HU187273B - Process for preparing new 2-/2-pyridyl/-tetrahydro-thiophene derivatives - Google Patents
Process for preparing new 2-/2-pyridyl/-tetrahydro-thiophene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU187273B HU187273B HU80739A HU73980A HU187273B HU 187273 B HU187273 B HU 187273B HU 80739 A HU80739 A HU 80739A HU 73980 A HU73980 A HU 73980A HU 187273 B HU187273 B HU 187273B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- alkyl
- hydrogen
- tetrahydrothiophene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok és ezek savaddíciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy olyan 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal, vagy fenilcsoporttal van szubsztituálva, vagy R, és R2 együtt olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben egy másik heteroatomként oxigénatomot és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot is tartalmaz.
Az itt említett alkilcsoportok értelemszerűen egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok lehetnek.
A találmány a) eljárása értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R, és R2 a fenti jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboximetilcsoportot jelent - reagáltatunk.
Általában a (II) általános képletű amin fölöslegében, oldószer nélkül vagy szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, éterben, kis molekulasúlyú alkoholban vagy az ilyen oldószerek elegyében, 20 és 130 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alkalmazásával dolgozunk.
Ha R, és/vagy R2 alkilaminocsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor előnyösen az alkilaminocsoport vagy -csoportok aminrészét előzetesen könnyen eltávolítható védőcsoporttal védjük, majd a (III) általános képletű ditioészterrel való reagáltatás után ezt a védőcsoportot eltávolítjuk. Az amincsoport védését és a védőcsoport lehasítását bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja.
Példaként ismertetjük a következő eljárást:
Benzil- vagy benziloxikarbonil-csoporttal védünk, majd a védőcsoport eltávolítását palládiumszén jelenlétében hidrogénezéssel hajtjuk végre; vagy terc-butoxikarbonil- vagy tritilcsoporttal védünk, és a védőcsoport eltávolítását vízmentes közegben végzett savas hidrolízissel hajtjuk végre.
A (III) általános képletű ditioésztereket úgy állíthatji'' elő, hogy egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)· Hrahidrotiofént - ebben a képletben R a fenti ilentésű - egy szerves lítiumszármazékkal reagáltatunk, ezt követően széndiszulfiddal, majd egy (V) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R 3 a fenti jelentésű, és Y halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxicsoportot jelent - reagáltatunk.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametilfoszfortriamidban, általában valamely éter, például tetrahidrofurán hozzáadásával - 80 °C és - 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Különösen alkalmas szerves litiumszármazékként előnyösen alkillítiumot, például butillítiumot és izopropillítiumot vagy fenillitiumot iners oldószerben, például hexánban oldva, használhatunk.
A (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént az alábbi módszerek egyikével állíthatjuk elő:
1. A (VI) általános képletű piridinszármazékot ebben a képletben R a már megadott jelentésű, és X halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoportot jelent - szerves bázis, például alkálialkoholát segítségével ciklizáljuk és a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy hexametilfoszfortriamidban vagy ezen oldószerek elegyében, 25 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Szerves bázisként különösen előnyösen káliumterc-butilésztert használhatunk.
A (VI) általános képletű piridinszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű izotiokarbamid sóját - ebben a képletben R a fenti jelentésű - alkálikusan, előnyösen alkálihidroxid, például nátriumhidroxid vizes oldatával hidrolizáljuk, és a reakciót 50 °C és a reakeióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben az X szimbólumok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és halogénatomot vagy reakcióképes észtercsoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot vagy metilszulfoniloxi- vagy toluolszulfoniloxi-csoportot jelentenek - 20 °C körüli hőmérsékleten alkálihidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk.
Közbenső vegyüíetként a (IX) általános képletű piridinszármazékot - ebben a képletben R a már megadott jelentésű - amely a (VII) általános képletű izotiokarbamid alkálikus hidrolízisével keletkezett - el lehet különíteni, majd a (VIII) általános képletű vegyülettel alkálihidroxid, például nátriumhidroxid jelenlétében reagáltathatjuk.
A (VII) általános képletű izotiokarbamidot só, például dihidroklorid alakjában úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű piridinszármazékot - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és X! .halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - adott esetben só, például hidrohalogenid alakjában tiokarbamiddal reagáltatjuk, és a reakciót szerves oldószerben, például alkoholban (etanolban), a reakeióelegy visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre.
A (X) általános képletű piridinszármazékot W. Mathes és H. Schuly módszere (Angew. Chem.
187.273
Intern., Ed. 2, 144 (1963) szerint állítjuk elő.
2. Egy (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű piridinszármazékkal reagáltatunk.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, elegendő mennyiségű szerves lítiumszármazék, például alkillítium és/vagy lítiumdialkilamid jelenlétében -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány b) eljárása értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R, szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént ebben a képletben R a fenti jelentésű - szerves lítiumszármazékkal reagáltatunk, majd ezután egy (XI) általános képletű izotiocianáttal - ebben a képletben R, a már megadott jelentésű - reagáltatjuk.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például hexametilfoszfortriámidban és általában valamely éter, például tetrahidrofurán jelenlétében -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hatjuk végre.
Ha R, olyan 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely alkilamino- vagy hidroxilcsoporttal van szubsztituálva, akkor az alkilaminocsoport aminrészét és az alkoholos hidroxilcsoportot előzetesen védeni kell, majd a IV általános képletű tetrahídrotiofénnel való reagáltatás után ezt a védőcsoportot el kell távolítani. A védőcsoport bevitelét és eltávolítását bármely, a molekula többi részét nem befolyásoló ismert módszerrel végrehajthatjuk.
Az aminocsoportot például benzil- vagy benziloxikarbonilcsoporttal védhetjük, majd a védőcsoport eltávolítását palládiumszén jelenlétében hidrogénezéssel hajthatjuk végre; vagy másképpen tercbutoxikarbonil- vagy tritilcsoporttal védhetünk, és a védőcsoportot vízmentes közegben acidolízissel távolítjuk el.
Az alkoholos hidroxilcsoportot például tetrahidropiranil vagy terc-butilcsoporttal védhetjük, majd a védőcsoportot vizes közegben acetolízissel távolítjuk el.
A különösen alkalmas szerves lítiumszármazékok közül megemlítjük a lítium alkilvegyületeit, ilyen például a butillítium és az izopropillítium; továbbá a fenillítiumot vagy a lítium dialkilamidjait, ilyen például a lítiumdietilamid és a lítiumdiizopropilamid.
A (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént az előzőekben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű új vegyületeket adott esetben ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással vagy előbb savas, majd bázisos közegben való egymásutáni extrahálással tisztíthatjuk.
Azokat az (I) általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 közül legalább az egyik aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, adott esetben ismert módszerek alkalmazásával savval addiciós sóvá alakíthatjuk. Savakkal alkotott savaddieiós sókká úgy alakíthatók, hogy szerves oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott szénhidrogénben savvan reagáltatjuk; a keletkezett só kiválik vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el.
A találmány szerinti új vegyületeknek, valamint sóiknak, gyenge toxieitásuk mellett különösen értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Jelentős fekélyellenes és szekrécióellenes hatást mutatnak, amint ezt a patkányokkal végzett állatkísérletekben perorálisan beadott 1 és 100 mg/kg közötti adagokkal, különösen Rossi és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi. 150, 2124 (1956)] szerint és Shay és munkatársai módszere [Gastroenterology, J, 43 (1945)] szerint kimutattuk.
Egereknél az 50% halálozást okozó perorális adag (LDS0) általában 300 mg/kg-nál nagyobb volt.
Terápiás alkalmazásra az (I) általános képletű vegyületeket bázis vagy adott esetben farmakológiailag elfogadható, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus só alakjában adhatjuk be.
A farmakológiailag elfogadható sók közül megemlítjük az ásványi savakkal alkotott savaddieiós sókat, például hidrogénkloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat vagy a szerves savakkal alkotott sókat, például az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metánszulfonátokat, izatinátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-bisz-P-oxinaftoátokat vagy az ilyen vegyületek szubsztitúciós származékaival alkotott sókat.
Különösen azok az (I) általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R, hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos szubsztituálatlan alkilcsoportot jelent.
Megkülönböztetetten értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R, metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, nevezetesen ilyen vegyület az N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarbotioamid.
A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
A következő példákban a kromatografálásokat 0,063-0,20 mm részecskeméretű kovasavgélen vagy 0,125-0,15 mm részecskeméretű alumíniumoxidon hajtjuk végre.
187.273
/. példa
25,5 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 360 ml, 83:17 térfogatarányú dietiléter és vízmentes etanol elegyével készült oldatába 25 ’-on 5 óra 45 percig vízmentes ammóniagázt vezetünk be. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük, majd 7 óra hosszat újra ammóniagázt vezetünk át rajta. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 25 ml dietiléterrel mossuk és 20’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk, mire első frakcióként 12 g terméket kapunk. A szüredéket keverés közben I óra 30 percig 24°-on ammóniagázzal újra telítjük. A reakcióelegyet 15 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, majd keverés közben 24°-on 6 óra hosszat ismét ammóniagázt vezetünk be. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 25 ml dietiléterrel mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 5 g termékhez hozzáadjuk az első frakcióként kapott 12 g terméket, és az egészet 400 ml forró acetonitrilben feloldjuk. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hütjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 20°-on 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 14,5 g terméket 350 ml forró acetonitrilben oldjuk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 25 ml acetonitrillel mosva és 60°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 12,8 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 192°.
A 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosavmetilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
Hexánban oldott 1,6 mólos n-butillítium 432 ml oldatát argonatmoszférában tarta - 65°-on hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 320 ml 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyét.
Ezután 18 perc alatt hozzáadjuk 66 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotíofén 320 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet -65°-on 15 percig keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 53 g széndiszulfid 300 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát; 5 percig -60°-on keverjük, majd 30 perc alatt -60°-on hozzáadjuk, 98,6 g metiljodid 300 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd lassan + 15°-ra felmelegedni hagyva, 35 percig továbbkeverjük. A reakcióelegyhez 2000 ml desztillált vizet adunk, és összesen 1800 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 6000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssé, elválasztjuk. A szüredéket bepárolva, 145 g barna olajat kapunk. Ennek az olajnak 135 g-ját 6,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 1100 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk; 3500 ml metilénkloriddal eluáljuk és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 6. és 7, frakciókat egyesítve, bepároljuk. A kapott 38 g maradékot 150 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,5 g aktív szenet, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 12 ml izopropiléterrel, majd összesen 24 ml petroléterrel kétszer mosva és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) 20°on szárítva, 30 g terméket kapunk. Ennek a terméknek 15 g-ját 80 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml izopropiléterrel, majd összesen 20 ml petroléterrel kétszer mosva és 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) 20°-on szárítva, 12,4 g 2-(2-piridil)-2tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 64°.
A 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő:
a) 330 g (2-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfid 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 25°-on 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 283 g kálium-terc-butilészter 428 ml hexametilfoszfortriamid és 2300 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óra hoszszat keverjük, majd 4200 ml desztillált víz és 2500 ml dietiléter elegyébe öntjük. Dekantálás után a vizes fázist 1700 ml dietiléterrel újraextraháljuk. A dietiléteres kivonatokat egyesítjük, összesen 12 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire barna olaj alakjában 189 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:5 térfogatarányú etilacetátciklohexán-eleggyel futtatva, Rr értéke: 0,56.)
b) 152 g diizopropilamin 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 940 ml, 1,6 mólos n-butillítium - 50°on hűtött, hexános oldatához. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd - 70°-on való hűtés közben 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 62,5 g 2-piridilmetántiol és 84 g l-bróm-3-klór-propán elegyének 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet -70°-on egy óra 30 percig keverjük, majd 30 perc alatt keverés közben a hőmérsékletet -70°-ról +5°-ra hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyhez 2500 ml desztillált vizet adunk, és összesen 2500 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat összesen 7500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, mire 75,5 g barna olajat kapunk. Ennek az olajnak 68 g-ját 4,6 cm átmérőjű oszlopban levő, 350 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 10 000 ml metilén-kloriddal 2000 ml, 95:5 térfoga-42
187.273 tarányú métilénklorid-etilacetát-eleggyel és 1000 ml, 90.10 térfogatarányú metilénklorid-etilacetáteleggyel eluálunk és egymás után egy 1000 ml-es, két 330 ml-es, három 670 ml-es és tizenegy, egyenként 1000 ml-es eluátum-frakciókat gyűjtünk. A 3-14. frakciókat egyesítve és bepárolva olaj alakjában 38 g 2-(2-piridíl)-tetrahidrotiofént kapunk.
A 2-piridil-metántiolt a 2 951 848 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A (2-piridil-metil)-(3-klór-propil)-szulfidot a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő:
a) 2 g, pasztillaalakban levő, 85%-os káliumhidroxid 10 ml desztillált vízzel készült, 20°-on tartott oldatához 2 perc alatt hozzáadunk 3,1 g 2-piridilmetántiolt. Tíz percig tartó keverés után 10 perc alatt hozzáadunk 3,95 g l-bróm-3-klór-propánt. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd 50 ml metilénkloridot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd összesen 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 4,3 g vörösbarna folyadékot 1,4 cm átmérőjű oszlopban levő, 11 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 300 ml ciklohexánnal, 100 ml, 99:1 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyed és 100 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakciókat egyesítjük és 40°-on 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. Száraz maradékként oldhatatlan anyagot tartalmazó, 2,7 sárga folyadékot kapunk. A maradékhoz 25 ml dietilétert adva, az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítva és a maradékot 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva víztiszta sárga folyadék alakjában 2,3 g (2-piridiI-metil)-(3klór-propil)-szulfidot kapunk. (Kovasavgélvékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,51.)
b) 453 g 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamiddihidroklorid 840 ml desztillált vízzel készült, 5°-on hűtött oldatához 10°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadjuk 151 g pasztilla alakban levő nátriumhidroxid 342 ml desztillált vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 20 percig 70°-on melegítjük, majd 3°-ra lehűtjük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 92,5 szemcsés nátriumhidroxid 210 ml desztillált vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 5 percig 10°-on keverjük, majd hozzáadunk 303 g l-bróm-3-klór-propánt. A keverést ezután 20°-on 20 óra hosszat továbbfolytatjuk, majd a reakcióelegyet összesen 1100 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrés után kapott szüredéket 6 cm átmérőjű oszlopban levő, 380 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk, majd az oszlopot 2700 ml metilénkloriddal mossuk. Az eluátum első 600 mles frakcióját kiöntjük, majd 3200 ml frakciót gyűjtünk. Ezt a második frakciót 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, sárga folyadék alakjában 330 g (2-piridil-metiI)-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk.
A 2-(2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
17,6 g tiokarbamid 100 ml forró etanollal készült szuszpenziójához 60°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 30 g 2-klórmetil-piridíl-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatát. A forralást 90 percig folytatjuk, majd a lehűlés után kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és összesen 100 ml etanollal kétszer mossuk. A kristályokat 20°-on, 20 Torr nyomáson káliumhidroxid fölött szárítva, 41,7 g 2-(2piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 220°.
A 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot az 1 204 231 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 13,5 g 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarboditiosav-metilésztert használva, szűrés után kristályos termékként 5,8 g-nyi első, illetve 1,8 g második frakciót kapunk, majd a szüredék bepárlása után 5,1 g maradékot kapunk. A két (összesen
7,6 g) frakciót egyesítve, 140 ml forró etanolban oldjuk. Az oldathoz aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0’ körüli hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva 5,9 g kristályos terméket kapunk. A. fenti, 5,1 g bepárlási maradékot 100 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, förrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra nosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűrésiéi elválasztva összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva 2,8 g kristályos terméket kapunk. Ehhez a termékhez hozzáadjuk az előzetesen kapott 5,9 g terméket, S 50 ml forró etanolban feloldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 20°-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 50°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 7,4 g 2-(6-metil-2piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 171°.
A 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert a következő módon állítjuk elő:
Az 1. példában a 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarboditiosav-metilészter előállítására leírt módszert alkalmazzuk, de kiindulási anyagként 32,8 g ?-(6-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént és 171 ml, 1,6 mólos n-butillítium hexánnal készült oldatát hasz-52
187.273 náljuk, miré ~73,4g nyers terméket kapunk, Ezt a terméket 5,6 cm átmérőjű oszlopban levő 700 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és 3300 ml 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-elegygyel eluálunk. Az eluátumot egy 1500 ml-es frakcióként és hat 300 ml-es frakcióként gyűjtjük. A 3-7. frakciókat egyesítjük, 40’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk és a kapott 39,3 g maradékot 200 ml izopropiléterben oldjuk. Az oldatot lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on tartva a kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 50 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 50°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 30,3 ε 2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboaitiosavmetilésztert kapunk. Olvadáspontja 80’.
A 2-(6-metil2-piridil)-tetrahidrotiofént a következő módon állítjuk elő:
Hexánban oldott, 1,6 mólos n-butillítium-oldat 663 ml-jét -60’-on hűtjük, és 20 perc alatt 113 g diizopropilamin 380 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, öt percnyi keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 16 perc alatt hozzácsepegtetjük 55,4 g 6-metil-2-piridilmetántiol és 58 g l-bróm-3-klór-propán 760 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet - 70’-on egy és fél óra hoszszat keverjük, majd a hőmérsékletnek -70’-ról + 20’-ra való emelkedése közben további egy és fél óra hosszat keverjük.
A reakcióelegyhez 1300 ml desztillált vizet adunk, és összesen 2600 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat öszszesen 1500 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A 66,3 g maradékot 4,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 330 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 4500 ml ciklohexánnal, 2000 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel és 2000 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel hajtjuk végre, és 500 ml-es frakciókat szedük. Az 5-17. frakciókat egyesítve és 40’-on, 20 Torr nyomáson (2,8 kPa) bepárolva, sárga olaj alakjában 33,3 g 2-(6-metil-2-piridil)tetrahidro-tiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,65.)
A 6-metil-2-piridil-metántiolt a következő módon állítjuk elő:
g szemcsés nátriumhidroxid 140 ml desztillált vízzel készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 114,7 g 2-(6-metil-2-piridil-metil)-izotiokarbamid-dihidroklorid 280 ml desztillált vízzel készült, 15’-on hűtött oldatához. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, majd 35 percig keverjük és 20 ’-ra való lehűlése után összesen 480 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátriumszulfáton szárítva és 30’-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, sárga olaj alakjában
55,4 g 6-metil-2-piridil-metántiolt kapunk.
A 2-(6-metil-2-piridil-metil)-izotiokarbamiddihidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
g 2-klórmetil-6-metil-piridin-hidrokloridot 60°-on 300 ml etanolban oldunk, és az oldatot 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 47,5 g tiokarbamid 300 ml forró etanollal készült szuszpenziójához. A forralást további 90 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 5’-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 100 ml etanollal kétszer és 200 ml izopropiléterrel egyszer mosva és 20’-on, 20 Torr nyomáson káliumhidroxid-szemcsék fölött szárítva, 111,7 g 2-(6-metil-2-piridilmetil)-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 222’.
A 2-klórmetil-6-metil-piridin-hidrokloridot az 1 204 231 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
3. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 25 ml etanollal készült, 20’-on tartott oldatához hozzácsepegtetjük metilamin 33 súly/térfogatszázalékos etanolos oldatának 7,5 mijét, és az oldat hőmérsékletét 30 percig 20*-on tartjuk, majd 30 percig O’-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk és 20’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk.
A kapott 8,7 g terméket 55 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket lehűlése után 30 percig O’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 20 ml etanollal kétszer mossuk és 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk.
Ily módon 7,4 g N-metil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 131’.
4. példa
6,4 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter és 2,9 g n-heptilamin 75 ml etanollal készült oldatát 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 40’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 8,2 g maradékhoz 6,8 g - ugyanilyen körülmények között előállított - terméket adunk és az egészet 3,5 cm átmérőjű oszlopban levő, 150 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 7300 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyeí végezzük, és a következő frakciókat gyűjtjük:
1. frakció: 600 ml; 2-8. frakciók: 250-250 ml; 9-47. frakciók: 100-100 ml. A 14-40. frakciókat egyesítve és 40’-on, 2 Torr nyomáson (0,27 kPa) bepárolva, víztiszta sárga folyadék alakjában 8,3 g N-(n-62
187.273 heptil)-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografáiva és 80:20 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,40.
5. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert 15 g n-dodecilaminnal készült oldatát 50 percig 110o-on melegítjük. A reakcióelegyet 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1800 ml 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk. Egy 300 ml-es frakciós éshárom 500 ml-es frakciót szedünk. A 2-4. frakciókat egyesítjük, 40’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk és a kapott
14,2 g maradékot 75 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 30 percig 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, összesen 40 ml etanollal kétszer mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott
11,5 g terméket 75 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szüredéket lehűlése után 30 percig 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 50 ml etanollal kétszer mosva és 35°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 10,2 g N-(ndodecil)-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 60°.
6. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 100 ml benzilaminnal készült oldatát 45 percig 110°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott 17,2 g terméket 3,7 cm átmérőjű oszlopban levő 150 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1500 ml 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk. 250 ml-es frakciókat szedünt és a 3-6. frakciókat összegyűjtve 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 10,5 maradékot 50 ml forró etanolban feloldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 15 óra hosszat 5°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 40°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 8,1 g N-benzil-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 71°.
7. példa
12,8 g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter és 3 g etanolamin 150 ml etanollal készült oldatát egy és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet 50°-on,
Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott
14,8 g maradékot 80 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml etanollal kétszer mosva és 50°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 11,4 g N-(2-hidroxi-etil)-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspont 132°.
8. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 20,7 g N,N-dimetil-etiléndiaminnal készült oldatát 55 percig 105° körüli hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet 60°-on, 2 Torr nyomáson (0,27 kPa) bepároljuk. A kapott 18,4 g terméket 70 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 4 ml metánszulfonsavat adunk és 50°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk, az oldatot 35 ml, 2 mólos nátriumhidroxid-oldattal 8 pH-ra meglúgosítjuk, és összesen 450 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g aktív szenet, szűrjük és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 16 g maradékot 2,7 cm átmérőjű oszlopban levő, 160 g aluminiumoxidon kromatografáljuk; 1500 ml 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluáunk és egy 500 ml-es frakciót és tíz 100-100 ml-es rakciót gyűjtünk. A 2-11. frakciókat egyesítve 40°on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A 11,6 g maradékot 200 ml etanolban oldjuk, az oldathoz
3,8 g metánszulfonsavat adunk és 20°-on 2 óra rosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 40 ml etanollal kétszer mosva és 55°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 7,2 g N-(2-dimetilamino-etil)-2-(2-piridil)-2tetrahidrotiofén-karbotioamid-metánszulfonátot Kapunk. Olvadáspontja 138°.
9. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilésztert 100 ml dimetilaminnal készült oldatát autoklávban 3 óra 40 perc alatt fokozatosan 25°-ra melegítjük, majd 20° körüli hőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor az autoklávot kiürítjük, 200 ml metilénkloriddal kiöblítjük, és ezt az oldószert hozzáadjuk a reakcióelegyhez, majd 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 20,7 g maradékot 50 ml forró etanolban oldjuk. Az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón megszűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat O’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva
187.273 é« 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 14,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket 45 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat O.’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml etanollal kétszer mosva és 45°-on, l Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 11,8 g N,N-dimetil-2-2(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 100°.
10. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 280 ml morfolinnal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 90’-on, 2 Torr nyomsáson (0,27 kPa) bepároljuk. A maradékként kapott 23 g terméket 200 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 20 ml etanollal mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 16,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 145 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után egy és fél óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 15 ml etanollal, majd 15 ml izopropiléterrel mosva és 55°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 12,5g2-morfolinokarbotioil-2-(2-piridiI)-tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 139°.
11. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 100 ml piperidinnel készült oldatát egy óra hosszat 100o-on melegítjük, majd a reakcióelegyet 60’-on, 2 Torr nyomáson (0,27 kPa) bepároljuk. A maradékként kapott 26,1 g barna olajat 4 cm átmérőjű oszlopban levő, 260 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 1250 ml ciklohexánnal, 1250 ml, 99:1 arányú ciklohexánetilacetát-eleggyel, 1250 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 3250 ml, 97:3 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 4250 ml 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 29-46. frakciókat egyesítjük, és 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékként kapott 10,5 g terméket 55 ml forró izopropanolban oldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0‘-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml izopropanollal kétszer mosva és 50’-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 5,4 g 2-piperidinokarbotioil-2-(2-piridil)tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 90’.
12. példa g 2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karboditiosav-metilészter 35 ml N-metil-piperazinnal készült oldatát 1 óra 15 percig 110°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet 70°-on, 2 Torr nyomáson (0,27 kPa) bepároljuk. A kapott 26,7 g maradékot 3,4 cm átmérőjű oszlopban levő, 270 g alumíniumoxidon kromatografáljuk, és 1900 ml 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálva, 100 ml-es frakciókat szedünk. Az 5-14. frakciókat egyesítjük és 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 20,4 g maradékot 45 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 20 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 5,4 g kristályos terméket kapunk. A szüredéket 400-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 6,2 g maradékot 40 ml forró izopropiléterben oldjuk. Az oldatot lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 4 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 20’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 1,9 g maradékot kapunk. Ehhez a maradékhoz hozzáadjuk az előzőek szerint elkülönített 5,4 g terméket, és az egészet 35 ml forró etanolban feloldjuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 40’-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 5,3 g -2-[(4 metil-1-piperazinil)-karbotioil]-2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 124°.
13. példa
22,5 diizopropilaminnak 182 ml, 47:53 térfogatarányú hexametil-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 14 perc alatt hozzácsepegtetjük 142 ml 1,6 mólos n-butil-lítium — 55°-on hűtött hexános oldatához. A reakcióelegyet 5 percig -60°-on keverjük, majd 13 perc alatt 30 g 2-(2-piridil)-tetrahiodrotiofén 182 ml, 47-53 térfogataranyú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Miután a reakcióelegyet 7 percig — 65°-on kevertük, -60°-on 13 perc alatt hozzáadjuk 16,8 g metilizotiocianát 90 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten l óra hosszat - majd a hőmérsékletet lassan + 5°-ra emelkedni hagyva további 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 900 ml desztillált vizet, és összesen 900 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 2700 ml desztillált vízzel háromszor
187.273 mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 43 g maradékot 180 ml, forró etanolban feloldjuk, az oldatot forrón szűrjük és a szüredéket 24 óra hosszat 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml etanollal, majd összesen 30 ml izopropiléterrel kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid fölött 20’on, 20 Torr nyomáson szárítva, 12,5 g terméket kapunk. Ehhez ugyan ilyen körülmények között előállított 1,9 g terméket adunk hozzá, az egészet 95 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 1 óra hosszat 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml etanollal, majd összesen 30 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 55’-on 1 Torr nyomáson szárítva 12,5 g N-metil-2(2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 131°.
14. példa
62,5 ml toluol és 50 ml vízmentes hexametilfoszfortriamid elegyéhez nitrogén-atmoszférában 1,75 g lítiumot adunk, majd a hőmérséklletet 22°-on tartva, hozzácsepegtetjük 18,2 g dietilamin 12,5 ml vízmentes hexametil-foszfortriamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°-on keverjük, mire 146 ml sötétvörös oldatot kapunk. Ennek az oldatnak 14,6 ml-jét - 55’-on tartva hozzácsepegtetjük 3,3 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén 20 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfotriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével klészült oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd - 60’-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,3 g metilizotiocianát 10 ml, ugyanilyen arányú hexametilfoszfortriamid és tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -60°-on keverjük, majd 1 óra hosszat továbbkeverjük úgy, hogy közben fokozatosan + 5°-ra hagyjuk felmelegedni. Óvatosan 100 ml desztillált vizet adunk hozzá és összesen 100 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátriumszulfáton szárítva és bepárolva 6 g maradékot kapunk. Ezt a terméket 25 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot 16 óra hosszat 5’-on hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és 2,5 ml etanollal, majd összesen 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk. Szemcsés káliumhidroxid fölött 20’on, 20 Torr nyomáson szárítva 2,1 g N-metiI-2-(2piridil)-tetrahidrotiofén-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 13 Γ.
15. példa
23,5 g diizopropilamin 135 ml, 47:53 térfogatarányú hexametiifoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük -60’-on hűtött 145 ml, 1,6 móló· n-butillítium hexános oldatához. A reakcióelegyet - 60’-on 5 percig keveijük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 33,3 g 2-(6-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofén 135 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Miután a reakcióelegyet 15 percig - 65’-on kevertük, ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 20,2 g metilizotiocianát 135 ml, 47:53 térfogatarányú hexametiifoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 45 percig -78’-on keveijük, majd 1 óra alatt lassan 0°-ra felmelegedni hagyva, továbbkeverjük. A reakcióelegyet 650 ml desztillált vízbe öntjük, összesen 650 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat öszszesen 600 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárol^uk. A kapott 42,5 g maradékot 5 cm átmérőjű oszlopban levő, 425 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk és egymás után 1000 ml ciklohexánnal, 1000 ml 98:2 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 1000 ml, 96:4 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 4000 ml, 94:6 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 6000 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk és 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk.
A 10-12. frakciókat egyesítve és bepárolva, 17,6 g nyers terméket kapunk. A 9. és 13. frakciókat szintén egyesítjük és bepároljuk; a kapott maradékot összesen 20 ml dietiléterrel kétszer mossuk, 20’-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk és így a kapott 2,3 g maradékot egyesítjük az előzetesen kapott 17,6 g termékkel, majd az egészet 70 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz 350 ml dietilétert rdunk, majd 1 óra hosszat 5’-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml dietiléterrel mosva és 20’-on, 20 Torr nyomáson szárítva,
11,2 g tisztított terméket kapunk. A szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk, a maradékot 40°-on, 20 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathjoz 120 ml dietilétert adunk, majd 16 óra hosszat 5’-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml dietiléterrel mosva és 20’-on, 20 Torr nyomáson szárítva 3,7 g terméket kapunk. F.zt a terméket hozzáadjuk az előzőleg kapott 11,2 g termékhez és az egészet 70 ml, 12:88 térfogatarányú 1,2-diklóretán és dietiléter forró elegyében oldjuk. A megszűrt oldatot 1 óra hosszat 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 15 ml, 12:88 térfogatarányú, 1,2-diklóretán-dietilétereleggyel, majd összesen 30 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 60’-on, 1 Torr nyomáson szárítva, 12 g N-metíl-2-(6-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 121’.
16. példa
Hexánnal készült 213 ml, 1,6 mólos n-butilli-92
18Λ273 tium-oldatót -50’-on hűtve argonatmoszférában tartjuk és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 33,7 g diizopropilamin 270 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszftriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután - 50 és - 55° közötti hőmérsékleten 24 perc alatt hozzáadjuk 45 g
2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén 270 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát, 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 25 perc alatt - 50’-on hozzáadjuk 59,1 g etilizotiocianát 270 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat — 55°-on keverjük, majd a hőmérsékletet fokozatosan 2Ö°-ra emelkedni hagyva, további 1 óra hosszat keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 1350 ml desztillált vízbe öntjük és összesen 1250 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, összesen 3000 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 70’-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) bepároljuk. A 99 g maradékot 250 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 2 óra hosszat 5°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 30 ml etanollal kétszer mosva, 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 22,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 5’-on 2 és fél óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 12 ml etanollal kétszer mosva és 20’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva 17,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 83 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szüredéket lehűlése után 2 és fél óra hosszat 5’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 10 ml etanollal kétszer mosva és 60°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 13,9 g N-etil-2-(2piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 96°.
17. példa
A 16. példa szerint eljárva, de kiindulávi anyagként 45 g 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofént és 78 g n-butil-izotiocianátot használva 120 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 700 ml, 2 n sósavban feloldjuk és az oldatot összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal közömbösítjük, majd összesen 400 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 480 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 70’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 56 g maradékot 5,2 cm átmérőjű oszlopban lévő, 560 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 1000 ml ciklohexánnal, 500 ml, 98:2 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel, 500 ml, 96:4, térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 100 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 4000 ml, 85:15 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluálunk és három 1000-1000 ml-es, két 500-500 ml-es és három 1000-1000 ml-es frakciót gyűjtünk. A 4-6. frakciókat egyesítjük és 40’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott
43,4 g maradékot 0,8-1,1 Torr nyomáson (0,11-0,14 kPa) desztilláljuk és a 180-191’-on átdesztillált frakciót elkülönítve 37,7 g olajat kapunk. Ezt a terméket 5,7 cm átmérőjű oszlopban lévő, 770 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 16 liter ciklohexánnal és 7 liter, 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálunk és huszonhárom 1000 ml-es frakciót gyűjtünk. A 21-23. frakciókat egyesítve és 70’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepárolva, a kapott 11 g maradékot 0,6 Torr nyomáson (0,08 kPa) desztillálva,
7,7 g N-(n-butií)-2-(2-piridil)-2-tetrahidrotiofénkarbotioamidot kapunk. Forráspontja 178-183’.
18. példa
Hexánban oldott 170 ml 1,6 mólos n-butillítiumoldatot nitrogén-atmoszférában -60’-on hűtúnk és közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 145 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyét, majd további 15 perc alatt 45,5 g 2-(4-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofén 145 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet -60’-on 15 percig keverjük, majd 20 perc alatt - 60’-on 20 g metilizotiocianát 145 ml, 47:53 térfogatarányú hexametilfoszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet — 65’-on 1 óra hosszat keverjük, majd a hőmérsékletet lassan, 45 perc alatt + 5’-ra hagyva emelkedni továbbkeverjük. Ezután a reakcióelegyet 730 ml desztillált vízbe öntjük és összesen 1430 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 2250 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 70’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott
40,8 maradékot 400 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után egy és fél óra hosszat O’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk és 15 ml etanollal, majd összesen 60 ml izopropiléterrel kétszer mossuk.
A 20’-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) való szárítás után kapott 14 g terméket 480 ml, 94:6 térfogatarányú etanol-acetonitril forró eíegyében oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szüredéket lehűlése után 2 óra hosszat 5*-on
-102
187.273 tartjuk. A kivált kristályokat - szűréssel elválasztva - 15 ml etanollal, majd összesen 30 ml izopropiléterrel kétszer mosva, 60°-on 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 12,3 N-metil-2-(4-metil-2-piridil)-2tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 18 Γ.
A 2-(4-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént az 1. példában a 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 293 g [(4-metil-2piridil)-metiI]-(3-klór-propil)-szulfidból és 234 g kálium-terc-butilészterből barna olaj alakjában 177 g 2-(4-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,66).
A [(4-metil-2-piridil)-metil]-(3-klór-propil)-szulfidot az 1. példában a (2-piridil-metil)-(3-klór-piridil)-szulfid előállítására leirt módszerrel állítjuk elő. 411 g 2-[(4-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamiddihidrokloridból és 271 g l-bróm-3-klór-propánból sárga olaj alakjában 293 g [(4-metil-2-piridil)metil]-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 lérfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,60).
A 2-[(4-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamiddihidrokloridot az 1. példában a 2-(2-piridil-metil)izotiokarbamid-dihidroklorid előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 376 g 2-klórmetil-4metil-piridin-hidrokloridból és 185 g tiokarbamidból 411 g 2-[(4-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 220°.
A 2-klórmetil-4-metil-piridin-hidrokIoridt W. Mathes és Schüly módszere [Angew. Chem. Intern. Ed., 2, 144 (1963)] szerint állíthatjuk elő.
19. példa
A 18. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 26 g 2-(5-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént és 11,4 g metil-izotiocianátot használva, 33 g részben kristályos nyers terméket kapunk. Ezt a terméket összesen 300 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 20°-on légköri nyomáson szárítva, 19 g terméket kapunk. Ezt 120 ml forró etanolban oldjuk, forrón szűrjük, a szűredéket 20°-on 15 óra hosszat és 0°-on 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 15 ml etanollal, majd összesen 60 ml izopropiléterrel kétszer mossuk és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 8,4 g terméket 3 cm átmérőjű oszlopban levő, 88 g kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 300 ml, 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel, 300 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexánetilacetát-eleggyel, 300 ml, 85:15 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 300 ml, 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 1500 ml, 75:25 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáteleggyel eluálunk és 300 ml-es frakciókat szedünk.
Az 5-9. frakciókat egyesítjük, 40*-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk, a kapott 7,8 g maradékot 32 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szüljük és a szűredéket lehűlése után 1 óra hosszat 5*-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 4 ml etanollal kétszer mosva és 55°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva, 6,2 g N-metil-2-(5-metil-2-piridil)-2-tetrahidrotiofén-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 134°.
A 2-(5-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofén az 1. példában a 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 110,3 g [(5-metil-2piridil)-metil]-(3-klór-propil)-szulfidból és 89 g kálium-terc-butilészterből barna olaj alakjában 74,7 g 2-(5-metil-2-piridil)-tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rf értéke: 0,65.)
Az [(5-metil-2-piridil)-metil]-(3-klór-propil)szulfidot az 1. példában a (2-piridil-metil)-(3-klórpropil)-szulfid előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 160 g 2-[(5-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridból és 106 g 1 -bróm-3-klórpropánból sárga olaj alakjában 110,3 g [(5-metil-2piridil)-metil]-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. (50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-elegygyel futtatva, Rf értéke: 0,60).
A 2-[(5-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamiddihidrokloridot az 1. példában a 2-(2-piridil-metil)izotiokarbamid-dihidroklorid előállítására leírt módszerrel állítjuk elő. 170 g 2-klórmetil-5-metilpiridin-hidrokloridból és 86 g tiokarbamoilból 160 g 2-[(5-metil-2-piridil)-metil]-izotiokarbamiddihidrokloridot kapunk.
A 2-klórmetil-5-metil-piridin-hidrokloridot R. Nicoletti és M. L. Forcellese módszere [Gazz. Chim. Ital., 97, 148 (1967)] szerint állíthatjuk elő.
20. példa
A 18. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 14,4 g 2-[4-(n-butil)-2-piridil]-tetrahidrotiofént és 65 ml, 1,6 mólos n-butillítium hexános oldatát használva 24 g terméket kapunk. Ezt a terméket 4 cm átmérőjű oszlopban levő, 250 g semleges kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 600 ml ciklohexánnal, 1500 ml, 97:3 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 1000 ml, 95:5 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel, 500 ml, 92:8 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és 8000 ml, 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluálva és egy 600 ml-es frakciót és huszonkét 500-500 ml-es frakciót szedünk. A 16-23. frakciókat egyesítjük és 70*-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 9,7 g maradékot 45 ml forró etanolban feloldjuk, az ol11
-112
187.273 tes nátriumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva, a szüredékhez 100 ml 3 n etanolos és sósavat adva és 70°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva,
26,9 g 4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 95°.
A 4-(n-butil)-2-hidroximetil-piridint F. Aréna és munkatársai módszere [II Farmaco Ed. Se., 33, (5) 324 (1978)] szerint állítjuk elő.
dathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, majd a szűredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 ml etanollal mosva és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítva, 6,3 terméket kapunk. Ezt a terméket 25 ml forró etanolban oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, és a szűredéket lehűlése után 1 óra hosszat 0°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 3 ml etanollal mossuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk. A kapott 5,4 g terméket 85 ml forró izopropiléterben oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük és a szűredéket lehűlése után 35 percig 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva összesen 24 ml izopropiléterrel kétszer mosva és 45°-on, 1 Torr nyomáson (0,13 kPa) szárítva 4,2 g 2-[4-(n-butil)-2piridil]-2-metilaminokarbotioil-tetrahidrotiofént kapunk. Olvadáspontja 102°.
A 2-[4-(n-butil)-2-piridil]-tetrahidrotiofént az 1. példában a 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. 22,9 g [4-(nbutil)-2-piridil-metil]-(3-klór-propíl)-szulfidból barna olaj alakjában 14,4 g 2-[4-(n-butiI)-2-piridil]tetrahidrotiofént kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rr értéke: 0,64.)
A ]4-(n-butiI)-2-piridil-metil]-(3-klór-propil)szulfidot és az 1. példában a (2-piridil-metil)-(3klór-propil)-szulfid előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 28,3 g 2-[4-nbutil)-2-piridil-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridotés 16,1 g l-bróm-3-klór-propánt használva sárga folyadék alakjában 22,9 g [4-(n-butil)-2-piridilmetil]-(3-klór-propil)-szulfidot kapunk. (Kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 50:50 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel futtatva, Rr értéke: 0,60).
A 2-[4-(n-butil)-2-piridil-metil]-izotiokarbamiddihidrokloridot az 1. példában a 2-(2-piridil-metil)izotiokarbamid-dihidroklorid előállítására leírt módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagként 26,9 g (4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokloridot és
11,3 g tiokarbamidot használva 26,4 g 2-[4-(nbutil)-2-piridíl-metil]-izotiokarbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 209°.
A 4-(n-butil)-2-klórmetil-piridin-hidrokIoridot a következő módon állíthatjuk elő:
28,9 g 4-(n-butil)-2-hidroximetil-piridint 12 perc alatt hozzácsepegtetünk 64 g tionilkloridhoz, és közben a hőmérsékletet fokozatosan 65°-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 75°on, 20 Torr nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott 45 g maradékot 350 ml desztillált vízben óvatosan felvesszük és összesen 250 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk. A vizes oldatot 135 ml, 2 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmen-
Claims (6)
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fent megadott jelentésű : - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben R a fent megadott jelentésű és R3 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy karboximetilcsoportot jelent - reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. január 24.) r 2
1. Eljárás az (I) általános képletű új 2-(2-piridil)tetrahidrotíofén-származékok - ebben á képletben
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R, és R2 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben egy másik heteroatomként oxigénatomot és/vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatomot is tartalmaz - valamint savakkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) az (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben R a fenti jelentésű és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzil- vagy karboximetil-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 hidrogénatomot és R, adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékot - ebben a képletben R a fenti jelentésű - szerves litiumvegyülettel, majd egy (XI) általános képletű izotiocianáttal - ebben a képletben R, ebben az eljárásban megadott jelentésű - reagáltatunk, majd egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. március 28.)
2. Az 1. igénypont szerint a) vagy b) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 legalább egyike 1-4 szénatomos alkilamino- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fent megadott jelentésű - az alkilamino- vagy hidroxilcsoportnak könnyen lehasítható védőcsoporttal való megvédése után reagáltatunk egy (III) általános képletű ditioészterrel, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a terméket elkülönítjük és kí12
-122
187.273 vánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil- 5 aminocsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (XI) általános képletű izotiocianátot - ebben a képletben R, a fent megadott jelentésű - a hidroxilcsoportnak vagy alkilaminocsoportnak könnyen lehasitható védőcsoporttal 1( való megvédése után reagáltatunk egy (IV) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékkal, majd a védőcsoportot lehasítjuk, a terméket elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. március 28.) 1!
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű 2-(2-piridil)tetrahidrotiofén-származékok előállítására, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szén.atomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R, 2> 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű 2-(2-piridil)tetrahidrotiofén-származékot - ebben a képletben R a fent megadott jelentésű - szerves lítiumvegyülettel, majd egy (XI) általános képietü izotiocianát- 2 tál - ebben a képletben R, a fent megadott jelentésű - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1979. március 30.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja olyan (I) általános képletű 2-(2-piridil)tetrahidrotiofén-származékok előállítására, ame- 3 Iyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R,
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű 2-(2-piridil)-tetrahidrotiofén-származékok, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 hidrogénatomot és R, 5-15 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoporttal, 1 4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R, és R2 mindegyike hidrogénatom vagy egymástól függetlenül mindegyik adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-15 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy R, és R2 együtt 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely további heteroatomként oxigénatomot és/ vagy adott esetben 1^4 szénatomos alkilesoporttal szubsztituált nitrogénatomot tartalmazhat; valamint savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, fogy egy (II) általános képletű amint - ebben a képletben R, és R2 a fent megadott - egy (III) általános képletű ditioészterrel - ebben a képletben R a fent megadott, és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot, benzil- vagy karboximetil-csoportot jelent - reagáltatunk, majd egy kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. január 24.)
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 7-(2-piridiI)-tetrahidrotiofén-származékot vagy savaddíciós sóját - ebben a képletben R, R, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltőcs/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítünk. (Elsőbbsége: 1980. március 28.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7908032A FR2452488A1 (fr) | 1979-03-30 | 1979-03-30 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8001500A FR2474500A1 (fr) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8001499A FR2474499A2 (fr) | 1980-01-24 | 1980-01-24 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187273B true HU187273B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=27250910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU80739A HU187273B (en) | 1979-03-30 | 1980-03-28 | Process for preparing new 2-/2-pyridyl/-tetrahydro-thiophene derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4272534A (hu) |
| AU (1) | AU532337B2 (hu) |
| CA (1) | CA1134361A (hu) |
| CH (1) | CH644858A5 (hu) |
| DE (1) | DE3012142C2 (hu) |
| DK (1) | DK135480A (hu) |
| ES (1) | ES490061A0 (hu) |
| FI (1) | FI66862C (hu) |
| GB (1) | GB2046265B (hu) |
| GR (1) | GR67614B (hu) |
| HU (1) | HU187273B (hu) |
| IE (1) | IE49570B1 (hu) |
| IL (1) | IL59719A (hu) |
| IT (1) | IT1193524B (hu) |
| LU (1) | LU82307A1 (hu) |
| NL (1) | NL8001687A (hu) |
| NO (1) | NO153055C (hu) |
| NZ (1) | NZ193268A (hu) |
| PH (1) | PH14804A (hu) |
| PT (1) | PT71026A (hu) |
| SE (1) | SE8002426L (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2511371A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2573428B1 (fr) * | 1984-11-20 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JPH0680041B2 (ja) * | 1985-11-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 |
| FR2653770B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1992-01-03 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IL136181A0 (en) | 1997-11-19 | 2001-05-20 | Natural Drug Sciences Llc | 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d'] DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL, AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY |
| WO2019036641A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF KINASE ATR |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2100970B1 (hu) * | 1970-07-30 | 1975-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US3873536A (en) * | 1972-01-24 | 1975-03-25 | Smithkline Corp | 2-(2-Pyridyl)-N-tertiary amino methylthioacetamides |
| US3740409A (en) * | 1972-03-21 | 1973-06-19 | Smith Kline French Lab | 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides |
| US3898228A (en) * | 1972-05-22 | 1975-08-05 | Smithkline Corp | N-alkenyl and N-alkynyl 2-pyridine thioacetamides |
| US3917593A (en) * | 1972-05-22 | 1975-11-04 | Smithkline Corp | N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides |
| DK627174A (hu) * | 1974-01-17 | 1975-09-08 | Ciba Geigy Ag |
-
1980
- 1980-03-20 IE IE620/80A patent/IE49570B1/en unknown
- 1980-03-21 NL NL8001687A patent/NL8001687A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-26 GB GB8010133A patent/GB2046265B/en not_active Expired
- 1980-03-26 IL IL59719A patent/IL59719A/xx unknown
- 1980-03-26 PH PH23816A patent/PH14804A/en unknown
- 1980-03-26 AU AU56847/80A patent/AU532337B2/en not_active Ceased
- 1980-03-26 NZ NZ193268A patent/NZ193268A/xx unknown
- 1980-03-26 US US06/134,311 patent/US4272534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-28 GR GR61565A patent/GR67614B/el unknown
- 1980-03-28 HU HU80739A patent/HU187273B/hu unknown
- 1980-03-28 DK DK135480A patent/DK135480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-28 CA CA000348680A patent/CA1134361A/fr not_active Expired
- 1980-03-28 FI FI800971A patent/FI66862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 LU LU82307A patent/LU82307A1/fr unknown
- 1980-03-28 ES ES490061A patent/ES490061A0/es active Granted
- 1980-03-28 NO NO800910A patent/NO153055C/no unknown
- 1980-03-28 DE DE3012142A patent/DE3012142C2/de not_active Expired
- 1980-03-28 IT IT21029/80A patent/IT1193524B/it active
- 1980-03-28 PT PT198071026A patent/PT71026A/pt unknown
- 1980-03-28 CH CH247380A patent/CH644858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-28 SE SE8002426A patent/SE8002426L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59719A (en) | 1984-01-31 |
| GB2046265B (en) | 1983-02-16 |
| GR67614B (hu) | 1981-08-31 |
| LU82307A1 (fr) | 1980-10-08 |
| PH14804A (en) | 1981-12-14 |
| IE49570B1 (en) | 1985-10-30 |
| NO800910L (no) | 1980-10-01 |
| IL59719A0 (en) | 1980-06-30 |
| SE8002426L (sv) | 1980-10-01 |
| AU5684780A (en) | 1980-07-10 |
| FI800971A (fi) | 1980-10-01 |
| CH644858A5 (fr) | 1984-08-31 |
| ES8101071A1 (es) | 1980-12-01 |
| AU532337B2 (en) | 1983-09-29 |
| IT8021029A0 (it) | 1980-03-28 |
| DE3012142A1 (de) | 1980-10-09 |
| FI66862C (fi) | 1984-12-10 |
| FI66862B (fi) | 1984-08-31 |
| CA1134361A (fr) | 1982-10-26 |
| NO153055C (no) | 1986-01-08 |
| DK135480A (da) | 1980-10-01 |
| NL8001687A (nl) | 1980-10-02 |
| ES490061A0 (es) | 1980-12-01 |
| GB2046265A (en) | 1980-11-12 |
| IT1193524B (it) | 1988-07-08 |
| DE3012142C2 (de) | 1983-10-06 |
| US4272534A (en) | 1981-06-09 |
| IE800620L (en) | 1980-09-30 |
| PT71026A (en) | 1980-03-31 |
| NO153055B (no) | 1985-09-30 |
| NZ193268A (en) | 1982-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4624962A (en) | Substituted derivatives of 2-azabicyclo-[3.3.0]octanes | |
| AU624147B2 (en) | 1-indolylalkyl-4-(substituted pyridinyl) piperazines | |
| US4684727A (en) | Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents | |
| CA2490097A1 (en) | Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors | |
| WO2003045921A1 (en) | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors | |
| HU187273B (en) | Process for preparing new 2-/2-pyridyl/-tetrahydro-thiophene derivatives | |
| EP0262448A1 (de) | Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR100196985B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| HU195962B (en) | Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| US4379154A (en) | Thiocarboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US4461768A (en) | Anti-inflammatory 1,2-benzothiazines | |
| CA2137443A1 (en) | Thienothiazinderivatives, process for their preparation and their use | |
| JPS6134433B2 (hu) | ||
| CA1122601A (en) | 4-(2'-pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
| EP0035259B1 (en) | Tetrahydrothiopyrano(3,2-b)indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition containing these compounds | |
| KR840000075B1 (ko) | 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CS228505B2 (en) | Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates | |
| US4680303A (en) | Thioformamide derivatives and use in inhibiting gastric secretion | |
| NZ206853A (en) | Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CN101544604B (zh) | 一种三环化合物 | |
| JPH0363259A (ja) | チオホルムアミド誘導体類 | |
| CS228508B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu |