cm3 de N-méthylpipérazine est _ chauffée pendant 1 heure 15 minutes à 110°G· Après concentration à 5 sec du mélange réactionnel (2 mm de mercure ; 0,27 kpa) à 70°C, on obtient 26,7 g de résidu, qui sont chromatographiés sur 270 g d’alumine contenus dans une colonne de 3,4 cm de diamètre, on élue par 1900 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 14 10 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kpa)à 40°C·
Le résidu (20,4 g) est dissous dans 45 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,4 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par 15 filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 d’oxyde d’isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à une température voisine de 20°C· On obtient ainsi 5,4 g d’un produit cristallisé et, après concentration à sec du filtrat (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40°G, un résidu de 13,5 g· Ce dernier est chromatographie sur 135 g 20 d’alumine contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 200 cm3 d’un mélange cyclo-hexane-acétate d’éthyle (99-1 en volumes), 1800 cm3 d’un mélange cyclo-hexane^acétate d’éthyle (98-2 en volumes) et 2000 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (96-4 en volumes) en recueillant des 25 fractions de 100 cm3. Les fractions 13 à 50 sont réunies et concentrées à sec (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à 40°C î le résidu obtenu (6,2 g) est dissous dans 40 cm3 d'oxyde d’isopropyle bouillant et la solution, après refroidissement, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 30 2 fois par 4 cm3 au total d'oxyde d’isopropyle et séchés sous pres sion réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C. Le produit obtenu (1,9 g) auquel on a ajouté la fraction de 5,4 g isolée précédemment, est dissous dans 35 cm3 d'éthanol bouillant et la . solution, additionnée de 0,2 g de noir décolorant, est filtrée à chaud 35 puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une tempéra- / ture voisine de 0°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration^/^/ *« 22 '•lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ? 0,13 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5,3 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-l) carbothioyl]-2 (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène fondant à 124°C.
5 EXEMPLE 13 -
Une solution de 22,5 g de diisopropylamine dans 182 cm3 d’un mélange d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 14 minutas, à 142 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l’hexane refroidie à -55°C. Le 10 mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -60°C puis 30 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène en solution dans 182 cm3 d’ion mélange d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes) sont ajoutés en 13 minutes. Après 7 minutes d’agitation à -65°G, 16,8 g d’isothiocyanate de méthyle en solution dans 90 cm3 du mélange d’hexa-15 méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 en volumes) sont ajoutés en 13 minutes à une température voisine de -60°G. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à cette même température puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à + 5°G. Après addition de 900 cm3 d’eau distillée, le mélange réactionnel est 20 extrait deux fois par 900 cm3 au total d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 2700 cm3 au total d’eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (43 g) est dissous dans 180 cm3 d’éthanol bouillant. Après filtration à chaud, la solution est maintenue pendant 24 heures à une température voisine de 4°G.
25 Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d’oxyde d’isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°G, en présence de potasse en pastilles. Le produit ainsi obtenu (12,5 g), auquel 1,9 g d’un produit préparé dans les mêmes conditions a été ajouté, est dissous dans 30 95 cra3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 1 g de noir déco lorant, est filtrée à chaud puis est conservée après refroidissement pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d’oxyde d’isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à / 35 55°G, on obtient 12,5 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 têtrahydrothiophènecarbo/ΐΛ thioamide-2 fondant à 131°G. /// 23 EXEMPLE 14 - A un mélange de 62‘,5 cm3 de toluène et de 50 cm3 d’hexaméthyl-phosphorotriamide anhydres maintenu sous atmosphère d'azote, on ajouta 1,75 g * de lithium puis, goutte à goutte en maintenant la température à 22°C, une 5 solution de 18,2 g de diêthylamine dans 12,5 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide anhydre. Le mélange est agité pendant 16 heures â une température voisine de 20°C > on obtient ainsi 146 cm3 d’une solution rouge-foncé. On refroidit à -55°C 14,6 cm3 de cette solution. On lui ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 3,3 g de (pyridyl-2)-2 têtrahydrothiophène dans 20 cm3 d’un 10 mélange d * hexamét hy lp ho sp hor o tr i ami de et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes puis une solution de 3,3 g d’isothiocyanate de méthyle dans 10 cm3 du même mélange d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, en 10 minutes, à. -60ÖC. Après 1 heure d'agitation à -60°G, puis 1 heure 15 au cours de laquelle on laisse remonter la température progressivement à +5°C, on ajoute avec précaution au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau distillée puis on extrait 2 fois par 100 cm3 au total d’acétate d'éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois par 300 cm3 au'total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (6 g) est dissous 2-0 dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution obtenue est conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 2,5 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°G en présence de potasse en pastilles, on 2 5 obtient 2,1 g de N-méthyl (pyridyl-2)-2 têtrahydrothiophène carbothioamide-2 fondant à 13i°C.
EXEMPLE 15 -
Une solution de 23,5 g de diisopropylamine dans 135 cm3 d’un mélange d'hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres(47-53 30 en volumes) est ajoutée goutte à goutte, en 15 minutes, à 145 cm3 d’une solution 1,6 tf de n-butyllithium dans l'hexane refroidie à -60°C. Le mélange est agité pendant 5 minutes à une température voisine de -60°C puis on ajoute, en / 15 minutes, 33,3 g de (méthyl-6 pyridyl-2)-2 têtrahydrothiophène en solutionj/ - 24 dans 135 cm3 du mélange d’ hexamét hy Ipho sp hor o tr i ami de et de tétrahydrof uranne anhydres(47-53 en volumes). Après 15 minutes d’agitation à une température voisine de -65°C, 20,2 g d’isothiocyanate de méthyle en solution dans 135 cm3 „ <ju mélange d,hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrof uranne anhydres 5 (47-53 en volumes) sont ajoutés en 30 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 45 minutes à -78°C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température à 0°G. Le mélange réactionnel est versé dans 650 cm3 dTeau distillée, puis est extrait 2 fois par 650 cm3 au total d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques, réunis, sont lavés 3 fois 10 par 600 cm3 au total d’eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec. Le résidu (42,5 g) est chromatographié sur 425 g de gel de^silice neutre contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 1000 cm3 d’un mélange de cyclo-' hexane et d’acétate d’éthyle (98-2 en volumes), 1000 cm3 d’un mélange de cyclo- 15 hexane et d’acétate d’éthyle (96-4 en volumes), 4000 cm3 d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (94-6 en volumes) et par 6000 cm3 d’un mélange de cyclohexane et d’acétate d’éthyle (90-10 en volumes) en recueillant · des fractions de 1000 cm3.
t
Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec ; on 20 obtient ainsi 17,6 g de produit brut. Les fractions 9 et 13 sont également réunies et évaporées et le résidu obtenu, lavé 2 fois par 20 cm3 au total d’ether et seche sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C, permet de récupérer 2,3 g de produit qui sont ajoutés aux 17,6 g obtenus précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 de chlorure 25 de méthylène. On ajoute 350 cm3 d’éther puis maintient le mélange pendant 1 heure à une température voisine de 5°G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 d’éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°G ; on obtient ainsi 11,2 g d’un produit purifié. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite 30 (20 mm de mercure î 2,7 kPa) à 40°G et le résidu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène à 40°G. Après addition de 120 cm3 d’éther à cette solution puis refroidissement pendant 16 heures à une température voisine de 5°G, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 / d’éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température/ 35 voisine de 20°C î on obtient ainsi 3,7 g de produit qui sont ajoutés aux // f 25 11,2 g isoles précédemment. Le mélange est dissous dans 70 cm3 d’un mélange bouillant de dichloro-1,2 éthane et d’éther (12-88 en volumes) et la solution filtrée est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 5 par 15 cm3 du mélange de dichloro-1,2 éthane et d’éther (12-88 en volumes) et 2 fois par 30 cm3 au total d’oxyde d'isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60°C, on obtient 12 g de N-méthyl (méthyl-6 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 121°G· 10 EXEMPLE 16 - A 213 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l’hexane maintenue sous atmosphère d’argon et refroidie à -50°C, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 33,7 g de diisopropylamine dans 270 cm3 d’un mélange d’hexaméthylphosphorotri-15 amide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). On ajoute ensuite en 24 minutes, à une température comprise entre -50°G et -55°C, 45 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène en solution dans 270 cm3 d’un t mélange d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d’agitation à cette même tempé-20 rature, on ajoute en 25 minutes à -50°C, 59,1 g d’isothiocyanate d’éthyle en solution dans 270 cm3 du mélange d’hexaméthylphosphorotri-' amide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à -55°C puis pendant 1 heure en laissant remonter progressivement la température vers 20°C.
25 Le mélange réactionnel est alors versé dans 1350 cm3 d’eau distillée puis extrait 2 fois par 1250 cm3 au total d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 3000 cra3 au total d’eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 70°C. Le résidu 30 (99 g) est dissous dans 250 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 2 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 30 cm3 au total d’éthanol. Après séchage sous press^^^ l· ' 26 réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C, on obtient 22,1 g de produit qui sont dissous dans 120 cm3 d'éthanol bouillant ; la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, , est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 5 2 h 30 à une température voisine de 5°G· Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 12 cm3 au total d’éthanol.
Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure î 2,7 kpa) à une température voisine de 20°C, on obtient 17,7 g de produit qui sont dissous dans 83 cm3 d'éthanol bouillant ; la solution, addition-10 née de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 2 h 30 à une température voisine de 5°C»
Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 10 cm3 au total d’éthanol. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kpa) à 60°C, on obtient 13,9 g de N-éthyl (pyridyl-2)-2 15 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 96°G.
EXEMPLE 17 -
En opérant comme dans l'exemple 16 mais à partir de 45 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 78 g d’isothiocyanate de n-butyle, on obtient 120 g de produit brut, ce dernier est dissous dans 20 700 cm3 d’acide chlorhydrique 2 N et extrait 2 fois par 400 cm3 au total d'acétate d'éthyle. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium puis extraite 2 fois par 400 cm3 au total d’acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 480 cm3 au total d’eau distillée, séchés sur du sulfate de 25 sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 70°C* Le résidu (56 g) est chromatographié sur 560 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 5,2 cm de diamètre, on élue successivement par 1000 cm3 de cyclohexane, 500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (98-2 en volumes), 500 cm3 30 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (96-4 en volumes), 1000 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (90-10 en volumes) et 4000 cm3 * d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes) en recueillant 3 fractions de 1000 cm3, 2 fractions de 500 cm3 et ^ 3 fractions de 1000 cm3. Les fractions 4 à 6 sont réunies et concen- / 35 trées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure î 2,7 kPa) à 40 27
Le résidu (43,4 g) est distillé sous pression réduite (0,8-1,1 mm de mercure J Ojll à 0,14 kPa) et la fraction bouillant entre 180°C et 19l°G est isolée. On obtient ainsi 37,7 g d’huile qui est chroma-- tographiée sur 770 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne 5 de 5,7 cm de diamètre. On élue successivement par 16 litres de cyclo« hexane et par 7 litres d’un mélange cyclohexane-acltate d’éthyle (95-5 en volumes) en recueillant 23 fractions de 1000 cm3. Les fractions 21 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 5 2,7 kPa) à 70°C. Le résidu (11 g) est 10 distillé sous pression réduite (0,6 mm de mercure ; 0,08 kPa).
On obtient ainsi 7,7 g de N-n-butyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-carbothioamide-2 bouillant entre 178°C et 183°C.
EXEMPLE 18 - A 170 cm3 d’une solution 1,6 M de n-butyllithium dans 15 l’hexane maintenue sous atmosphère d’azote et refroidie à -60°C, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes, 145 cm3 d’un mélange d'hexa-méthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en ' volumes). On ajoute ensuite en 15 minutes une solution de 45,5 g de (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène dans 145 cm3 d’un mélange 20 d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Après 15 minutes d’agitation à -60°C, on ajoute en 20 minutes à une température voisine de -60°G, 20 g d’isothiocyanate de méthyle en solution dans 145 cm3 du mélange d’hexaméthylphosphorotriamide et de tétrahydrofuranne anhydres (47-53 en volumes). Le mélange réactionnel 25 est ensuite agité pendant 1 heure à une température voisine de -65°G, puis pendant 45 minutes en laissant remontrer progressivement la température à +5°C. Il est ensuite versé dans 730 cm3 d’eau distillée et extrait 3 fois par 1430 cm3 au total d’acétate d’éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés 3 fois par 2250 cm3 au total 30 d’eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 70°C.
Le résidu (40,8 g) est dissous dans 400 cm3 d’éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,5 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 h 30 à une J
35 température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par.fLJfl/ tration, lavés par 15 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 60 cm3 au tota/ f/ d’oxyde d’isopropyle. [yff 28
Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°G, on obtient 14 g de produit que l’on redissout dans 480 cm3 d’un mélange bouillant d’éthanol et d*acétonitrile (94-6 en volumes)» La solution, additionnée de 0,5 g 5 de noir décolorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 2 heures à une température voisine de 5°C.
Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d’isopropyle. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure, 0,13 kpa) à une tempé-10 rature de 60°G, on obtient 12,3 g de N-méthyl (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 fondant à 181°C·
Le (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène. A partir de 293 g de sulfure de 15 (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle et de 234 g de tertiobutylate de potassium, on obtient 177 g de (méthyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène sous la forme d’une huile brune [Rf = 0,66 ; chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d*éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)].
2o Le sulfure de (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l’exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle.
A partir de 411 g de dichlorhydrate de (aéthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourle et de 271 8 de bromo-1 chloro-3 propane, on obtient 293 g 25 de sulfure de (méthyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle sous la forme d’une huile jaune [Rf = 0,60 5 chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d’éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)].
Le dichlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée 30 peut être préparé selon la méthode décrite à l’exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée. A partir de 376 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-4 pyridine et de 185 g de thiourée, on obtient 411 g de dichlorhydrate de (méthyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 220°G. / 35 Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-4 pyridine peut etre^/ préparé selon la méthode de W. MA1HES et H. SCHÜLY, Angew. Chem. Interné Ù Ed. 2, 144 (1963). Nf 29 EXEMPLE 19 -
En opérant comme dans l’exemple 18, mais à partir de 26 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 11,4 g d’iso-thiocyanate de méthyle, on obtient 33 g de produit brut partiellement 5 cristallisé qui sont lavés 2 fois par 300 cm3 au total d’oxyde d'iso-propyle. Après séchage à pression ordinaire à une température voisine de 20°C, on obtient 19 g de produit que l’on dissous dans 120 cm3 d’éthanol bouillant. Après filtration à chaud, la solution est conservée pendant 15 heures à une température voisine de 20°C puis pendant 1 heure 10 à une température voisine de 0°G. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 15 cm3 d’éthanol puis 2 fois par 60 cm3 au total d’oxyde d’isopropyle et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°G· Le produit obtenu (8,4 g) est chromatographié sur 88 g de silice contenus dans 15 une colonne de 3 cm de diamètre. On élue successivement par 300 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (95-5 en volumes), par 300 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), par 300 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (85-15 en volumes), par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) 20 puis par 1500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes) en recueillant des fractions de 300 cm3·. Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40°C· Le résidu obtenu (7,8 g) est dissous dans 32 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir déco-25 lorant, est filtrée à chaud puis est conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés 2 fois par 4 cm3 au total d'éthanol. Après séchage sous pression réduite (1 ram de mercure ; 0,13 kPa) à 55°C, on obtient 6,2 g de N-méthyl (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène-30 carbothioamide-2 fondant à 134°C.
Le (méthyl-5 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène. A partir de 110,3 g de sulfure de (méthyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle et de 89 g de tertio-/ 35 butylate de potassium, on obtient 74,7 g de (méthyl-5 pyridyl-2)-2 / / 30 tétrahydrothiophène sous la forme d’une huile brune ÜRf = 0,65 > chromatographie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d’éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)].
, Le sulfure de (méthyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 5 propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l’exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle.
A partir de 160 g de dichlorhydrate de (méthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée et de 106 g de bromo-1 chloro-3 propane, on obtient 110,3 g de, sulfure de (méthyl-5 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle sous 10 la forme d’une huile jaune (Rf = 0,60 î solvant : acétate d’éthyle-cyclohexane (50-50 en volumes)].
•Le dichlorhydrate de (méthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée peut être préparé selon la méthode décrite à l’exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée i 15 A partir de 170 g de chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-5 pyridine et de 86 g de thiourée, on obtient 160 g de dichlorhydrate de (méthyl-5 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée.
v Le chlorhydrate de chlorométhyl-2 méthyl-5 pyridine. peut être préparé selon la méthode décrite par R. NICOLETTI et M.L· FQRCELLESE, 20 Gazz. Chim. Ital. 97, 148 (1967).
EXEMPLE 20 -
En opérant comme dans l’exemple 18, mais à partir de 14,4 g de (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène et de 65 cm3 de solution 1,6 M de n-butyllithium dans l’hexane, on obtient 24 g de produit brut 25 qui sont chromatographiés sur 250 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue successivement par 600 cm3 de cyclohexane, 1500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (97-3 en volumes), 1000 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (95-5 en volumes), 500 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 30 (92-8 en volumes) et 8000 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes)en recueillant 1 fraction de 600 cm3 et 22 fractions de 500 cm3. Les fractions 16 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kpa) à 70°C. Le résidu • .obtenu (9,7 g) est dissous dans 45 cm3 d’éthanol bouillant et la / 35 - solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud: j/r 31 puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C® Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 5 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de * mercure i 2,7 kPa) à une température voisine de 20°G· Le produit 5 obtenu (6,3 g) est dissous dans 25 cm3 d'éthanol bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 1 heure à une température voisine de 0°C· Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 cm3 d'éthanol et séchés sous pression réduite 10 (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 20°C* Le produit obtenu (5,4 g) est dissous dans 85 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant et la solution, additionnée de 0,1 g de noir décolorant, est filtrée à chaud puis conservée, après refroidissement, pendant 35 minutes à une température voisine de 5°C· Les cristaux apparus sont 15 séparés par filtration, lavés 2 fois par 24 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) a 45°G· On obtient ainsi 4,2 g de (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 méthyl-aminocarbothioyl-2 tétrahydrothiophène fondant à 102°C.
Le (n-butyl-4 pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène peut être 20 préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène i En opérant à partir de 22,9 g de sulfure de (n-butyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle, on obtient 14,4 g de (n-butyl-4 pyridÿi-2)-2 tétrahydrothiophène sous forme d'une huile brune ÜRf =0,64 î chromatographie sur couche mince 25 de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle-cyclohexane (50-50 en volûmes)].
Le sulfure de (n-butyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 = propyle peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du sulfure de pyridyl-2 méthyle et de chloro-3 propyle : 30 En opérant à partir de 28,3 g de dichlorhydrate de (n-butyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée et de 16,1 g de bromo-1 chloro-3 propane, on obtient 22,9 g de sulfure de (n-butyl-4 pyridyl-2) méthyle et de chloro-3 propyle sous forme d'un liquide jaune [Rf = 0,60 î chromato- / graphie sur couche mince de gel de silice ; solvant : acétate d'éthyle^/ 35 cyclohexane (50-50 en volumes)]. /J/ 32
Le dichlorhydrate de (n-butyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 iso-thiourée peut être préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 pour la préparation du dichlorhydrate de (pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée :
En opérant à partir de 26,9 g de chlorhydrate de n-butyl-4 chloro-5 méthyl-2 pyridine et de 11,3 g de thiourée, on obtient 26,4 g de dichlorhydrate de (n-butyl-4 pyridyl-2 méthyl)-2 isothiourée fondant à 209°G.
Le chlorhydrate de n-butyl-4 chlorométhyl-2 pyridine peut être préparé de la façon suivante : 10 28,9 g de n-butyl-4 hydroxyraéthyl-2 pyridine sont ajoutés goutte à goutte en 12 minutes à 64 g de chlorure de thionyle en laissant monter progressivement la température à 65°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures au reflux puis est concentré à sec sous pression réduite (20.’ mm de mercure ; 2,7 kPa) à 75°C* Le résidu 15 obtenu (45 g) est repris avec précaution par 350 cm3 d’eau distillée et extrait 2 fois par 250 cm3 au total d’éther éthylique* La solution aqueuse est alcalinisée .par 135 cm3 de soude 2N et extraite par 200 cm3 i d’éther éthylique. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrée, additionnée de 100 cm3 d’éthanol chlorhydri-20 que 3N et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 70°G* On obtient ainsi 26,9 g de chlorhydrate de n-butyl-4 chlorométhyl-2 pyridine fondant à 95°G.
La n-butyl-4 hydroxyméthyl-2 pyridine peut être préparée / selon la méthode de F. ARENA et coll., Il Farmaco Ed. Sc. 33 (5) 324^/ 25 (1978). /// : · î 33
La présente invention concerne les médicaments constitués par les produits de formule générale (i) tels quels ou, le cas échéant, sous forme de sel, à l’état pur ou sous forme de compositions en association avec tout autre produit pharmaceutiquement 5 compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l’invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres 10 (notamment dans des capsules de gélatine) ou des granulés* Dans ces compositions, le produit actif selon l’invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de 15 magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l’eau ou l’huile de paraffine. Ces composi-20 tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l’invention pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions stériles non 25 aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l’huile d’olive, et des esters organiques injectables, par exemple l’oléate d’éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouil-30 lants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d’un filtre bactériologique, en j incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme / de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au momefît/ 35 de l'emploi dans un milieu stérile injectable. / / / 34
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire·
En thérapeutique humaine, les produits selon l’invention 5 sont particulièrement utiles dans le traitement des ulcères gastrointestinaux. Les doses dépendent de l’effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie 10 qu'il estime la plus appropriée en fonction de l’âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L’exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE - 15 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - N-méthyl (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 ... 50 mg - amidon ... 15 mg - silice colloïdale ... 9,5 mg 20 - stéarate de magnésium ... O^^mg^/

Claims (6)

  1. 35
  2. 1. Un nouveau dérivé du (pyridyl-2)-2 tétrahydrothiophène caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : A CS-N ΝΛ/χ*2 (i) I--s V 5 dans laquelle : -R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et - R^ et , sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 15 atomes de 10 carbone éventuellement substitué (par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone)ou R^ et forment ensemble un hétéro-cycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi 15 parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome d'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels d'addition avec les bases azotées, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les acides. 20 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 j caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale : /R1 HNX 1 (II) dans laquelle R^ et R^ sont définis comme dans la revendication 1, sur un dithioester de formule générale : // (f. 36 r « CSSR- -)-Ε V dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle ou carboxyméthyle, isole le produit obtenu, puis, le cas 5 échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d’addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d’addition avec un acide.
  3. 3. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'un composé dans la formule duquel l’un au moins des symboles R^ et R^ repré- 10 sente un radical alcoyle substitué par un radical alcoylamino, caractérisé en ce qu’on fait agir l’amine de formule générale : R. hn" 1 \R R2 après blocage de ses groupes alcoylamino par un radical protecteur labile.puis, après réaction avec le dithioester, on élimine ledit 15 radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide.
  4. 4. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, dans la formule duquel R est défini comme dans la revendication 1, R^ représente un atome d’hydrogène et représente un radical 20 alcoyle contenant 1 à 15 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical hydroxy, alcoylamino ou dialcoylamino dont les parties - alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, phényle, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que, sur un dérivé du (pyridyl-2)-2 tétra-25 hydrothiophène de formule générale : f (iv) /// 37 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, on fait réagir un dérivé organo-lithien puis un isothiocyanate de formule générale : R1 - N = C = S (XI) 5 dans laquelle est défini comme ci-dessus, isole le produit obtenu, ; puis, le cas échéant, transforme éventuellement le produit en un sel d’addition avec une base azotée, en un sel métallique ou en un sel d’addition avec un acide·
  5. 5. Procédé selon la revendication 4 pour la préparation d’un composé 10 dans la formule duquel représente un radical alcoyle substitué par un radical hydroxy ou alcoylamino caractérisé en ce que l’on fait réagir 1'isothiocyanate de formule générale : R1 - N = G = S après blocage de ce groupe hydroxy ou alcoylamino par un radical * 15 protecteur labile puis, après réaction avec le (pyridyl-2)-2 tétra- hydrothiophène, on élimine ledit radical protecteur, isole le produit obtenu et le transforme, le cas échéant, en un sel d’addition avec un acide·
  6. 6. Médicament caractérisé en ce qu’il contient un produit selon la 20 revendication 1 éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables· :____L·.......-3 \ g .»«/·„» ..·· A η “-«Λ f’"'. f'··»;·'*3 -·-"· - - - - ................... ·*' .....1.H...... - ..........?...... ' . '· · t .. J: '.·?> ' ...............J-ü GcwCripllf A
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