JPH0363259A - チオホルムアミド誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な治療上有用なチオホルムアミド誘導体
類、それらの製造方法、およびそれらを含有している薬
学的組成物に関するものである。 本発明を要約すれば、式： Ｅ式中、 Ｒは炭素数がｌ〜４のアルキル基を表わし、Ｈｅｔは任
意に置換されていてもよいビリジ−３−ル、インキノリ
ニー４−ル、テトラヒドロキノリニー３−ル、キノリニ
ー３−ル、ビリダシニー４−ル、ピリミジ−５−ル、チ
アシリ−５−ル、チェノ［２，３−ｂｌビリジニー５−
ル、ビララニー２−ル、インドリ−３−ルおよびチエノ
ー［３，２−ｂｌピリジニー６−ルを表わし、そして Ｒ１は環上で２〜５個の弗素原子により置換されている
ベンジル基を表わす］ のチオホルムアミド誘導体類並びにそれらの薬学的に許
容可能な塩類が治療上有用であることである。 本発明の新規なチオホルムアミド誘導体類は、Ｒが炭素
数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表わ
し、 Ｈｅｔがピリジ−３−ル、インキノリニー４−ル、テト
ラヒドロキノリニー３−ル、キノリニー３−ル、ピリダ
シニー４−ル、ピリミジ−５−ル、チアシリ−５−ル、
チェノ［２，３−ｂｌピリジニ５−ル、ビララニー２−
ル、インドリ−３−ルおよびチエノー［３，２−ｂ］ピ
リジニー６−ルから選択されるｌまたは２個の窒素原子
を含有している（任意に炭素数が１〜４の直鎖もしくは
分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ基またはハロゲ
ン原子により置換されていてもよい）芳香族複素環式基
を表わし、そして Ｒ１が環上で２〜５個の弗素原子により置換されている
ベンジル基を表わす 下記の一般式（Ｉ）の化合物類およびそれらの薬学的に
許容可能な塩類である。 好適には、Ｈｅｔはビリジ−３−ルを表わす。 一般式（Ｉａ）である一般式（Ｉ）の化合物類が好適で
ある。 ある場合には、置換基Ｒが立体異性化に寄与し得る。そ
のような全ての形状が本発明に包括される。 本発明の特定化合物は下記のものである：１、（Ｉｓ）
−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４゜５．６−ペ
ンタフルオロベンジルオキシイミノ−１−（３−ピリジ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミ　ド、 ２、（Ｉｓ）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３，４ジフ
ルオロベンジルオキシイミノ−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド、並びに存在する場合に
はそれらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体類
およびシン形。 番号ｌおよび２が以下の明細書中、例えば表および実施
例中、では簡単にするため使用されている。 該化合物は価値ある薬学的性質、特に下記の症状を伴う
疾病の治療および／または予防において有用であると示
されている性質、を有する：（１）高血圧症および例え
ば欝血性心不全の如き他の心臓血管障害を含む血管円滑
筋収縮、並びに例えばアンギナ、周囲血管疾病および脳
血管性の疾病の如き組織虚血を伴う症状、 （２）可逆性の気道閉鎖症および喘息などの呼吸器円滑
筋収縮、 （３）消化性潰瘍を含む胃腸管、膀胱および子宮の円滑
筋の収縮、被刺激性の腸症候群および憩室症状、被刺激
性の膀胱症候群、並びに早期分娩。 該化合物は、男性の模様式禿頭病に伴う頭髪損失の局部
的適用による抑制においても有用性を有する。 例えば、一般式（１）の化合物を血管−弛緩剤、降圧剤
および気管支−弛緩剤活性を測定するために試験にかけ
た。結果を下表１にまとめた。 血管−弛緩剤活性 使用した試験方法は、血圧降下剤活性を評価するための
ウィンスロウ（Ｗｉｎｓｌｏｗ）他により記されている
方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・７７−　？　
コＯシイ（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、
１３１．２１９−２２８（１９８６）］　およびカラキ
（Ｋａｒａｋｉ）により記されている方法〔ジャーナル
・オブ。 ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、上１、ｌ−２１（１９８７）
］から採用された。 胸部大動脈を鼠から取り出し、モして内皮を剥がれた横
帯をクレブス溶液を含有している洛中に懸濁させＩ；。 張力を記録し、そして浴溶液に対する２０ｍＭＫ”（カ
リウムイオン）の添加により収縮を誘発させた。試験化
合物を浴に対して、濃度を累積的に増加させた溶液状で
加えた。Ｋ＋で誘発された収縮を減少させるための試験
化合物の浴溶液濃度を測定し、そして有効濃度（Ｅ　Ｃ
＊。）としてｎＭで表示した。 降圧剤活性 麻酔をかけた鼠において平均血圧を下げるために必要な
静脈内投与量を測定し、そして有効濃度（ＥＣ，。）と
してμｇ／ｋｇ／分で表示した。 気管支−弛緩剤活性 ディキソン（Ｄｉｘｏｎ）Ｗ　、　Ｅ　、およびプロプ
（（Ｂｒｏｄｉｓ）Ｔ　、Ｇ　、の方法、ジャーナル・
オブ・フィジオロジイ（Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ）、２９
．９７−１７３（１９０３）、に従い実施された麻酔を
かけたモルモットにおける生体内試験で、ヒスタミン−
誘発性気管支炎および血圧に対する影響を測定した。 ２００μｇ／ｒｔｒＱの濃度を有する水溶液から発生し
た霧状エーロゾルを麻酔をかけたモルモットに１分間投
与しｔ；。 紅 活性 要素 化合物ｌ 化合物２ 式（Ｉ）の化合物は、例えば下記の如き公知の方法の適
用または応用により製造することができる。本明細書中
で使用されている「公知の方法」とは、これまでに使用
されているかまたは文献中に記載されている方法を意味
する。 下記において、式中に表示されている記号は特に断らな
い限り「前記で定義されている如く」である。 本発明の一特徴に従うと、−数式（Ｉｆ）の化合物を一
般式： ％式％） ［式中、 Ｒは炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
基を表わす］ のイソチオシアネートと反応させることにより一般式（
１）の化合物を製造できる。 該反応は一般的には、例えばテトラヒドロ７ラン、ジメ
チルホルムアミドもしくはヘキサメチル燐アミドの如き
無水の不活性溶媒またはこれらの溶媒の混合物中で、−
８０〜＋５０℃の温度において、例えばカリウムターシ
ャリーーブトキシドの如き有機塩基もしくは例えばブチ
ルリチウムの如き有機−リチウム誘導体、または水素化
ナトリウムの存在下で、実施される。 本発明の一特徴に従うと、−数式（ｍＶ）の化合物を一
般式： ％式％（） の化合物またはそれの酸付加塩（好適には塩酸塩）と反
応させることにより一般式（Ｉ）の化合物を製造できる
。 該反応は一般的には、例えば炭酸ナトリウムまたは酢酸
ナトリウムの如き無機塩基の存在下で、例えばエタノー
ルの如き不活性有機溶媒または例えばピリジンの如き溶
媒としても作用できる有機塩基中で、不活性溶媒中で、
０〜１２０℃の温度において、実施される。 立体選択的合成は参考実施例中に以下で記されている如
くして実施でき、そこでは−数式（■）のエナンチオマ
ー類の混合物を前記の如き一般式（ＤＩ）の化合物との
反応の前に例えば（Ｓ）−１−アミノ−２−メトキシメ
チルピロリジンの如き偏光補助剤と反応させ、その後、
偏光補助剤を除去する。 本発明の一特徴に従うと、メチルアミンをＲ３が炭素数
が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基またはベ
ンジルもしくはカルボキシメチル基を表わす一般式（Ｖ
Ｉ）のジチオエステルと反応させることによりＲがメチ
ル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造できる。 一般的に該反応は、過剰のメチルアミンを用いて、溶媒
なしで或いは例えば低分子量の芳香族炭化水素、エーテ
ルもしくはアルコールの如き有機溶媒またはこれらの溶
媒の混合物中で、２０〜１３０℃の温度において、任意
に圧力下で、実施される。 反応中に生成するチオールを例えば塩化水銀の如きチオ
ール受容体を用いて重金属塩の形状で固着させることが
特に有利である。 一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（■）の化合物から、
−数式（ＩＩ）の化合物から一般式（Ｉ）の化合物を製
造するために使用されたのと同様な方法により、製造す
ることができる。 −数式（Ｖｌ）のジチオエステルは、強塩基を一般式（
■）、の化合物と反応させ、その後、生じた生成物を二
硫化炭素と反応させ、そして次に一般式： ％式％（）

【式中、 Ｒ１は前記で定義されている如くであり、そして Ｚはハロゲン原子、好適には塩素、臭素もしくはヨウ素
原子、または反応性エステル基、好適にはメシルオキシ
もしくはトシルオキシ基、を表わす］ の化合物と反応させることにより、得られる。 該反応は一般的には、ヘキサメチル燐アミドが一般的に
加えられである例えばテトラヒドロ７ランの如きエーテ
ル中で、−２０〜＋５０℃の温度において、実施される
。 強塩基としてカリウムターシャリーープトキシドを使用
することが特に有利である。また、上記の有機−リチウ
ム誘導体類を使用することもできる。 上記の方法で得られる一般式（Ｉ）のチオホルムアミド
誘導体類は、特に偏光カラムを用いて適当なエナンチオ
マーを得るには、−数的な物理的方法、特に結晶化およ
びクロマトグラフィー、により精製することができる。 一般式（ｎ）の化合物は、例えば以下の参考実施例中に
記されている如き公知の方法の適用または応用により製
造することができる。 −数式（１）の化合物は、対応する一般式（Ｉ）の化合
物の製造に関して以上で記されているのと同様な方法で
、−数式（■）を−数式：ＮＨ，ＯＲ’　　　　　（Ｖ
） の化合物またはそれの酸付加塩と反応させることにより
製造することができる。 一般式（■）の化合物は、対応する２−メトキシ−１（
Ｈｅｔ）−シクロヘキサノールから公知の方法により製
造することができる。 −数式（■）の化合物は対応するｌ［（Ｈｅｔ）−ブロ
モメチル］シクロ＾、キサノールからこれも公知の方法
により製造することもできる。 −数式（Ｖ）の化合物は公知の方法により製造すること
ができる。 本明細書中で使用されている「薬学的に許容可能な塩類
」という語は、それのアニオンまたはカチオンが治療投
与量で使用された時に動物有機体に対して比較的無害で
あるため塩類を生成できる一般式（Ｉ）の元の化合物の
有利な薬学的性質がアニオンまたはカチオンに起因する
副作用により損なわれないような塩類を意味する。 活性化合物としてそれ自身が有用であるだけでなく、そ
のような塩類を生成できる一般式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩類は、当技術の専門家に公知の技術により例えば塩
類と元の化合物との間の溶解度差を利用する一般式（１
）の元の化合物の精製目的用にも使用できる。−数式（
Ｉ）の元の化合物はそれらの酸付加塩類から公知の方法
により、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモ
ニア水溶液の如きアルカリを用いる処理により、再生酸
できる。 薬品中で使用するのに適している酸付加塩類は、無機酸
類から誘導される塩類、例えば塩酸塩類、臭化水素酸塩
類、燐酸塩類、硫酸塩類および硝酸塩類、並びに有機酸
類から誘導される塩類、例えばシュウ酸塩類、乳酸塩類
、酒石酸塩類、酢酸塩類、サリチル酸塩類、クエン酸塩
類、プロピオン酸塩類、琥珀酸塩類、７マル酸塩類、マ
レイン酸塩類、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフト
エ酸塩類、ゲンチシン酸塩類およびジ−ｐ−トルオイル
酒石酸塩類、から選択できる。 活性化合物としてそれ自身が有用であるだけでなく、そ
のような塩類を生成できる一般式（Ｉ）の化合物の塩類
は、当技術の専門家に公知の技術により例えば塩類と元
の化合物との間の溶解度差を利用する一般式（Ｉ）の元
の化合物の精製目的用にも使用できる。 塩基類との適当な塩類には、アルカリ金属（例えばナト
リウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカ
ルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウム並びにア
ミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、オクチルアミン、モルホリンおよびジオクチルメチ
ルアミン）塩類が包含される。 ノ″ Ｏ 下記の実施例および参考実施例は本発明に従う化合物の
製造を説明するものである。 断らない限り、全てのスペクトルはジューテロクロロホ
ルム中で２００ＭＨｚにおいて記録され、化学シフトは
テトラメチルシラン信号に関するｐｐｍで表示されてい
る。下記の記載中に使用されている略字は以下の如くで
ある： Ｓ　　−一重線 ｄ　　−二重線 ｍ　　−多重線 Ｃ−未分割帯 ｄｄ　　−二重線の二重線 ｄｄｄ−二重線の二重線の二重線。 Ｘ真豊ユ 化合物ｌ （−”）−Ｎ−メチル−２−オキソ−Ｉ−（３−ピリジ
ル）−シクロヘキサンカルボチオアミド（５゜５６ｇ；
２２．４ミリモル）および２．３．４．５．６−ペンタ
フルオロベンジルオキシアミン塩酸塩（７，０ｇ；２８
ミリモル）のピリジン（３５ｍｍｇ）中混合物を６０℃
に２４時間加熱した。混合物を水（１７５ｍｄ）中に注
ぎ、そして酢酸エチル（２×１５０　ｓ＋（１）で抽出
した。−緒にした有機抽出物を次に、洗浄液がｐＨ５に
なるまで、塩酸（０，００２Ｎ）で洗浄した。次に有機
層を連続的に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ（
１）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＭ）で洗浄し
、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で
濃縮すると、粗製油（８，９ｇ）が得られ、それをガン
リン（６０−８０℃）から再結晶化させて、（ｌ　Ｓ）
−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロベンジルオキシイミノ−１−（ビリジ−３
−ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（７，４ｇ）、
融点１１４−１１６℃、を与えた。 実測値ニーＣ，５４，２：Ｈ，３，９Ｓ　Ｎ、９．５；
Ｓ１７．４％。 Ｃ２゜Ｈ＋ｓＦ　ｓＮ　ｓｏ　Ｓに対する計算値ニーＣ
，５４，２；　Ｈ，４，１：Ｎ、９．５　；Ｓ、７．２
％。 ［ａｌｇ−４３”（ｃ　−１−ＣＨＣＱｓ）実施例２ 化合物２ （−）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）−シクロヘキサンカルボチオアミド（７，０ｇ：２８
．２ミリモル）および３．４−ジフルオロベンジルオキ
シアミン塩酸塩（８，２７ｇ　；４２．４ミリモル）の
ピリジン（１００ｍ１２）中混合物を６０℃に２４時間
加熱した。混合物を水（５００ａｎ）中に注ぎ、そして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨを９に調節し
た。次に混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１５０ｍｇ）で抽
出した。−緒にした有機層を次に、洗浄液がｐＨ５にな
るまで、塩酸（０，００２Ｎ）で洗浄した。次に有機層
を連続的に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｌｏｏｓｅ
）、水（２Ｘ　Ｉ　ＯＯ＊Ｇ）および食塩水（ｌｏＯ＋
＊Ｑ）で洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥
した。 真空中で濃縮すると、粗製油（１ｍ１４ｇ）が得られ、
それをガソリン（６０−８０℃）から再結晶化させて、
（ｌ至）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジフル
オロベンジルオキシイミノ−１−（ピリジ−３−ル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド（９，３ｇ）、融点７９
．５−８１℃、を与えた。 実測値ニーＣ，６１，６ｉＨ，５，５；Ｎ、ｌ　Ｏ，７
；　Ｓ、８．６％。 Ｃ２゜Ｈｔｒ　Ｆ　ｚＮ　ｓｏ　Ｓに対する計算値ニー
Ｃ，６１，７；　Ｈ，５，４；Ｎ、Ｉ　Ｏ，８；Ｓ、８
．２％。 ［ｆｆ１Ｂ−−６７，４°（ｃ　＝　ｌ　ＸＣＨＣＱｓ
）参考実施例１ （２Ｓ）−アンチ−２−メトキシメチル−１−［２’−
（３−ピリジル）−２′−メチルチオカルバモイルシク
ロへキシリデンアミノコピロリジンの２Ｍ水性塩酸中溶
液を６０°Ｃにおいて１２時間撹拌した。溶液を塩化メ
チレン（３Ｘ　ｌ　５０ｍ（２）で洗浄した。水相を２
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８にした。沈
澱を塩化メチレン（５００ｒａＱ＋　３　Ｘ　ｌ　５０
ｍ１２）テ抽出した。−Ｉｌｌ−ＬＪ：抽出物を水（３
Ｘ５０ｍｇ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして蒸発させた。残存固体を酢酸エチル（５０ｉｕ２
）で洗浄し、そしてメタノールから再結晶化させて、無
色の結晶であるＮ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピ
リジル）−シクロヘキサンカルボチオアミドを与えた。 融点１９３−１９４°Ｏ，［ａ　Ｐｏ−８３’（ＣＨＣ
Ｑ、）。 参考実施例２ ｎ−ブチルリチウムのへキサン（４７ＴＲυ中２．５Ｍ
溶液を撹拌されている（２Ｓ）−２−メトキシメチル−
１−［２−（３−ピリジル）−シクロへキシリデンアミ
ノ１ピロリジン（３０，７３ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（４１０ｍｆｆ）中溶液に一７５℃においてアルゴ
ン下で１５分間にわたり滴々添加して、暗赤色溶液を与
えた。３０分後に、メチルイソチオシアネート（８，６
３ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｉａＱ）中溶液を１
０分間にわたり加えた。溶液を４５分かかつて自然に０
℃に暖め、この温度を１時間保ち、そして次に２０６０
で１時間保って、黄色溶液を与えた。この溶液を飽和塩
化アンモニウム水溶液（２７０＋１１２）で急冷した。 有機層を分離し、そして水層をエーテル（３Ｘ　５０ｍ
Ｑ）で抽出した。−緒にした抽出物を食塩水（２×２５
寵０で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発させて（４０℃／　０　、２　ｍ　ｍ　Ｈｇ　）、半
一結晶性の油（３９，８１ｇ）状の粗製（２Ｓ）−アヱ
ヱー２−メトキシメチルー１−　［２’−（３−ピリジ
ル）−２’−メチルチオカルバモイルシクロへキシリデ
ンアミノ１ピロリジンを与えた。 これは（２’Ｓ）−異性体であった。 参考実施例３ （±）−２−（３−ピリジル）シクロヘキサノン（２０
，６ｇ　；　１１７．６ミリモル）、（Ｓ）−（−）−
１−アミノ−２（メトキシメチル）−ピロリジン（ＳＡ
ＭＰＸｌ　５．４　ｇ　；　１１８ミリモル）および１
）−）ルエンスルホン酸（３１６ｍｇ）の混合物をトル
エン（４７５ＩＩＩＱ）中で４時間にわたり還流させた
。トルエンを真空中で除去すると油が得られ、それをジ
エチルエーテル（３４０ｍ＋２）中に溶解させた。エー
テル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ　ｌ　
７０ｍＱ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして真空中で濃縮して、（２５）−（＋）−２
−（メトキシメチル’）−１−［２−（３−ピリジル）
シクロヘキシリデンアミノ１−ピロリジンおよび（２５
）−（−）−２−（メトキシメチル’）−１−［２−（
３−ピリジル）シクロヘキシリデンアミノ］−ピロリジ
ンをジアステレオ異性体類の５０　：　５０混合物状で
与えた（３０．８　ｇ）。 実測値ニーＣ，７０，６；　Ｈ，８，５；Ｎ、１４．２
％。 Ｃ、Ｈ＋ｓＮ　ｓＯに対する計算値ニ ー〇、？　１．０　；Ｈ，８，８；Ｎ％　１４．６％。 参考実施例４ （±）−’ｙ７．およびトランス−２−メトキシ−１−
（３−ピリジル）シクロヘキサノール（２ｇ、１０ミリ
モル）、トルエンおよび五酸化燐（３，４ｇ。 ２４ミリモル）の４：ｌ混合物を５時間にわたり加熱還
流させた。次に混合物を濾過し、そして沈澱を２Ｍ水酸
化ナトリウム溶液（８０＋ｆｆ）およびジエチルエーテ
ル（２５ｍｄ）の間に分配させた。水層をエーテル（３
Ｘ２５ｍｆｆ）で抽出し、そして−緒にした有機抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥した。 真空中で濃縮すると粗製油が得られ、それを７ラツシユ
クロマトグラフイーにより精製して、２−（３−ピリジ
ル）シクロヘキサノン（０，７ｇ、４ミリモル）を与え
た。 参考実施例５ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２．５Ｍ溶液（１３，
２ｍＱ、　３３ミリモル）に−７８℃におイテジエチル
エーテル（１５ｍｇ）を加え、その後、３−ブロモピリ
ジン（４−７ｇｓ　　３０ミリモル）のエーテル（９０
ｍ１２）中法液を１０分間にわたり加えた。 −７８℃における１時間後に、（±）−２−メトキシシ
クロヘキサノン（３，８４ｇ、３０ミリモル）のエーテ
ル（２０ｍｆｆ）中法液を１０分間にわたり滴々添加し
た。−７８℃における２時間モして０６Ｃにおける３０
分の後に、反応混合物を２０℃に暖め、そして次に氷（
１５０ｇ）上に注いだ。混合物をエーテル（２Ｘ５０ｍ
ｆｆ）で抽出し、そして次に一緒にした有機抽出物をＩ
Ｎ塩酸（５０ｍ＜１）で抽出した。この水性抽出物をエ
ーテル（２０ｍｇ）で洗浄し、次に２Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液（２５＊α）で処理し、そしてエーテル（３Ｘ　
１００ｗりで抽出した。有機抽出物を一緒にし、食塩水
で洗浄し、そして次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
。真空中で濃縮すると、（±）−２−メトキシ−１−（
３−ピリジル）−シクロヘキサノール（５，０ｇ、２４
ミリモル）が’ｉＺおよびトランス異性体類の４＝１混
合物状テ得うれた。Ｎ−Ｍ−Ｒ，（ＣＤＣ（１３）、１
．２−２．１４（ｃ）、２．２４−２．４４（ｍ）、２
．９０−３．２８（ｃ）；　３．４８−３．６０（ｍ）
、７．１８−７．３０（ｍ）、７．７８−７．９６（ｍ
）、８．４０−８．４８（ｍ）、８．６２−８．７２（
ｍ）、８．７８−８．８２（ｍ）。 ４１里層重１ ０℃の（±）−トランス−１−［（３−ピリジル）ブロ
モメチル】シクロペンタノール（１０，２４ｇ。 ４０ミリモル）の無水テトラヒドロ７ラン（５００ｍＩ
Ｑ）中法液を、五塩化銀（９，９ｇ、４８ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン（５（１＋Ｑ）中法液を用いて
３０分間にわたり滴々処理した。０℃における６０分後
に、混合物を飽和食塩水溶液（５００ｔ１２）および１
０重量／容量炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌｌ
）の混合物中に注いだ。生じた混合物を濾過し、そして
次に酢酸エチル（２Ｘ　５００ｒｔｒＱ）で抽出した。 −緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして次に硫
酸ナトリウム上で乾燥した。真空中（３０℃、１４ｍｍ
Ｈｇ）で濃縮すると粗製油が得られ、それをシクロヘキ
サン（１２０＋ｍｎ）力１ら再結晶化させて、（±）−
２−（３−ピリジル）シクロヘキサノン（６，７ｇ、３
８ミリモル）、融点７８−８０℃、を与えた。Ｎ　、Ｍ
　、　Ｒ、（ＣＤ　Ｃ＜１１）、１．７２−２．１２（
ｍｌ　４Ｈ）、２．１２−２．４０（ｍ、２Ｉ（）、２
．４０−２．６４（ｍ、２Ｈ）；３．５６−３．７２（
ａａ、１）Ｉ）、７．２２−７．３２（ｍ、ＩＨ）、７
．４４−７．５４（ｄｄｄ、ＩＨ）、８．３４−８．４
２（ｄｄ、ＩＨ）、８．４６−８．５４（ｃｕｄ％　Ｉ
Ｈ）。 ４１叉星旦ユ ３−シクロペンチリデンメチルピリジン（６２゜２ｇ１
０．３９モル）のアセトン（６００し０および水（ｌｏ
ｏ＋ｘ（１）中法液を、濃硫酸（１８，，９ｇ、Ｏ。 １９モル）の水（ｌｏｏ＋ａｌｌ）中法液を用し５て５
’ｃｔこおいて処理した。氷−冷溶液を１．３−ジブロ
モ−５，５−ジメチルヒダントリン（５５ｇ、０．１９
モル）で２０分間にわたり処理した。０°Ｃ４二おける
３、５時間後に、混合物を炭酸水素ナトリウム（３３，
６ｇ、０．４モル）および次に水（２リツトル）で処理
し、そして次に酢酸エチル（２Ｘ　５００萬０で抽出し
た。有機相を除去し、そして１０重量／容量％炭酸水素
ナトリウム水溶液（５００ｍ６）、水（２００ｍのおよ
び食塩水（２００ＩＩＩＯで洗浄した。 粗製抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、モして７ラツ
シユシリカゲルのカラム（１０ｃｍｘ直径２．４ｃｍ）
を通して濾過した。真空中（２０℃、１４　ｍ　ｍ　Ｈ
ｇ　）で濃縮した後に、暗色の油を放置するとそれは結
晶化して、（±）−トランス−１−［（３−ピリジル）
ブロモメチル１−シクロペンタノール（５６ｇ、０．２
２モル）、融点９２−９４℃、が得られた。 ＣＩＩＨ１４Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏに対する計算値：Ｃ，５１
，６；Ｈ，５，５；Ｂｒ、３１．２；Ｎ、５．５％。実
測値：Ｃ，５１，９；Ｈ，５，６：Ｂ　ｒ１３０．６　
；　Ｎ、５．５％。 Ｎ　、Ｍ　、　Ｒ−（ＣＤ　Ｃ（ｉｓ）、１．３６−２
．０６（ｃ。 ８Ｈ）、２．３２−２．４６（広い一重線、ＩＨ）、５
．０２（ｓ、　ＩＨ）、７．２４−７．３４（ｄｄｄ。 ＩＨ）、８．０−８．１（ｄｄｄ、ＩＨ）、８．５２−
８．５６（ｄｄ、ＩＨ）、８．６２−８．６６（ｄ。 ＩＨ）。 参考実施例８ 臭化シクロペンチルトリフェニルホスホニウム（２２６
ｇ、０．５５モル）の無水テトラヒドロフラン（１００
０ｍ１２）中懸濁液を激しく撹拌しながらアルゴン雰囲
気下でカリウムｔ−ブトキシド（６１，７ｇ、０．５５
モル）で処理した。暗赤色の混合物を５℃において８０
分間撹拌し、そして次にピリジン−３−カルバルデヒド ５５モル）を用いて２０分間にわたり処理した。 反応混合物を０°Ｃで２時間そして次に２０℃で１８時
間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中（３０°Ｃ、
１　４　ｍ　ｍ　Ｈ　ｇ　）で除去し、そして残渣をペ
ンタン（２　Ｘ　５　０　０＋ａ＋２）で抽出した。脱
色用の木炭（５ｇ）で処理した後に、混合物をフラッシ
ュシリカゲルの栓（メルク７０−２３０メツシユ、１３
ｃｍＸ直径２ｃｍ）を通して濾過した。濾液を真空中（
３０°Ｃ、１４ｍｍＨｇ，次に２０℃、０、ＯｌｍｍＨ
ｇ）で濃縮すると、３−シクロペンチリデンメチル−ピ
リジン（５　４　ｇ，　０．３　４モル）が油状で得ら
れ、それをさらに精製することなく使用した。 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣ１２３）、１．６−１．９５　（
ｍ、４Ｈ）、２．４−２．６　５（ｍ、４Ｈ）、６．２
６−６。 ３４（ｍ，ＩＨ）、７．１６−７、２５（ｄｄｄ，ＩＨ
）、７．５　６　−　７．６　５（ｄ　ｄ　ｄ，　　ｌ
　Ｈ）、８．５２−８．５２（ｄ，ＩＨ）。 本発明はその範囲内に、−数式（Ｉ）の化合物またはそ
れの薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体ま
たはコート−緒に含んでいる薬学的組成物も包括してい
る。臨床的実施においては、本発明の化合物を直腸に投
与することもできるが、好適には非経口的に適宜吸入に
より投与するか、またはさらに好適には経口的に投与す
る。 経口的投与用の固体ｍ酸物には、圧縮錠剤、丸薬、粉剤
および粒剤が包含される。そのような固体組成物中では
、１種以上の活性化合物が少なくとも１種の不活性希釈
剤、例えば澱粉、蔗糖または乳糖、と混合されている。 −数的なように、該組成物は不活性希釈剤以外の他の物
質、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、も
含有できる。 経口的投与用の液体組成物には、当技術で一般的に使用
されている例えば水および液体パラフィンの如き不活性
希釈剤を含有している薬学的に許容可能な乳化液、溶液
、懸濁液、シロップおよびエリキシルが包含される。不
活性希釈剤の他に、該組成物は例えば湿潤剤および懸濁
剤の如き佐薬、並びに甘味剤、香料剤、香味剤および防
腐剤も含有できる。本発明に従う経口的投与用の組成物
には、希釈剤または賦形薬を添加してもしくは添加せず
に、１種以上の活性物質を含有している、例えばゼラチ
ンの如き吸収性物質のカプセルも包含される。 本発明に従う非経口的投与用の調合物には、殺菌性の、
水性の、水−有機性の、および有機性の、溶液、懸濁液
および乳化液が包含される。有機溶媒または懸濁用媒体
の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物性油、例えばオリーブ油、および注射用有機エ
ステル類、例えばオレイン酸エチル、である。該組成物
は、例えば安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散
剤の如き佐薬も含有できる。それらは、例えばノくクチ
リア保持フィルターを通す濾過により、組成物中への殺
菌剤の添加により、照射により、または加熱により、殺
菌することができる。それらは殺菌性固体組成物の形状
で製造することもでき、それを使用の直前に殺菌性の水
または他の殺菌性の注射用媒体中に溶解させることがで
きる。 吸入用の組成物は、吸入させるための殺菌性の水溶液で
あってもよく、または公知の方法に従う調合乾燥粉末で
あってもよい。 直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従い調合さ
れｆ；１種以上の式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的
に許容可能な塩を含有している生薬が包含される。 本発明の組成物中の活性成分の割合は変えることができ
、それは適切な投与量が得られる割合である必要がある
。明白なことであるが、はぼ同時に数種の単位投与形を
投与することもできる。使用される投与量は医師により
決められるであろうが、それは希望する治療効果、投与
方法、および治療期間、並びに患者の状態に依存してい
る。成人の場合、投与量は経口的投与では一般的にＩＥ
Ｉ当たり０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの体重である。 吸入法では、吸入溶液状または調合乾燥粉末状のいずれ
でも、好適な投与量は０．００１〜５ｍｇ／　ｋ　ｇの
体重である。 該化合物は男性の模様式禿頭病に伴う頭髪損失の抑制用
に局部的に適用することができ、好適な１５の投与量は
例えば１日当たり５ｍＱずつでの２または３回の適用時
には０．１−１０ｍｇ／ｋｇの体重である。 下記の実施例は本発明に従う薬学的組成物を説明するも
のである。 興１０４カ 一般的方法に従い、それぞれが下記のものを含有してい
るＮＯ１２サイズのカプセルを製造した＝（ｌ旦）−ア
ンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４゜５．６−ペンタ
フルオロベンジル−オキシイミノ−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド　　　　　　　　　
　　　　２０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　
　ｌｏｏｍｇ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　５
０ｍｇデキストリン　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１ｍｇ。 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。 ■、一般式数 式

【式中、 Ｒは炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
基を表わし、 Ｈｅｔはビリジ−３−ル、インキノリニー４−ル、テト
ラヒドロキノリニー３−ル、キノリニー３−ル、ピリダ
シニー４−ル、ピリミジ−５−ル、チアシリ−５−ル、
チェノ【２゜３−ｂ］ピリダシニー５ル、ビラダニ−２
−ル、インドリ−３−ルおよびチエノー［３，２−ｂｌ
ピリジニー６−ルから選択されるｌまたは２個の窒素原
子を含有している（任意に炭素数が１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ基またはハロ
ゲン原子により置換されていてもよい）芳香族複素環式
基を表わし、そして Ｒ１は環上で２〜５個の弗素原子により置換されている
ベンジル基を表わす】 のチオホルムアミド誘導体、並びにそれの薬学的に許容
可能な塩類。 ２、チオホルムアミド誘導体が一般式：［式中、 種々の記号は上記ｌで定義されている如くである］ を有する、上記１の化合物。 ３、Ｈｅｔがピリジ−３−ルを表わす、上記ｌまたは２
の化合物。 ４、（ｉｓ）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４
゜５．６−ペンタフルオロベンジルオキシイミノ−１−
（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミドまた
は（ＩＳ）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジフ
ルオロベンジルオキシイミノ−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミドである、上記ｌの化合物
。 ５、一般式： Ｈ ［式中、 Ｈｅ　ｔおよびＲ′は上記１で定義されている如くであ
る］ の化合物を一般式： ％式％（） ［式中、 Ｒは上記１で定義されている如くである］のインチオシ
アネートと反応させることからなる、上記１のチオホル
ムアミド誘導体の製造方法。 ６、−数式： ［式中、 ＨｅｔおよびＲは上記１で定義されている如くである］ の化合物を一般式： ％式％（） ［式中、 Ｒ１は上記ｌで定義されている如くである１の化合物ま
たはそれの酸付加塩と反応させることからなる、上記ｌ
のチオホルムアミド誘導体の製造方法。 ７、メチルアミンを一般式： ） １式中、 Ｒ３は炭素数がｌ〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基またはベンジルもしくはカルボキシメチル基を表わ
し、そしてＲ１およびＨａｔは上記ｌで定義されている
如くである］のジチオエステルと反応させることからな
る、Ｒがメチルを表わす上記ｌのチオホルムアミド誘導
体の製造方法。 ８、このようにして得られた一般式（Ｉ）のチオホルム
アミド誘導体をその後それの塩に変える、上記５〜７の
いずれかに記載の方法。 ９、上記ｌのチオホルムアミド誘導体またはそれの薬学
的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体またはコー
ティングと一緒に含んでいる、薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル
   基を表わし、 Ｈｅｔはピリジ−３−ル、イソキノリニ−４−ル、テト
   ラヒドロキノリニ−３−ル、キノリニ−３−ル、ピリダ
   ジニ−４−ル、ピリミジ−５−ル、チアゾリ−５−ル、
   チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ−５−ル、ピラジニ−２
   −ル、インドリ−３−ルおよびチエノ−［３，２−ｂ］
   ピリジニ−６−ルから選択される１または２個の窒素原
   子を含有している（任意に炭素数が１〜４の直鎖もしく
   は分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ基またはハロ
   ゲン原子により置換されていてもよい）芳香族複素環式
   基を表わし、そして Ｒ＾１は環上で２〜５個の弗素原子により置換されてい
   るベンジル基を表わす］ のチオホルムアミド誘導体、並びにそれの薬学的に許容
   可能な塩類。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＨｅｔおよびＲ＾１は特許請求の範囲第１項で定義され
   ている如くである］ の化合物を一般式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（III） ［式中、 Ｒは特許請求の範囲第１項で定義されている如くである
   ］ のイソチオシアネートと反応させることからなる、特許
   請求の範囲第１項記載のチオホルムアミド誘導体の製造
   方法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、 ＨｅｔおよびＲは特許請求の範囲第１項で定義されてい
   る如くである］ の化合物を一般式： ＮＨ＿２ＯＲ＾１（Ｖ） ［式中、 Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項で定義されている如くで
   ある］ の化合物またはそれの酸付加塩と反応させることからな
   る、特許請求の範囲第１項記載のチオホルムアミド誘導
   体の製造方法。 ４、メチルアミンを一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、 Ｒ＾３は炭素数が１〜４の直鎖もしくは分枝鎖状のアル
   キル基またはベンジルもしくはカルボキシメチル基を表
   わし、そしてＲ＾１およびＨｅｔは特許請求の範囲第１
   項で定義されている如くである］ のジチオエステルと反応させることからなる、Ｒがメチ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項記載のチオホルムア
   ミド誘導体の製造方法。 ５、特許請求の範囲第１項記載のチオホルムアミド誘導
   体またはそれの薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可
   能な担体またはコーティングと一緒に含んでいる、薬学
   的組成物。