JPH02289543A - チオホルムアミド誘導体 - Google Patents
チオホルムアミド誘導体Info
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- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療上有用な新規チオホルムアミド誘導体、そ
の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の新規チオホルムアミド誘導体は下記の式■
の化合物並びにその立体異性体および塩である。
上記式Iにおいて
RおよびR1はそれぞれ独立してアルキル基を示し、
Aは下記のいずれか、すなわち
(1)好ましくは3位および(または)5位において1
個のハロゲン原子または1個のシアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルスルホニル基によって場
合により置換されそしてさらにハロゲン原子、アルキル
基、6〜12個の炭素原子を有するアリール含有基また
はその上に縮合環を形成する置換基によって置換される
こともあるフェニル基;または(2)場合によりアルキ
ルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子によって置
換されていて、ピリド−3−イル、キノリン−3−イル
、イソキノリン−4−イル、ピリダジン−4−イル、ピ
リミジン−5−イル、ピラジン−3−イル、インドール
−3−イルおよびチアゾール−5−イルから選択される
1個または2個の窒素原子を有するヘテロ芳香族基;を
示し、そしてYはエチレン基またはメチレン基または直
接結合を示す。前記において全てのアルキル基並びにア
ルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基
中のアルキル部分を含めた全てのアルキル部分は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができかつ特記しない限り1〜
4個の炭素原子を有する。
個のハロゲン原子または1個のシアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルスルホニル基によって場
合により置換されそしてさらにハロゲン原子、アルキル
基、6〜12個の炭素原子を有するアリール含有基また
はその上に縮合環を形成する置換基によって置換される
こともあるフェニル基;または(2)場合によりアルキ
ルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子によって置
換されていて、ピリド−3−イル、キノリン−3−イル
、イソキノリン−4−イル、ピリダジン−4−イル、ピ
リミジン−5−イル、ピラジン−3−イル、インドール
−3−イルおよびチアゾール−5−イルから選択される
1個または2個の窒素原子を有するヘテロ芳香族基;を
示し、そしてYはエチレン基またはメチレン基または直
接結合を示す。前記において全てのアルキル基並びにア
ルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基
中のアルキル部分を含めた全てのアルキル部分は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができかつ特記しない限り1〜
4個の炭素原子を有する。
特に重要な式(I)の化合物群は一つまたはそれ以上の
下記の特徴: i)RおよびR1がそれぞれメチル基示す;u)Aがへ
テロ芳香族でありしかも好ましくはピリド−3−イルで
ある:および 1ii)Yがメチレン基である; を示し、その他の記号は前記の定義を有する式(I)の
化合物並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる
塩である。
下記の特徴: i)RおよびR1がそれぞれメチル基示す;u)Aがへ
テロ芳香族でありしかも好ましくはピリド−3−イルで
ある:および 1ii)Yがメチレン基である; を示し、その他の記号は前記の定義を有する式(I)の
化合物並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる
塩である。
環上にアルコキシ基が存在するために分子中に異性体中
心が創造され、該中心は隣接の不整環炭素原子と共同し
て4個の立体異性体を与えそしてそれらは場合により分
割されて2個のラセミ体対になることができる。−OR
’基および−CSNHR基がトランスの関係にあるラセ
ミ体対およびエナンチオマーが好ましい。
心が創造され、該中心は隣接の不整環炭素原子と共同し
て4個の立体異性体を与えそしてそれらは場合により分
割されて2個のラセミ体対になることができる。−OR
’基および−CSNHR基がトランスの関係にあるラセ
ミ体対およびエナンチオマーが好ましい。
ある場合には置換基A、RおよびR1もまた立体異性に
寄与する。このような形態の全てもまた本発明によって
包含される。
寄与する。このような形態の全てもまた本発明によって
包含される。
特に重要な本発明化合物は(±)−トランス−2−メト
キシ−N−メチル−1−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサンカルボチオアミド(以後、便宜上人と呼称する)
並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる塩であ
る。
キシ−N−メチル−1−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサンカルボチオアミド(以後、便宜上人と呼称する)
並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる塩であ
る。
本発明化合物は価値ある薬理性質特に下記疾患の治療お
よび(または)予防に有用性を示す薬理性質を有する。
よび(または)予防に有用性を示す薬理性質を有する。
(1)血管の平滑筋収縮に関連する疾患例えば高血圧症
およびその他の心血管性疾患例えばうっ血性心麻痺並び
に組織虚血に関連の病気例えばアンギナ、末梢血管性疾
患および脳血管性疾患; (2)呼吸性平滑筋収縮に関連する疾患例えば可逆性気
道障害および喘息; (3)胃腸管、膀胱および子宮の平滑筋の収縮に関連す
る疾患、例えば消化性潰瘍、刺激性結腸症および憩室の
疾患;および早産。
およびその他の心血管性疾患例えばうっ血性心麻痺並び
に組織虚血に関連の病気例えばアンギナ、末梢血管性疾
患および脳血管性疾患; (2)呼吸性平滑筋収縮に関連する疾患例えば可逆性気
道障害および喘息; (3)胃腸管、膀胱および子宮の平滑筋の収縮に関連す
る疾患、例えば消化性潰瘍、刺激性結腸症および憩室の
疾患;および早産。
また、本発明化合物は局所投与による、男性型禿頭に関
連する頭髪の脱毛阻止にも有用である。
連する頭髪の脱毛阻止にも有用である。
例えば、−層成(I)の化合物は下記試験に付された。
血管弛緩活性試験
使用した試験方法は血管弛緩活性の識別についてWin
slov氏等(Eur、 J、 Plarmacol、
、 131゜219−228(1986))およびKa
raki氏(J、 Pharmacol。
slov氏等(Eur、 J、 Plarmacol、
、 131゜219−228(1986))およびKa
raki氏(J、 Pharmacol。
Methods、 18. l−21(1987))が
記載した手法を適応した。
記載した手法を適応した。
単離されたラットの大動脈における低K“濃度で引起さ
れた収縮に対する活性 胸部大動脈をラットから取り出し、内皮を除去した横筋
片をクレブス溶液含有浴中に懸濁した。その張力を記録
し次に該浴溶液に20mM K”(カリウムイオン)
を添加することによって収縮を引き起した。供試化合物
を漸増濃度で溶液として該浴に加えた。K”で生起され
た収縮を90%まで減少させる供試化合物の浴溶液中濃
度を測定し、有効濃度(EC,。)として表示したとこ
ろ0.4μMの値を有した。
れた収縮に対する活性 胸部大動脈をラットから取り出し、内皮を除去した横筋
片をクレブス溶液含有浴中に懸濁した。その張力を記録
し次に該浴溶液に20mM K”(カリウムイオン)
を添加することによって収縮を引き起した。供試化合物
を漸増濃度で溶液として該浴に加えた。K”で生起され
た収縮を90%まで減少させる供試化合物の浴溶液中濃
度を測定し、有効濃度(EC,。)として表示したとこ
ろ0.4μMの値を有した。
一般式(I)の化合物は例えば下記のように知られた方
法を適用ないし適応させることによって製造されること
ができる。ここで用いる「知られた方法」の用語は文献
中に今までに使用または記載された方法を意味する。
法を適用ないし適応させることによって製造されること
ができる。ここで用いる「知られた方法」の用語は文献
中に今までに使用または記載された方法を意味する。
本発明の一特徴によれば、前記の定義を有する式(I)
の化合物は式(n) (式中A、YおよびRは前記の定義を有しそしてpJは
塩基安定性で酸不安定性の保護基例えば2−メトキシエ
トキシメチル基である)の化合物を不活性有機溶媒例え
ばテトラヒドロ7ラン中において塩基例えばアルカリ金
属アルコキシド(例えばカリウムt−ブトキシド)の存
在下に式 %式%([1) (式中R′は前記の定義を有しモしてZはハロゲン好ま
しくは沃素原子である)の化合物と一70°C〜25°
Cで反応させ、次に例えば塩酸を用いる酸加水分解に付
すことにより製造されうる。
の化合物は式(n) (式中A、YおよびRは前記の定義を有しそしてpJは
塩基安定性で酸不安定性の保護基例えば2−メトキシエ
トキシメチル基である)の化合物を不活性有機溶媒例え
ばテトラヒドロ7ラン中において塩基例えばアルカリ金
属アルコキシド(例えばカリウムt−ブトキシド)の存
在下に式 %式%([1) (式中R′は前記の定義を有しモしてZはハロゲン好ま
しくは沃素原子である)の化合物と一70°C〜25°
Cで反応させ、次に例えば塩酸を用いる酸加水分解に付
すことにより製造されうる。
式(■)(式中A、Y、Rおよびpiは前記の定義を有
する)の化合物は式(IV) (式中A%YおよびRは前記の定義を有する)の化合物
を不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフランまたはその混合物中において塩基例え
ば水素化ナトリウムの存在下に式 %式%() (式中piは前記の定義を有しモしてZlはハロゲン好
ましくは塩素原子である)の化合物と一10℃〜10℃
で反応させることにより製造されうる。
する)の化合物は式(IV) (式中A%YおよびRは前記の定義を有する)の化合物
を不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフランまたはその混合物中において塩基例え
ば水素化ナトリウムの存在下に式 %式%() (式中piは前記の定義を有しモしてZlはハロゲン好
ましくは塩素原子である)の化合物と一10℃〜10℃
で反応させることにより製造されうる。
一般式(■)(式中A、YおよびRは前記の定義を有す
る)の化合物は一般式(Vl)の対応する化合物を還元
することによって製造されうる。
る)の化合物は一般式(Vl)の対応する化合物を還元
することによって製造されうる。
この還元は、不活性有機溶媒例えばメタノールまたはジ
メチルスルホキシドまたはこれら溶媒の混合物中におい
て水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて一20〜+50℃で実施されうる。
メチルスルホキシドまたはこれら溶媒の混合物中におい
て水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて一20〜+50℃で実施されうる。
別法として、この還元はアルコール溶媒(例えばイング
ロパノール)中においてアルミニウムアルコキシド(例
えばインプロポキシド)を用いて還流までの温度で実施
されうる。
ロパノール)中においてアルミニウムアルコキシド(例
えばインプロポキシド)を用いて還流までの温度で実施
されうる。
前記の両反応からはシスおよびトランスの再化合物が得
られる。
られる。
一般式(■)(式中A、YおよびRは前記の定義を有す
る)の化合物は一般式(■) (式中AおよびYは前記の定義を有する)の化合物を一
般・式 %式%() (式中Rは前記の定義を有する)のインチオシアネート
と反応させることによって製造されうる。この反応は一
般的には無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルア
ミドまたはこれら溶媒の混合物中において無機塩基例え
ばカリウムtert、−ブトキシドもしくは有機リチウ
ム誘導体例えばn−ブチシレリチウムまたは水素化ナト
リウムの存在下に一80°C〜+50°Cで実施される
。
る)の化合物は一般式(■) (式中AおよびYは前記の定義を有する)の化合物を一
般・式 %式%() (式中Rは前記の定義を有する)のインチオシアネート
と反応させることによって製造されうる。この反応は一
般的には無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルア
ミドまたはこれら溶媒の混合物中において無機塩基例え
ばカリウムtert、−ブトキシドもしくは有機リチウ
ム誘導体例えばn−ブチシレリチウムまたは水素化ナト
リウムの存在下に一80°C〜+50°Cで実施される
。
式(Vl)の化合物の立体選択性合成は一般式(■)の
エナンチオマー混合物をキラル補助剤と反応させ、次い
で前記の一般式(■)の化合物と反応させ次にそのキラ
ル補助剤を除去することによって実施されうる。
エナンチオマー混合物をキラル補助剤と反応させ、次い
で前記の一般式(■)の化合物と反応させ次にそのキラ
ル補助剤を除去することによって実施されうる。
該キラル補助剤は典型的には式
%式%()
(式中Qはキラル基例°えば不斉的に置換されたピロリ
ジノ基または不斉的に置換されたメチル基である)で示
される化合物である。
ジノ基または不斉的に置換されたメチル基である)で示
される化合物である。
好ましいピロリジンとしてはl−アミノ−2−メトキシ
メチルピロリジンがある。
メチルピロリジンがある。
(不斉メチル)アミン類は好ましい試薬である。
これらの好ましい(不斉メチル)アミン類はそのメチル
基上に2個の置換基を有する。いずれものアルキル置換
基は場合により置換されうる。置換基すべてがアルキル
でないことが好マしく、特に置換基の一つは場合により
置換された芳香族またはへテロ芳香族基であるのが好ま
しい。特に好ましい(不斉メチル)アミンとしてはl−
フェニルエチルアミン、1−(1−ナフチル)エチルア
ミンおよびl−(ピリド−3−イル)エチルアミンをあ
げることができる。
基上に2個の置換基を有する。いずれものアルキル置換
基は場合により置換されうる。置換基すべてがアルキル
でないことが好マしく、特に置換基の一つは場合により
置換された芳香族またはへテロ芳香族基であるのが好ま
しい。特に好ましい(不斉メチル)アミンとしてはl−
フェニルエチルアミン、1−(1−ナフチル)エチルア
ミンおよびl−(ピリド−3−イル)エチルアミンをあ
げることができる。
式(■)の化合物と式([)の化合物との反応からは式
(X) ′1−Q の化合物が得られる。これと式(■)の化合物との反応
からは式(XI) 夫。
(X) ′1−Q の化合物が得られる。これと式(■)の化合物との反応
からは式(XI) 夫。
の化合物のlエナンチオマーが優先的に得られる。これ
より式(Vl)のキラル化合物を加水分解によって得る
ことができる。
より式(Vl)のキラル化合物を加水分解によって得る
ことができる。
式(■)(式中Aは前記の定義を有しそしてYはメチレ
ン基またはエチレン基である)の化合物は式(XI[) (式中Aは前記の定義を有しそしてylはメチレン基ま
たはエチレン基である)の化合物の脱臭化水素化/転位
反応を介して製造されうる。これはブロマイド抽出剤例
えば銀塩(例えば過塩素酸銀)によって開始されそして
不活性無水溶媒(例えばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル)中で実施されうる。
ン基またはエチレン基である)の化合物は式(XI[) (式中Aは前記の定義を有しそしてylはメチレン基ま
たはエチレン基である)の化合物の脱臭化水素化/転位
反応を介して製造されうる。これはブロマイド抽出剤例
えば銀塩(例えば過塩素酸銀)によって開始されそして
不活性無水溶媒(例えばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル)中で実施されうる。
式(:XII)(式中AおよびYlは前記の定義を有す
る)の化合物は式(xm) 式(XII[)(式中AおよびYlは前記の定義を有す
る)の化合物は式(xrv) のホスホラン(これは典型的には反応系中において式(
XV) (式中AおよびYlは前記の定義を有する)の化合物の
二重結合に作用する次亜臭素酸の添加によって合成され
うる。これは酸性水溶液媒体中において場合により共溶
媒の存在下に臭素化剤(例えば1.3−ジブロモ−5,
5−ジメチルヒダントイン)と反応させることによって
遂行されうる。
る)の化合物は式(xm) 式(XII[)(式中AおよびYlは前記の定義を有す
る)の化合物は式(xrv) のホスホラン(これは典型的には反応系中において式(
XV) (式中AおよびYlは前記の定義を有する)の化合物の
二重結合に作用する次亜臭素酸の添加によって合成され
うる。これは酸性水溶液媒体中において場合により共溶
媒の存在下に臭素化剤(例えば1.3−ジブロモ−5,
5−ジメチルヒダントイン)と反応させることによって
遂行されうる。
(式中Y1は前記の定義を有しモしてR1およびz2は
ウインチヒ試薬およびそのホスホニウム塩グレカーサー
中に存在する慣用の基〔例えばそれぞれフェニルおよび
臭素〕である)の化合物を好ましくは不活性雰囲気下で
無水溶媒例えばテトラヒドロフラン中において強塩基例
えばカリウムL−ブトキシドと反応させることによって
合成された)と式 A−CHO(X VT ) (式中Aは前記の定義を有する)の化合物との間の結合
反応によって製造されうる。
ウインチヒ試薬およびそのホスホニウム塩グレカーサー
中に存在する慣用の基〔例えばそれぞれフェニルおよび
臭素〕である)の化合物を好ましくは不活性雰囲気下で
無水溶媒例えばテトラヒドロフラン中において強塩基例
えばカリウムL−ブトキシドと反応させることによって
合成された)と式 A−CHO(X VT ) (式中Aは前記の定義を有する)の化合物との間の結合
反応によって製造されうる。
別法として、式(■)(式中、Yはエチレン、メチレン
または直接結合でありモしてAは前記の定義を有する)
の化合物は式(X■)(式中Aは前記の定義を有しモし
てZ3はハロゲン好ましくは臭素または塩素原子である
)の化合物を不活性溶媒例えばエーテル(例えばジエチ
ルエーテル)または炭化水素(例えばトルエン中におい
て強塩基例えばアルキルリチウム(例えばブチルリチウ
ム)の存在下に式(式中AおよびYは前記の定義を有す
る)の化合物からのメタノール除去によって合成されう
る。これは典型的jこは強酸剤(例えば五酸化リンまた
は硫酸)の存在下で場合により溶媒(例えばトルエン)
中において高められた温度で実施し次いで中間体のエタ
ノールエーテルを加水分解に付す。
または直接結合でありモしてAは前記の定義を有する)
の化合物は式(X■)(式中Aは前記の定義を有しモし
てZ3はハロゲン好ましくは臭素または塩素原子である
)の化合物を不活性溶媒例えばエーテル(例えばジエチ
ルエーテル)または炭化水素(例えばトルエン中におい
て強塩基例えばアルキルリチウム(例えばブチルリチウ
ム)の存在下に式(式中AおよびYは前記の定義を有す
る)の化合物からのメタノール除去によって合成されう
る。これは典型的jこは強酸剤(例えば五酸化リンまた
は硫酸)の存在下で場合により溶媒(例えばトルエン)
中において高められた温度で実施し次いで中間体のエタ
ノールエーテルを加水分解に付す。
式(X■)の化合物は式
A−23(X■)
(式中Yは前記の定義を有する)の化合物と反応させる
ことにより製造されうる。
ことにより製造されうる。
別法として、−層成(■)(式中AおよびYは前記の定
義を有しモしてRはメチルである)の化合物は一般式(
XX) (式中AおよびYは前記の定義を有しモしてR3は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基ま
たはカルボキシメチル基である)の化合物からメチルア
ミンとの反応によって製造されうる。この反応は一般式
には溶媒なしでまたは不活性有機溶媒例えばエーテル(
例えばテトラヒドロフラン)、芳香族炭化水素またはア
ルコールまたはこれら溶媒の混合物中において室温から
130°Cまでの温度で場合により加圧下に過剰のアミ
ンを用いて実施される。その際、該アミンはアルコール
溶液好ましくはエタノール溶液状態で加えるのがよい。
義を有しモしてRはメチルである)の化合物は一般式(
XX) (式中AおよびYは前記の定義を有しモしてR3は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基ま
たはカルボキシメチル基である)の化合物からメチルア
ミンとの反応によって製造されうる。この反応は一般式
には溶媒なしでまたは不活性有機溶媒例えばエーテル(
例えばテトラヒドロフラン)、芳香族炭化水素またはア
ルコールまたはこれら溶媒の混合物中において室温から
130°Cまでの温度で場合により加圧下に過剰のアミ
ンを用いて実施される。その際、該アミンはアルコール
溶液好ましくはエタノール溶液状態で加えるのがよい。
前記反応中に生成されるチオールはチオール受容体例え
ば塩化第二水銀を用いて重金属塩形態で固定するのが有
利であることもある。
ば塩化第二水銀を用いて重金属塩形態で固定するのが有
利であることもある。
式(XX・)(式中Y、AおよびR3は前記の定義を有
する)の化合物は式(■)(式中YおよびAは前記の定
義を有する)の化合物を二硫化水素と反応させ次に式 %式%) (式中R3は前記の定義を有しモしてz4はハロゲン好
ましくは塩素、臭素もしくは沃素または容易に置換しう
るエステル基例えばメタンスルホニルオキシもしくは4
−トルエンスルホニルオキシ基である)の化合物と反応
させることにより製造されうる。この反応は一般的には
無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で実施
されそしてこれに有機塩基例えばカリウムtert、−
ブトキシドまたは有機リチウム誘導体例えばブチルリチ
ウムまたは水素化ナトリウムの存在下でヘキサメチルホ
スホルアミドを一80℃〜+50℃において加えること
ができる。
する)の化合物は式(■)(式中YおよびAは前記の定
義を有する)の化合物を二硫化水素と反応させ次に式 %式%) (式中R3は前記の定義を有しモしてz4はハロゲン好
ましくは塩素、臭素もしくは沃素または容易に置換しう
るエステル基例えばメタンスルホニルオキシもしくは4
−トルエンスルホニルオキシ基である)の化合物と反応
させることにより製造されうる。この反応は一般的には
無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で実施
されそしてこれに有機塩基例えばカリウムtert、−
ブトキシドまたは有機リチウム誘導体例えばブチルリチ
ウムまたは水素化ナトリウムの存在下でヘキサメチルホ
スホルアミドを一80℃〜+50℃において加えること
ができる。
式(III)、(V)、(■)、(Iり、(XV)、(
X’ Vl )、(X■)、(XIV)および(XXI
)は知られた方法の適用または適応により製造されうる
かまたは容易に入手することができる。
X’ Vl )、(X■)、(XIV)および(XXI
)は知られた方法の適用または適応により製造されうる
かまたは容易に入手することができる。
本発明化合物の合成中の適当な段階においてアルキルま
たはアリール基上で1個またはそれ以上の置換基を変え
ることが望ましいこともあることは理解されよう。例え
ば、八がカルバモイル基で置換されたフェニル基を示す
一般式(1)の化合物は別法で、Aがシアン基で置換さ
れたフェニル基を示す一般式(I)の対応する化合物か
らこのような変換のために知られた方法を適用または適
応させることによって製造されうる。
たはアリール基上で1個またはそれ以上の置換基を変え
ることが望ましいこともあることは理解されよう。例え
ば、八がカルバモイル基で置換されたフェニル基を示す
一般式(1)の化合物は別法で、Aがシアン基で置換さ
れたフェニル基を示す一般式(I)の対応する化合物か
らこのような変換のために知られた方法を適用または適
応させることによって製造されうる。
例えば知られた方法によって一般式(I)の化合物を式
(1)の別の化合物に変換することが本発明の一特徴を
なすことは理解されよう。
(1)の別の化合物に変換することが本発明の一特徴を
なすことは理解されよう。
本明細書で用いられている[薬学的に許容しうる塩」の
用語は治療用量で使用する場合に動物体に比較的無害で
ある陰イオンまたは陽イオンの塩を意味し、その酸塩を
形成しうる一般式(I)の厚化合物の有効な薬学的性質
は該陰イオンまたは陽イオンによる副作用によって無効
にされない。
用語は治療用量で使用する場合に動物体に比較的無害で
ある陰イオンまたは陽イオンの塩を意味し、その酸塩を
形成しうる一般式(I)の厚化合物の有効な薬学的性質
は該陰イオンまたは陽イオンによる副作用によって無効
にされない。
本明細書中式(I)の化合物について述べられている個
所は、文脈上許容されるならばそれはまたその薬学的に
許容しうる塩にも適用されうる。
所は、文脈上許容されるならばそれはまたその薬学的に
許容しうる塩にも適用されうる。
製剤で使用するのに適当な酸付加塩は無機酸から誘導さ
れる塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、硫酸塩
および硝酸塩並びに有機酸から誘導される塩例えばシュ
ウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、ク
エン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、7マル酸塩、
マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフト
酸塩、ゲンチシン酸塩およびジ−p−トルオイル酒石酸
塩から選択されることができる。
れる塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、硫酸塩
および硝酸塩並びに有機酸から誘導される塩例えばシュ
ウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、ク
エン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、7マル酸塩、
マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフト
酸塩、ゲンチシン酸塩およびジ−p−トルオイル酒石酸
塩から選択されることができる。
塩基による適当な塩としてはアルカリ金属(例えばナト
リウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば
カルシウムおよびマグネシウム)塩、アンモニウム塩お
よびアミン(例えばジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、オクチルアミン、モルホリンおよびジオク・
チルメチルアミン)塩がある。
リウムおよびカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば
カルシウムおよびマグネシウム)塩、アンモニウム塩お
よびアミン(例えばジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、オクチルアミン、モルホリンおよびジオク・
チルメチルアミン)塩がある。
酸または塩基で塩を形成しうる一般式(I)の化合物の
塩はそれ自体で活性化合物として有用であると同時に、
該塩は例えば塩と厚化合物との間の溶解度差の利用によ
り当業者によく知られた手法で一般式(I)の厚化合物
を精製するためにも有用である。
塩はそれ自体で活性化合物として有用であると同時に、
該塩は例えば塩と厚化合物との間の溶解度差の利用によ
り当業者によく知られた手法で一般式(I)の厚化合物
を精製するためにも有用である。
前記各手法で得られた一般式(I)のチオホルムアミド
誘導体は、特にキラルカラムを用いてのエナンチオマー
混合物の分割のために通常の物理学的手法とりわけ晶出
およびクロマトグラフィーによってMl!されうる。
誘導体は、特にキラルカラムを用いてのエナンチオマー
混合物の分割のために通常の物理学的手法とりわけ晶出
およびクロマトグラフィーによってMl!されうる。
以下に本発明化合物の製造を実施例により説明する。
すべてのN、M、Rスペクトルは200 MHzで記録
された。化学シフトはテトラメチルシランを基準にして
ppmで表示されている。記載の略語は下記の意味を有
する。
された。化学シフトはテトラメチルシランを基準にして
ppmで表示されている。記載の略語は下記の意味を有
する。
S=−重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、dd
d−二重線の二重線の二重線、dt−三重線の二重線、
m−多重線、C−未分割の複合ピーク、b「−幅広のシ
グナル。
d−二重線の二重線の二重線、dt−三重線の二重線、
m−多重線、C−未分割の複合ピーク、b「−幅広のシ
グナル。
実施例 l
化合物 A
テトラヒドロフラン(50ma)中に溶解した(±)−
トランス−2−((2−メトキシエトキシメチルチオ)
(N−メチルイミノ)メチル〕−2(ピリド−3−イル
)シクロヘキサノール(89,23,6ミリモル)の溶
液を一30°Cでカリウム(−ブトキシド(3,319
,29,5ミリモル)で−度に処理した。−30°Cで
0.5時間撹拌した後に混合物を一68°Cに冷却し次
いで0412時間かけて沃化メチル(2,95m1!、
47.3ミリモル)で処理した。添加終了後、そのま
まで温度を25℃に上昇させ、さらに2時間撹拌を続け
た。反応混合物を水(50m12)中に注ぎ、得られた
混合物をジエチルエーテル50+llffずつで3回抽
出した。合一した有機抽出物をプライン(50WIQ)
で洗浄し次いで真空中で濃縮して1への容量(30tQ
)にした。
トランス−2−((2−メトキシエトキシメチルチオ)
(N−メチルイミノ)メチル〕−2(ピリド−3−イル
)シクロヘキサノール(89,23,6ミリモル)の溶
液を一30°Cでカリウム(−ブトキシド(3,319
,29,5ミリモル)で−度に処理した。−30°Cで
0.5時間撹拌した後に混合物を一68°Cに冷却し次
いで0412時間かけて沃化メチル(2,95m1!、
47.3ミリモル)で処理した。添加終了後、そのま
まで温度を25℃に上昇させ、さらに2時間撹拌を続け
た。反応混合物を水(50m12)中に注ぎ、得られた
混合物をジエチルエーテル50+llffずつで3回抽
出した。合一した有機抽出物をプライン(50WIQ)
で洗浄し次いで真空中で濃縮して1への容量(30tQ
)にした。
得られた混合物を水(50m11)中において塩酸(1
,89,50ミリモル)で処理し、25°Cで2時間撹
拌した。得られた混合物を水(25m12)中において
水酸化ナトリウム(29,50ミリモル)で中和しそし
て酢酸エチル50m12ずつで3回抽出した。
,89,50ミリモル)で処理し、25°Cで2時間撹
拌した。得られた混合物を水(25m12)中において
水酸化ナトリウム(29,50ミリモル)で中和しそし
て酢酸エチル50m12ずつで3回抽出した。
合一した有機抽出物をプライン(50mff)で洗浄し
次に硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗
油状物を得、それをクロロホルム/メタノール(94:
6)で溶離させる低圧液体クロマトグラフィーにより精
製した。酢酸エチルから再結晶して(±)−トランス−
2−メトキシ−N−メチル−1−(ピリド−3−イル)
−シクロヘキサンカルボチオアミド(0,4g、 1.
51ミリモル)を得た。融点168〜170℃。
次に硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗
油状物を得、それをクロロホルム/メタノール(94:
6)で溶離させる低圧液体クロマトグラフィーにより精
製した。酢酸エチルから再結晶して(±)−トランス−
2−メトキシ−N−メチル−1−(ピリド−3−イル)
−シクロヘキサンカルボチオアミド(0,4g、 1.
51ミリモル)を得た。融点168〜170℃。
N、M、R,(CDCI2s) : 0.96−1−1
8(c、LH)、 1.381.79(c、4H)、
2−10−2.22(c、18)、 2.36−2.6
4(c、2H)、 3.09(d、3H)、 3.41
(s、3H)、 3.98−4.07(m、IH)、
7.25−7.33(m、lH)、、 7.70(s、
IH)、 8.06(m、lH)、 8.54(m、I
H)、 8.96(c、IH)。
8(c、LH)、 1.381.79(c、4H)、
2−10−2.22(c、18)、 2.36−2.6
4(c、2H)、 3.09(d、3H)、 3.41
(s、3H)、 3.98−4.07(m、IH)、
7.25−7.33(m、lH)、、 7.70(s、
IH)、 8.06(m、lH)、 8.54(m、I
H)、 8.96(c、IH)。
元素分析値(CI4H!。N、O5として)0% 8
% N% 実測値: 63.4 7.6 10.5計算値:
63.6 7.63 10.6参考例 l ジメチルホルムアミド(60aQ)およびテトラヒドロ
フラン(60aQ)の混合物中に溶解した(±)−トラ
ンス−N−メチル−2−ヒドロキシ−1(ピリド−3−
イル)シクロヘキサンカルボチオアミド(11,79,
46,8ミリモル)の溶液を20℃において50%水素
化ナトリウム(2,79,56,2ミリモル)で1時間
かけて処理した。添加完了後、混合物を20°Cでさら
に015時間撹拌し次いで5℃に冷却した。次に2−メ
トキシエトキシメチルクロライド(7,09,56,2
ミリモル)を10分かけて流加した。5°Cで1時間経
過後、反応混合物をジエチルエーテル(250mff)
と炭酸ナトリウム水溶液(・2 M 、 500+m1
2)との間に分配した。
% N% 実測値: 63.4 7.6 10.5計算値:
63.6 7.63 10.6参考例 l ジメチルホルムアミド(60aQ)およびテトラヒドロ
フラン(60aQ)の混合物中に溶解した(±)−トラ
ンス−N−メチル−2−ヒドロキシ−1(ピリド−3−
イル)シクロヘキサンカルボチオアミド(11,79,
46,8ミリモル)の溶液を20℃において50%水素
化ナトリウム(2,79,56,2ミリモル)で1時間
かけて処理した。添加完了後、混合物を20°Cでさら
に015時間撹拌し次いで5℃に冷却した。次に2−メ
トキシエトキシメチルクロライド(7,09,56,2
ミリモル)を10分かけて流加した。5°Cで1時間経
過後、反応混合物をジエチルエーテル(250mff)
と炭酸ナトリウム水溶液(・2 M 、 500+m1
2)との間に分配した。
水性層をジエチルエーテル250II112ずつで2回
抽出しそして合一した有機抽出物を水(100m<1)
およびプライン(loO+Q)で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物(149
)を得、これをヘキサン中で煮沸しそして脱色用木炭(
0,59)で処理した。濾過後その溶液を濃縮して(±
)−トランス−2−((2−メトキシエトキシメチルチ
オ)(N−メチルイミノ)メチル)−2−(ピリド−3
−イル)シクロヘキサノール(11,69,24,3ミ
リモル)を淡黄色油状物として得た。
抽出しそして合一した有機抽出物を水(100m<1)
およびプライン(loO+Q)で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物(149
)を得、これをヘキサン中で煮沸しそして脱色用木炭(
0,59)で処理した。濾過後その溶液を濃縮して(±
)−トランス−2−((2−メトキシエトキシメチルチ
オ)(N−メチルイミノ)メチル)−2−(ピリド−3
−イル)シクロヘキサノール(11,69,24,3ミ
リモル)を淡黄色油状物として得た。
N、M、R,(CDCQ3) : l−30−1−90
(C,7H)、 2,682.82(c、IH)、 3
.10−3.21(c、1)l)、 3.30−3.5
4(c、9H)、 4.35−4.48(c、2H)、
4.56(s、2H)、 7.18−7.28(m、
IH)、 8.12−8.19(m、lH)、 8.4
4−8.48(m。
(C,7H)、 2,682.82(c、IH)、 3
.10−3.21(c、1)l)、 3.30−3.5
4(c、9H)、 4.35−4.48(c、2H)、
4.56(s、2H)、 7.18−7.28(m、
IH)、 8.12−8.19(m、lH)、 8.4
4−8.48(m。
18)、 8.87−8.91(c、lH)・。
元素分析値(C+ y Ht s N ! Os Sと
して)0% 8% N% 実測値: 60.7 8.0 8.2計算値:
60.3 7.7 8.3参考例 2 メタノール(4wrQ”)中に溶解した(±)−N−メ
チル−2−オキソ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサンカルボチオアミド(1,79,6,9ミリモル)
の撹拌溶液を0℃において水素化ホウ素ナトリウム(2
62+119.6.9ミリモル)で処理した。0℃で1
0分経過後、混合物を20℃に加温して溶液を得た。次
にそれを0℃に冷却し、さらに40分間撹拌した。反応
混合物をブライン(10rRI2)および水(30m(
2)で処理し次いで酢酸エチルsQmQずつで2回抽出
した。合一した有機抽出物をブライン(10m4)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空(30°C
,14mmHg)中で濃縮後、生成物をシクロヘキサン
/酢酸エチル(6: l) (low<1)から分別
再結晶して(±)−トランス−N−メチル−2−ヒドロ
キシ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(1,49,5,6ミリモル)を得た。融点
171〜172°C,。
して)0% 8% N% 実測値: 60.7 8.0 8.2計算値:
60.3 7.7 8.3参考例 2 メタノール(4wrQ”)中に溶解した(±)−N−メ
チル−2−オキソ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサンカルボチオアミド(1,79,6,9ミリモル)
の撹拌溶液を0℃において水素化ホウ素ナトリウム(2
62+119.6.9ミリモル)で処理した。0℃で1
0分経過後、混合物を20℃に加温して溶液を得た。次
にそれを0℃に冷却し、さらに40分間撹拌した。反応
混合物をブライン(10rRI2)および水(30m(
2)で処理し次いで酢酸エチルsQmQずつで2回抽出
した。合一した有機抽出物をブライン(10m4)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空(30°C
,14mmHg)中で濃縮後、生成物をシクロヘキサン
/酢酸エチル(6: l) (low<1)から分別
再結晶して(±)−トランス−N−メチル−2−ヒドロ
キシ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘキサンカルボ
チオアミド(1,49,5,6ミリモル)を得た。融点
171〜172°C,。
N、M、R,CCDCQs): ll−24−202(
,6)1)、 2.082.28(dt、IH)、 2
.46−2.60(m、1)l)、 3.06−3.1
2(d:E)、 3.54−3.78(br s、IH
)、 4.70−4.86(m、IH)。
,6)1)、 2.082.28(dt、IH)、 2
.46−2.60(m、1)l)、 3.06−3.1
2(d:E)、 3.54−3.78(br s、IH
)、 4.70−4.86(m、IH)。
7.26−7.28(m、IH)、 7.44−7.7
0(br、s、IH)、 8.208.28(di、I
H)、 8.48−8.58(dd、IH)、 8.9
2−8.96(d、lH)。
0(br、s、IH)、 8.208.28(di、I
H)、 8.48−8.58(dd、IH)、 8.9
2−8.96(d、lH)。
元素分析値(Czl(+1NzO3として)0%
H% N% S %実測値: 62.3
7.3 1+、4 12.7計算値: 62
.4 7.3 11.2 12.8また対応する
シス化合物も反応混合物から単離されることができた。
H% N% S %実測値: 62.3
7.3 1+、4 12.7計算値: 62
.4 7.3 11.2 12.8また対応する
シス化合物も反応混合物から単離されることができた。
参考例 3
アルゴン下、無水テトラ艷ドロフラン(50m12)中
に溶解した(±)−2−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサノン(5,59,30ミリモル)の激しく撹拌した
溶液を一15°CにおいてカリウムL−ブトキシド(3
,369,30ミリモル)で処理した。
に溶解した(±)−2−(ピリド−3−イル)シクロヘ
キサノン(5,59,30ミリモル)の激しく撹拌した
溶液を一15°CにおいてカリウムL−ブトキシド(3
,369,30ミリモル)で処理した。
0°Cで60分経過後に、無水テトラヒドロフラン(1
0mff)中に溶解したメチルインチオシアネ−t−(
2,49,33ミリモル)の溶液を5分で加えた。0°
Cで2.5時間経過後に、溶液を20°Cに加温し次い
で飽和ブライン水溶液(250+++Q)中に注いだ。
0mff)中に溶解したメチルインチオシアネ−t−(
2,49,33ミリモル)の溶液を5分で加えた。0°
Cで2.5時間経過後に、溶液を20°Cに加温し次い
で飽和ブライン水溶液(250+++Q)中に注いだ。
この混合物を酢酸エチル(50mQ)次にクロロホルム
50m12ずつで3回抽出した。合一した有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空(30℃、 14mmH
g)中で濃縮した。
50m12ずつで3回抽出した。合一した有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空(30℃、 14mmH
g)中で濃縮した。
粗生成物をメタノールから再結晶して(±)−N−メチ
ル−2−オキソ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド(4,8g。
ル−2−オキソ−1−(ピリド−3−イル)シクロヘキ
サンカルボチオアミド(4,8g。
19ミリモル)を得た。融点188〜190°CON、
M、R,(CDCL) + 1l62−2−06(,4
)1)、 2.42−2.60(m、2H)、 2.6
0−2.82(m、IH)、 2.84−3.06(m
。
M、R,(CDCL) + 1l62−2−06(,4
)1)、 2.42−2.60(m、2H)、 2.6
0−2.82(m、IH)、 2.84−3.06(m
。
IH)、 3.16−3.2(d、3H)、 7.24
−7.34(ddd、lH)。
−7.34(ddd、lH)。
7.6−7.68(dad、lu)、 8.43−8.
47(d、tH)、 8.488.54(dd、lH)
、 8.L9.2 (br s、IH)。
47(d、tH)、 8.488.54(dd、lH)
、 8.L9.2 (br s、IH)。
元素分析値(C+3LsLOSとして)0% H%
N% 8% 実測値: 62.9 6.6 11.3 13
.1計算値: 62.9 6.5 11.3
12.9参考例 4 無水テトラヒドロフラン(500+++72)中に溶解
した(±)−トランス−1−〔(ピリド−3−イル)ブ
ロモメチルコシクロペンタノール(10,24g。
N% 8% 実測値: 62.9 6.6 11.3 13
.1計算値: 62.9 6.5 11.3
12.9参考例 4 無水テトラヒドロフラン(500+++72)中に溶解
した(±)−トランス−1−〔(ピリド−3−イル)ブ
ロモメチルコシクロペンタノール(10,24g。
40ミリモル)の溶液を無水テトラヒドロフラン(50
++12)中における過塩素酸銀(9,9g、 48ミ
リモル)の溶液で0°Cにおいて30分かけて滴下処理
した。0°Cで60分経過後に、混合物を飽和ブライン
水溶液(500+++ff)および10%W/V炭酸水
素ナトリウム水溶液(500m(2)の混合物中に注い
だ。
++12)中における過塩素酸銀(9,9g、 48ミ
リモル)の溶液で0°Cにおいて30分かけて滴下処理
した。0°Cで60分経過後に、混合物を飽和ブライン
水溶液(500+++ff)および10%W/V炭酸水
素ナトリウム水溶液(500m(2)の混合物中に注い
だ。
得られた混合物を濾過し次いで酢酸エチル500111
2ずつで2回抽出した。合一した有機抽出物をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
2ずつで2回抽出した。合一した有機抽出物をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
真空(30°0 、14mmHg)中で濃縮して粗油状
物を得、それをシクロヘキサン(120mQ)から再結
晶して(±)−2−(ピリド−3−イル)−シクロヘキ
サノン(6,7y、 38ミリモル)を得た。融点78
〜80℃。
物を得、それをシクロヘキサン(120mQ)から再結
晶して(±)−2−(ピリド−3−イル)−シクロヘキ
サノン(6,7y、 38ミリモル)を得た。融点78
〜80℃。
N、M、R,(CDC(23) : 1.72−2.1
2(m、4)1)、 2−122.40(m、2H)、
2.40−2.64(m、2H)、 3.56−3.
72(ddIH)、 7.22i、32(m、IH)、
7.44−7.54(ddd、IH)。
2(m、4)1)、 2−122.40(m、2H)、
2.40−2.64(m、2H)、 3.56−3.
72(ddIH)、 7.22i、32(m、IH)、
7.44−7.54(ddd、IH)。
8.34−8.42(dd、IH)、8.46−8.5
4(dd、IH)。
4(dd、IH)。
参考例 5
アセトン(600mQ)および水(100I+IQ)中
に溶解した3−シクロペンチリデンメチルビリジン(6
2,29,0,39モル)の溶液を5°Cにおいて水(
100+++2)中の濃硫酸(18,99,0,19モ
ル)溶液で処理した。この水冷溶液を20分かけて1.
3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(559
゜0.19モル)で処理した。O′Cで3.5時間経過
後、混合物を炭酸水素ナトリウム(33,69,0,4
モル)次に水(2a)で処理しそして酢酸エチル500
mffずつで2回抽出した。有機相を除去し、lO%w
/v炭酸水素ナトリウム水溶液(500mQ)次に水(
200+IIQ)およびブライン(200峠)で洗浄し
た。
に溶解した3−シクロペンチリデンメチルビリジン(6
2,29,0,39モル)の溶液を5°Cにおいて水(
100+++2)中の濃硫酸(18,99,0,19モ
ル)溶液で処理した。この水冷溶液を20分かけて1.
3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(559
゜0.19モル)で処理した。O′Cで3.5時間経過
後、混合物を炭酸水素ナトリウム(33,69,0,4
モル)次に水(2a)で処理しそして酢酸エチル500
mffずつで2回抽出した。有機相を除去し、lO%w
/v炭酸水素ナトリウム水溶液(500mQ)次に水(
200+IIQ)およびブライン(200峠)で洗浄し
た。
粗抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでフラッシュ
シリカゲルのカラム(locmX 2.4c+n直径)
に通して濾過した。真空(20℃、 14mm)Ig)
中で濃縮後、黒ずんだ油状物を放置して結晶化させて(
±)−トランス−1−〔(ピリド−3−イル)ブロモメ
チル〕シクロペンタノール(56g、 0.22モル)
を得た。融点92〜94℃。
シリカゲルのカラム(locmX 2.4c+n直径)
に通して濾過した。真空(20℃、 14mm)Ig)
中で濃縮後、黒ずんだ油状物を放置して結晶化させて(
±)−トランス−1−〔(ピリド−3−イル)ブロモメ
チル〕シクロペンタノール(56g、 0.22モル)
を得た。融点92〜94℃。
N、M、R,(CDC123) : 1.36−2.0
6(c、8)1)、 2.322.46(br s、L
H)、 5.02(s、IH)、 7.24−7.34
(daa。
6(c、8)1)、 2.322.46(br s、L
H)、 5.02(s、IH)、 7.24−7.34
(daa。
1)1)、 8.0−8.1(ddd、1)I)、 8
.52−8.56(dd、lH)。
.52−8.56(dd、lH)。
8.62−8.66(d、IH)。
元素分析値(C++H+aBrNOとして)0% H
% Br% N% 実測値: 51.9 5.6 30.6 5.
5計算値: 51.6 5.5 31.2 5
.5参考例 6 無水テトラヒドロフラン(1ooOIIIQ)中にM濁
したシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド(2269,0,55モル)の懸濁液をアルゴン雰囲
気下で激しく撹拌しなから2°Cにおいてカリウム(−
ブトキシド(61,7g、 0.55モル)で処理した
。この濃赤色混合物を5°Cで80分間撹拌し次いで2
0分かけてピリジン−3−カルボアルデヒド(58,9
9,0,55モル)で処理した。反応混合物を0℃で2
時間次に20℃で18時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを真空(30°C!、 14mlIIHg)中で除去
し、残留物をペンタン500M12ずつで2回抽出した
。脱色用木炭(59)で処理後、混合物をフラッシュシ
リカゲルのプラグ(Merck70−230メツシュ;
13cmx 2 cm直径)に通して濾過した。炉液
を真空(30℃、 14mm1g i次に20℃。
% Br% N% 実測値: 51.9 5.6 30.6 5.
5計算値: 51.6 5.5 31.2 5
.5参考例 6 無水テトラヒドロフラン(1ooOIIIQ)中にM濁
したシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド(2269,0,55モル)の懸濁液をアルゴン雰囲
気下で激しく撹拌しなから2°Cにおいてカリウム(−
ブトキシド(61,7g、 0.55モル)で処理した
。この濃赤色混合物を5°Cで80分間撹拌し次いで2
0分かけてピリジン−3−カルボアルデヒド(58,9
9,0,55モル)で処理した。反応混合物を0℃で2
時間次に20℃で18時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを真空(30°C!、 14mlIIHg)中で除去
し、残留物をペンタン500M12ずつで2回抽出した
。脱色用木炭(59)で処理後、混合物をフラッシュシ
リカゲルのプラグ(Merck70−230メツシュ;
13cmx 2 cm直径)に通して濾過した。炉液
を真空(30℃、 14mm1g i次に20℃。
0、OlmmHg)中で濃縮して3−シクロペンチリデ
ンメチルピリジン(549,0,34モル)を橙色油状
物として得た。これはそれ以上精製しないで使用された
。
ンメチルピリジン(549,0,34モル)を橙色油状
物として得た。これはそれ以上精製しないで使用された
。
N、M、R,(CDC123) : 1.6−1.95
(m、4H)、 2.4−2.65(m、4H)、
6.26−6.34(m、lH)、 7.16−7.
25(ddd、IH)。
(m、4H)、 2.4−2.65(m、4H)、
6.26−6.34(m、lH)、 7.16−7.
25(ddd、IH)。
7.56−7.65(ddd、lH)、 8.52−8
.52(d、1B)。
.52(d、1B)。
参考例 7A
(±)−シス/トランス−2−メトキシ−1−(ピリド
−3−イル)シクロヘキサノールの4:1fM合物(2
9,10ミリモル)、トルエンおよび五酸化りん(3,
4g、 24 ミリモル)を還流下で5時間加熱した。
−3−イル)シクロヘキサノールの4:1fM合物(2
9,10ミリモル)、トルエンおよび五酸化りん(3,
4g、 24 ミリモル)を還流下で5時間加熱した。
この混合物を濾過し、沈澱を水酸化ナトリウム溶液(2
M 、 80mff)とジエチルエーテル(25mff
)との間に分配した。水性層をエーテル2511112
ずつで3回抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物を得、それを
フラツンユクロマトグラフイーにより精製して2−(ピ
リド−3−イル)シクロヘキサノン(0,79,4ミリ
モル)を得た。
M 、 80mff)とジエチルエーテル(25mff
)との間に分配した。水性層をエーテル2511112
ずつで3回抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物を得、それを
フラツンユクロマトグラフイーにより精製して2−(ピ
リド−3−イル)シクロヘキサノン(0,79,4ミリ
モル)を得た。
参考例 7B
(±)−シス/トランス−2−メトキシ−1(ピリド−
3−イル)シクロヘキサノール(270,69)を濃硫
酸(1,6ff) ニ流加した。温度が40℃に上昇し
t;が、冷水冷却を用いてこれ以上にならないようにし
た。この濃赤/茶色溶液を6.5時間撹拌したところ温
度は28℃に下がった。
3−イル)シクロヘキサノール(270,69)を濃硫
酸(1,6ff) ニ流加した。温度が40℃に上昇し
t;が、冷水冷却を用いてこれ以上にならないようにし
た。この濃赤/茶色溶液を6.5時間撹拌したところ温
度は28℃に下がった。
この溶液を激しく撹拌した氷/水(15Q)に加え、そ
の茶色混合物を温度が一5℃に下がるまで10分間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液(1,2M、 4.82
12)を30分かけて加え、そのplを5にした。この
添加中湿度が30°C以上にならないように氷をさらに
10α加えた。次に炭酸ナトリウム(88g)を滴加し
てpH8にし、さらに、塩化ナトリウム(5,3&9)
を加えた。
の茶色混合物を温度が一5℃に下がるまで10分間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液(1,2M、 4.82
12)を30分かけて加え、そのplを5にした。この
添加中湿度が30°C以上にならないように氷をさらに
10α加えた。次に炭酸ナトリウム(88g)を滴加し
てpH8にし、さらに、塩化ナトリウム(5,3&9)
を加えた。
ジエチルエーテル(5Q)を加え、その混合物を激しく
撹拌した。エーテルを分離し、水性層をさらに別の量C
512+40+ 372+ 20> ノジエチルエーテ
ルで抽出した。合一した抽出物を乾燥しくMgC0+)
そして蒸発させて黄色固形物を得た。これをジエチルエ
ーテル(500+1(2)で摩砕して2−(ピリド−3
−イル)シクロヘキサノン(2009)をクリーム色の
固形物として得た。
撹拌した。エーテルを分離し、水性層をさらに別の量C
512+40+ 372+ 20> ノジエチルエーテ
ルで抽出した。合一した抽出物を乾燥しくMgC0+)
そして蒸発させて黄色固形物を得た。これをジエチルエ
ーテル(500+1(2)で摩砕して2−(ピリド−3
−イル)シクロヘキサノン(2009)をクリーム色の
固形物として得た。
参考例 8
ヘキサン中に溶解した2、5M n−ブチルリチウム
溶液(13,2mff、 33ミリモル)にジエチルエ
ーテル(15mff)次いでエーテル(90m6)中に
おける3−ブロモピリジン(4,79,30ミリモル)
の溶液を一78°Cで10分かけて加えた。−78°C
で1時間経過後に、エーテル(20mff)中に溶解し
に(±)−2−メトキシシクロヘキサノン(3,849
,30ミリモル)の溶液を10分で滴加した。−78℃
で2時間そして0°Cで30分経過後に、反応混合物を
20°0に加温し次いで氷(1509)上に注いだ。混
合物をエーテル50I+Iaずつで2回抽出しそして合
一した有機抽出物をIN塩酸(50mff)で抽出した
。この水性抽出物をエーテル(20ミリ)で洗浄し次に
2M水酸化ナトリウム溶液(25m(2)で処理し、ニ
ーテルト00rxQずつで3回抽出した。
溶液(13,2mff、 33ミリモル)にジエチルエ
ーテル(15mff)次いでエーテル(90m6)中に
おける3−ブロモピリジン(4,79,30ミリモル)
の溶液を一78°Cで10分かけて加えた。−78°C
で1時間経過後に、エーテル(20mff)中に溶解し
に(±)−2−メトキシシクロヘキサノン(3,849
,30ミリモル)の溶液を10分で滴加した。−78℃
で2時間そして0°Cで30分経過後に、反応混合物を
20°0に加温し次いで氷(1509)上に注いだ。混
合物をエーテル50I+Iaずつで2回抽出しそして合
一した有機抽出物をIN塩酸(50mff)で抽出した
。この水性抽出物をエーテル(20ミリ)で洗浄し次に
2M水酸化ナトリウム溶液(25m(2)で処理し、ニ
ーテルト00rxQずつで3回抽出した。
有機抽出物を合一し、ブラインで洗浄し次いで無水Ti
ILrj1ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して(
±)−2−メトキシ−1−(ピリド−3−イル)シクロ
ヘキサノール(5,09,24ミリモル)をシスおよび
トランス異性体の4=1混合物として得た。
ILrj1ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して(
±)−2−メトキシ−1−(ピリド−3−イル)シクロ
ヘキサノール(5,09,24ミリモル)をシスおよび
トランス異性体の4=1混合物として得た。
N、M、R,(CDCL) : 12−2.14(c)
、 2.2424−2−44(。
、 2.2424−2−44(。
2.90−3.28(c)、 3.48−3.60(m
)、 7.’18−7.30(m)。
)、 7.’18−7.30(m)。
7.78−7.96(m)、 8.40−8.48(m
)、 8.62−8.72(m)。
)、 8.62−8.72(m)。
8.78−8.82(m)。
本発明はその範囲内に一般式(1)またはその薬学的に
許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体またはコーティ
ング剤とともに含有する医薬組成物を包含する。臨床用
として本発明化合物は直腸に投与されうるが、しかし適
切ならば吸入によって非経口的に投与されるのが好まし
いし、さらに好ましくは経口投与がよい。
許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体またはコーティ
ング剤とともに含有する医薬組成物を包含する。臨床用
として本発明化合物は直腸に投与されうるが、しかし適
切ならば吸入によって非経口的に投与されるのが好まし
いし、さらに好ましくは経口投与がよい。
経口用の固形組成物としては圧縮錠剤、丸剤、粉剤およ
び顆粒がある。このような固形組成物中では1種または
それ以上の活性化合物が少なくとも1種の不活性希釈剤
例えばデンプン、スクロースもしくはラクトースととも
に混合されている。
び顆粒がある。このような固形組成物中では1種または
それ以上の活性化合物が少なくとも1種の不活性希釈剤
例えばデンプン、スクロースもしくはラクトースととも
に混合されている。
組成物はまた通常の実施であるように不活性希釈剤以外
のさらに別の物質例えば潤滑剤(例えばステアリン酸マ
グネシウム)をも含有することができる。
のさらに別の物質例えば潤滑剤(例えばステアリン酸マ
グネシウム)をも含有することができる。
経口用の液体組成物は薬学的に許容しうる乳液、本技術
分野で通常使用する不活性希釈剤例えば水および液体パ
ラフィンを包含する。不活性希釈剤の外に、該組成物は
補助剤例えば湿潤剤および懸濁剤並びに甘味剤、香味剤
、香料および保存剤を含有しうる。経口用の本発明組成
物はまた、希釈剤もしくは賦形剤と一緒にまたはこれら
なしで1種またはそれ以上の活性物質を含有する吸収性
物質例えばゼラチン製のカフセル剤をあげることができ
る。
分野で通常使用する不活性希釈剤例えば水および液体パ
ラフィンを包含する。不活性希釈剤の外に、該組成物は
補助剤例えば湿潤剤および懸濁剤並びに甘味剤、香味剤
、香料および保存剤を含有しうる。経口用の本発明組成
物はまた、希釈剤もしくは賦形剤と一緒にまたはこれら
なしで1種またはそれ以上の活性物質を含有する吸収性
物質例えばゼラチン製のカフセル剤をあげることができ
る。
非経口用の本発明組成物としては滅菌性の水性、水性−
有機および有機の溶液、懸濁液および乳液がある。有機
溶媒または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物性油例えばオリーブおよび注
射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルである。
有機および有機の溶液、懸濁液および乳液がある。有機
溶媒または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物性油例えばオリーブおよび注
射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルである。
これらの組成物はまた補助剤例えば安定剤、保存剤、湿
潤剤、乳化剤および分散剤をも含有することができる。
潤剤、乳化剤および分散剤をも含有することができる。
それらは例えば細菌保持フィルターによるが過により、
組成物中への滅菌剤の混入により、照射によりまたは加
熱により滅菌されうる。それらはまた滅菌性固形組成物
の形態で製造されることができ、そして使用直前に滅菌
水またはいくつかのその他の滅菌注射媒体中に溶解され
うる。
組成物中への滅菌剤の混入により、照射によりまたは加
熱により滅菌されうる。それらはまた滅菌性固形組成物
の形態で製造されることができ、そして使用直前に滅菌
水またはいくつかのその他の滅菌注射媒体中に溶解され
うる。
吸入用組成物は噴霧される滅菌性水溶液であるかまたは
知られた手法で処方される乾燥粉剤であることができる
。
知られた手法で処方される乾燥粉剤であることができる
。
直腸投与用の固形組成物は知られた手法で処方されそし
て1種またはそれ以上の式(I)の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を含有する全開である。
て1種またはそれ以上の式(I)の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を含有する全開である。
本発明の組成物中における活性成分の百分率は変えるこ
とができるが、適当な投与量が得られるような割合を構
成することが必要である。
とができるが、適当な投与量が得られるような割合を構
成することが必要である。
いくつかの単位剤形をほぼ同時に投与できることは明ら
かである。用いる投与量は内科医によって決定されるで
あろうが、所望の治療効果、投与経路、治療期間および
患者の状態による。
かである。用いる投与量は内科医によって決定されるで
あろうが、所望の治療効果、投与経路、治療期間および
患者の状態による。
成人の場合、経口用量は一般に1日当たり体重1kgに
つき0.001〜50mgである。噴霧溶液としてまた
は処方された乾燥粉剤としてのいずれかの吸入では、1
日当たりの好ましい用量は体重1に9につき0.001
〜5+lIgである。
つき0.001〜50mgである。噴霧溶液としてまた
は処方された乾燥粉剤としてのいずれかの吸入では、1
日当たりの好ましい用量は体重1に9につき0.001
〜5+lIgである。
組成物はまた男性型禿頭に関連する頭髪の脱毛阻止のた
めに局所投与されうる。この場合、1日当たりの好まし
い用量は体重1々9につき0.1−1019であり、例
えば1日に2回または3回に分けて5mff1ずつ使用
される。
めに局所投与されうる。この場合、1日当たりの好まし
い用量は体重1々9につき0.1−1019であり、例
えば1日に2回または3回に分けて5mff1ずつ使用
される。
以下に、例により本発明の医薬組成物を説明する。
組成物例
それぞれが下記の成分:
ルポチオアミド 20m9ラクト
ース 100X19デンプン
601119デキスト
リン 40m+9ステアリン酸
マグネシウム 111I9を含有するNO,
2サイズのゼラチンカプセル剤が通常の手法で製造され
た。
ース 100X19デンプン
601119デキスト
リン 40m+9ステアリン酸
マグネシウム 111I9を含有するNO,
2サイズのゼラチンカプセル剤が通常の手法で製造され
た。
特許出願人 ローヌープ−ラン・サンテ外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中 RおよびR^1はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 Aは下記のいずれか、すなわち (1)場合により置換されているフェニル 基;または (2)場合によりアルキルもしくはアルコキシ基または
ハロゲン原子によって置換されていて、ピリド−3−イ
ル、キノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、ピ
リダジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン
−3−イル、インドール−3−イルおよびチアゾール−
5−イルから選択される1個または2個の窒素原子を有
するヘテロ芳香族基;を示し、そして Yはエチレン基またはメチレン基または直 接結合を示すが、ただし前記において 全てのアルキル基並びにアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルおよびアルカノイル基中のアルキル部分を含めた全
てのアルキル部分は直鎖または分枝鎖状であることがで
きかつ特記しない限り1〜4個の炭素原子を有する)で
表されるチオホルムアミド誘導体並びにその立体異性体
および塩。 2)Aが3位および(または)5位において1個のハロ
ゲン原子または1個のシアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニルもしくはアルキルスルホニル基によって場合により
置換されかつ場合によってはさらにハロゲン原子、アル
キル基、6〜12個の炭素原子を有するアリール含有基
またはその上に縮合環を形成する置換基によって置換さ
れることもあるフェニル基を示す請求項1記載の化合物
。 3)一つまたはそれ以上の下記の特徴: (i)RおよびR^1がそれぞれメチル基を示す; (ii)Aがピリド−3−イルである;および (iii)Yがメチレン基である; を示す請求項1または2記載の化合物。 4)−OR^1および−CSNHR基がトランス配置に
ある前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。 5)(±)−トランス−2−メトキシ−N−メチル−1
−(ピリド−3−イル)シクロヘキサンカルボチオアミ
ドである請求項1記載の化合物およびその薬学的に許容
しうる塩。 6)式II ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中A、YおよびRは請求項1に記載の定義を有しそ
してP^1は塩基安定性で酸不安定性の保護基である)
の化合物を式R^1−Z(ここでR^1は請求項1に記
載の定義を有しそしてZはハロゲンである)の化合物と
反応させ、次いで得られた式 I の化合物を場合により
式 I の別の化合物に変換しそして(または)その塩に
変換することからなる前記式 I で表されるチオホルム
アミド誘導体の製造方法。 7)式 I のチオホルムアミド誘導体またはその薬学的
に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体またはコーテ
ィング剤とともに含有する医薬組成物。 8)ヒトを含む哺乳動物の治療法において使用するため
の請求項7記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8907306.8 | 1989-03-31 | ||
GB898907306A GB8907306D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New compositions of matter |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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