JPH02289543A - チオホルムアミド誘導体 - Google Patents

チオホルムアミド誘導体

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JPH02289543A
JPH02289543A JP2081463A JP8146390A JPH02289543A JP H02289543 A JPH02289543 A JP H02289543A JP 2081463 A JP2081463 A JP 2081463A JP 8146390 A JP8146390 A JP 8146390A JP H02289543 A JPH02289543 A JP H02289543A
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compound
pyrid
alkyl
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JP2081463A
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English (en)
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Terance W Hart
テランス・ウイリアム・ハート
Bernard Y J Vacher
ベルナール・イヴオン・ジヤツク・ヴアシエ
Brian W Sharp
ブライアン・ウイリアム・シヤープ
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Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有用な新規チオホルムアミド誘導体、そ
の製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の新規チオホルムアミド誘導体は下記の式■ の化合物並びにその立体異性体および塩である。
上記式Ｉにおいて ＲおよびＲ１はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 Ａは下記のいずれか、すなわち （１）好ましくは３位および（または）５位において１
個のハロゲン原子または１個のシアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルスルホニル基によって場
合により置換されそしてさらにハロゲン原子、アルキル
基、６〜１２個の炭素原子を有するアリール含有基また
はその上に縮合環を形成する置換基によって置換される
こともあるフェニル基；または（２）場合によりアルキ
ルもしくはアルコキシ基またはハロゲン原子によって置
換されていて、ピリド−３−イル、キノリン−３−イル
、イソキノリン−４−イル、ピリダジン−４−イル、ピ
リミジン−５−イル、ピラジン−３−イル、インドール
−３−イルおよびチアゾール−５−イルから選択される
１個または２個の窒素原子を有するヘテロ芳香族基；を
示し、そしてＹはエチレン基またはメチレン基または直
接結合を示す。前記において全てのアルキル基並びにア
ルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルカノイル基
中のアルキル部分を含めた全てのアルキル部分は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができかつ特記しない限り１〜
４個の炭素原子を有する。
特に重要な式（Ｉ）の化合物群は一つまたはそれ以上の
下記の特徴： ｉ）ＲおよびＲ１がそれぞれメチル基示す；ｕ）Ａがへ
テロ芳香族でありしかも好ましくはピリド−３−イルで
ある：および １ｉｉ）Ｙがメチレン基である； を示し、その他の記号は前記の定義を有する式（Ｉ）の
化合物並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる
塩である。
環上にアルコキシ基が存在するために分子中に異性体中
心が創造され、該中心は隣接の不整環炭素原子と共同し
て４個の立体異性体を与えそしてそれらは場合により分
割されて２個のラセミ体対になることができる。−ＯＲ
’基および−ＣＳＮＨＲ基がトランスの関係にあるラセ
ミ体対およびエナンチオマーが好ましい。
ある場合には置換基Ａ、ＲおよびＲ１もまた立体異性に
寄与する。このような形態の全てもまた本発明によって
包含される。
特に重要な本発明化合物は（±）−トランス−２−メト
キシ−Ｎ−メチル−１−（ピリド−３−イル）シクロヘ
キサンカルボチオアミド（以後、便宜上人と呼称する）
並びにその立体異性体および薬学的に許容しうる塩であ
る。
本発明化合物は価値ある薬理性質特に下記疾患の治療お
よび（または）予防に有用性を示す薬理性質を有する。
（１）血管の平滑筋収縮に関連する疾患例えば高血圧症
およびその他の心血管性疾患例えばうっ血性心麻痺並び
に組織虚血に関連の病気例えばアンギナ、末梢血管性疾
患および脳血管性疾患； （２）呼吸性平滑筋収縮に関連する疾患例えば可逆性気
道障害および喘息； （３）胃腸管、膀胱および子宮の平滑筋の収縮に関連す
る疾患、例えば消化性潰瘍、刺激性結腸症および憩室の
疾患；および早産。
また、本発明化合物は局所投与による、男性型禿頭に関
連する頭髪の脱毛阻止にも有用である。
例えば、−層成（Ｉ）の化合物は下記試験に付された。
血管弛緩活性試験 使用した試験方法は血管弛緩活性の識別についてＷｉｎ
ｓｌｏｖ氏等（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｌａｒｍａｃｏｌ、
、　１３１゜２１９−２２８（１９８６））およびＫａ
ｒａｋｉ氏（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１８．　ｌ−２１（１９８７））が
記載した手法を適応した。
単離されたラットの大動脈における低Ｋ“濃度で引起さ
れた収縮に対する活性 胸部大動脈をラットから取り出し、内皮を除去した横筋
片をクレブス溶液含有浴中に懸濁した。その張力を記録
し次に該浴溶液に２０ｍＭ　　Ｋ”（カリウムイオン）
を添加することによって収縮を引き起した。供試化合物
を漸増濃度で溶液として該浴に加えた。Ｋ”で生起され
た収縮を９０％まで減少させる供試化合物の浴溶液中濃
度を測定し、有効濃度（ＥＣ，。）として表示したとこ
ろ０．４μＭの値を有した。
一般式（Ｉ）の化合物は例えば下記のように知られた方
法を適用ないし適応させることによって製造されること
ができる。ここで用いる「知られた方法」の用語は文献
中に今までに使用または記載された方法を意味する。
本発明の一特徴によれば、前記の定義を有する式（Ｉ）
の化合物は式（ｎ） （式中Ａ、ＹおよびＲは前記の定義を有しそしてｐＪは
塩基安定性で酸不安定性の保護基例えば２−メトキシエ
トキシメチル基である）の化合物を不活性有機溶媒例え
ばテトラヒドロ７ラン中において塩基例えばアルカリ金
属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド）の存
在下に式 ％式％（［１） （式中Ｒ′は前記の定義を有しモしてＺはハロゲン好ま
しくは沃素原子である）の化合物と一７０°Ｃ〜２５°
Ｃで反応させ、次に例えば塩酸を用いる酸加水分解に付
すことにより製造されうる。
式（■）（式中Ａ、Ｙ、Ｒおよびｐｉは前記の定義を有
する）の化合物は式（ＩＶ） （式中Ａ％ＹおよびＲは前記の定義を有する）の化合物
を不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフランまたはその混合物中において塩基例え
ば水素化ナトリウムの存在下に式 ％式％（） （式中ｐｉは前記の定義を有しモしてＺｌはハロゲン好
ましくは塩素原子である）の化合物と一１０℃〜１０℃
で反応させることにより製造されうる。
一般式（■）（式中Ａ、ＹおよびＲは前記の定義を有す
る）の化合物は一般式（Ｖｌ）の対応する化合物を還元
することによって製造されうる。
この還元は、不活性有機溶媒例えばメタノールまたはジ
メチルスルホキシドまたはこれら溶媒の混合物中におい
て水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いて一２０〜＋５０℃で実施されうる。
別法として、この還元はアルコール溶媒（例えばイング
ロパノール）中においてアルミニウムアルコキシド（例
えばインプロポキシド）を用いて還流までの温度で実施
されうる。
前記の両反応からはシスおよびトランスの再化合物が得
られる。
一般式（■）（式中Ａ、ＹおよびＲは前記の定義を有す
る）の化合物は一般式（■） （式中ＡおよびＹは前記の定義を有する）の化合物を一
般・式 ％式％（） （式中Ｒは前記の定義を有する）のインチオシアネート
と反応させることによって製造されうる。この反応は一
般的には無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルア
ミドまたはこれら溶媒の混合物中において無機塩基例え
ばカリウムｔｅｒｔ、−ブトキシドもしくは有機リチウ
ム誘導体例えばｎ−ブチシレリチウムまたは水素化ナト
リウムの存在下に一８０°Ｃ〜＋５０°Ｃで実施される
。
式（Ｖｌ）の化合物の立体選択性合成は一般式（■）の
エナンチオマー混合物をキラル補助剤と反応させ、次い
で前記の一般式（■）の化合物と反応させ次にそのキラ
ル補助剤を除去することによって実施されうる。
該キラル補助剤は典型的には式 ％式％（） （式中Ｑはキラル基例°えば不斉的に置換されたピロリ
ジノ基または不斉的に置換されたメチル基である）で示
される化合物である。
好ましいピロリジンとしてはｌ−アミノ−２−メトキシ
メチルピロリジンがある。
（不斉メチル）アミン類は好ましい試薬である。
これらの好ましい（不斉メチル）アミン類はそのメチル
基上に２個の置換基を有する。いずれものアルキル置換
基は場合により置換されうる。置換基すべてがアルキル
でないことが好マしく、特に置換基の一つは場合により
置換された芳香族またはへテロ芳香族基であるのが好ま
しい。特に好ましい（不斉メチル）アミンとしてはｌ−
フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルア
ミンおよびｌ−（ピリド−３−イル）エチルアミンをあ
げることができる。
式（■）の化合物と式（［）の化合物との反応からは式
（Ｘ） ′１−Ｑ の化合物が得られる。これと式（■）の化合物との反応
からは式（ＸＩ） 夫。
の化合物のｌエナンチオマーが優先的に得られる。これ
より式（Ｖｌ）のキラル化合物を加水分解によって得る
ことができる。
式（■）（式中Ａは前記の定義を有しそしてＹはメチレ
ン基またはエチレン基である）の化合物は式（ＸＩ［） （式中Ａは前記の定義を有しそしてｙｌはメチレン基ま
たはエチレン基である）の化合物の脱臭化水素化／転位
反応を介して製造されうる。これはブロマイド抽出剤例
えば銀塩（例えば過塩素酸銀）によって開始されそして
不活性無水溶媒（例えばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル）中で実施されうる。
式（：ＸＩＩ）（式中ＡおよびＹｌは前記の定義を有す
る）の化合物は式（ｘｍ） 式（ＸＩＩ［）（式中ＡおよびＹｌは前記の定義を有す
る）の化合物は式（ｘｒｖ） のホスホラン（これは典型的には反応系中において式（
ＸＶ） （式中ＡおよびＹｌは前記の定義を有する）の化合物の
二重結合に作用する次亜臭素酸の添加によって合成され
うる。これは酸性水溶液媒体中において場合により共溶
媒の存在下に臭素化剤（例えば１．３−ジブロモ−５，
５−ジメチルヒダントイン）と反応させることによって
遂行されうる。
（式中Ｙ１は前記の定義を有しモしてＲ１およびｚ２は
ウインチヒ試薬およびそのホスホニウム塩グレカーサー
中に存在する慣用の基〔例えばそれぞれフェニルおよび
臭素〕である）の化合物を好ましくは不活性雰囲気下で
無水溶媒例えばテトラヒドロフラン中において強塩基例
えばカリウムＬ−ブトキシドと反応させることによって
合成された）と式 Ａ−ＣＨＯ（Ｘ　ＶＴ　） （式中Ａは前記の定義を有する）の化合物との間の結合
反応によって製造されうる。
別法として、式（■）（式中、Ｙはエチレン、メチレン
または直接結合でありモしてＡは前記の定義を有する）
の化合物は式（Ｘ■）（式中Ａは前記の定義を有しモし
てＺ３はハロゲン好ましくは臭素または塩素原子である
）の化合物を不活性溶媒例えばエーテル（例えばジエチ
ルエーテル）または炭化水素（例えばトルエン中におい
て強塩基例えばアルキルリチウム（例えばブチルリチウ
ム）の存在下に式（式中ＡおよびＹは前記の定義を有す
る）の化合物からのメタノール除去によって合成されう
る。これは典型的ｊこは強酸剤（例えば五酸化リンまた
は硫酸）の存在下で場合により溶媒（例えばトルエン）
中において高められた温度で実施し次いで中間体のエタ
ノールエーテルを加水分解に付す。
式（Ｘ■）の化合物は式 Ａ−２３（Ｘ■） （式中Ｙは前記の定義を有する）の化合物と反応させる
ことにより製造されうる。
別法として、−層成（■）（式中ＡおよびＹは前記の定
義を有しモしてＲはメチルである）の化合物は一般式（
ＸＸ） （式中ＡおよびＹは前記の定義を有しモしてＲ３は１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基またはベンジル基ま
たはカルボキシメチル基である）の化合物からメチルア
ミンとの反応によって製造されうる。この反応は一般式
には溶媒なしでまたは不活性有機溶媒例えばエーテル（
例えばテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素またはア
ルコールまたはこれら溶媒の混合物中において室温から
１３０°Ｃまでの温度で場合により加圧下に過剰のアミ
ンを用いて実施される。その際、該アミンはアルコール
溶液好ましくはエタノール溶液状態で加えるのがよい。
前記反応中に生成されるチオールはチオール受容体例え
ば塩化第二水銀を用いて重金属塩形態で固定するのが有
利であることもある。
式（ＸＸ・）（式中Ｙ、ＡおよびＲ３は前記の定義を有
する）の化合物は式（■）（式中ＹおよびＡは前記の定
義を有する）の化合物を二硫化水素と反応させ次に式 ％式％） （式中Ｒ３は前記の定義を有しモしてｚ４はハロゲン好
ましくは塩素、臭素もしくは沃素または容易に置換しう
るエステル基例えばメタンスルホニルオキシもしくは４
−トルエンスルホニルオキシ基である）の化合物と反応
させることにより製造されうる。この反応は一般的には
無水不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン中で実施
されそしてこれに有機塩基例えばカリウムｔｅｒｔ、−
ブトキシドまたは有機リチウム誘導体例えばブチルリチ
ウムまたは水素化ナトリウムの存在下でヘキサメチルホ
スホルアミドを一８０℃〜＋５０℃において加えること
ができる。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（■）、（Ｉり、（ＸＶ）、（
Ｘ’　Ｖｌ　）、（Ｘ■）、（ＸＩＶ）および（ＸＸＩ
）は知られた方法の適用または適応により製造されうる
かまたは容易に入手することができる。
本発明化合物の合成中の適当な段階においてアルキルま
たはアリール基上で１個またはそれ以上の置換基を変え
ることが望ましいこともあることは理解されよう。例え
ば、八がカルバモイル基で置換されたフェニル基を示す
一般式（１）の化合物は別法で、Ａがシアン基で置換さ
れたフェニル基を示す一般式（Ｉ）の対応する化合物か
らこのような変換のために知られた方法を適用または適
応させることによって製造されうる。
例えば知られた方法によって一般式（Ｉ）の化合物を式
（１）の別の化合物に変換することが本発明の一特徴を
なすことは理解されよう。
本明細書で用いられている［薬学的に許容しうる塩」の
用語は治療用量で使用する場合に動物体に比較的無害で
ある陰イオンまたは陽イオンの塩を意味し、その酸塩を
形成しうる一般式（Ｉ）の厚化合物の有効な薬学的性質
は該陰イオンまたは陽イオンによる副作用によって無効
にされない。
本明細書中式（Ｉ）の化合物について述べられている個
所は、文脈上許容されるならばそれはまたその薬学的に
許容しうる塩にも適用されうる。
製剤で使用するのに適当な酸付加塩は無機酸から誘導さ
れる塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、硫酸塩
および硝酸塩並びに有機酸から誘導される塩例えばシュ
ウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、ク
エン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、７マル酸塩、
マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフト
酸塩、ゲンチシン酸塩およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸
塩から選択されることができる。
塩基による適当な塩としてはアルカリ金属（例えばナト
リウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば
カルシウムおよびマグネシウム）塩、アンモニウム塩お
よびアミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、オクチルアミン、モルホリンおよびジオク・
チルメチルアミン）塩がある。
酸または塩基で塩を形成しうる一般式（Ｉ）の化合物の
塩はそれ自体で活性化合物として有用であると同時に、
該塩は例えば塩と厚化合物との間の溶解度差の利用によ
り当業者によく知られた手法で一般式（Ｉ）の厚化合物
を精製するためにも有用である。
前記各手法で得られた一般式（Ｉ）のチオホルムアミド
誘導体は、特にキラルカラムを用いてのエナンチオマー
混合物の分割のために通常の物理学的手法とりわけ晶出
およびクロマトグラフィーによってＭｌ！されうる。
以下に本発明化合物の製造を実施例により説明する。
すべてのＮ、Ｍ、Ｒスペクトルは２００　ＭＨｚで記録
された。化学シフトはテトラメチルシランを基準にして
ｐｐｍで表示されている。記載の略語は下記の意味を有
する。
Ｓ＝−重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄ
ｄ−二重線の二重線の二重線、ｄｔ−三重線の二重線、
ｍ−多重線、Ｃ−未分割の複合ピーク、ｂ「−幅広のシ
グナル。
実施例　ｌ 化合物　Ａ テトラヒドロフラン（５０ｍａ）中に溶解した（±）−
トランス−２−（（２−メトキシエトキシメチルチオ）
（Ｎ−メチルイミノ）メチル〕−２（ピリド−３−イル
）シクロヘキサノール（８９，２３，６ミリモル）の溶
液を一３０°Ｃでカリウム（−ブトキシド（３，３１９
，２９，５ミリモル）で−度に処理した。−３０°Ｃで
０．５時間撹拌した後に混合物を一６８°Ｃに冷却し次
いで０４１２時間かけて沃化メチル（２，９５ｍ１！、
　４７．３ミリモル）で処理した。添加終了後、そのま
まで温度を２５℃に上昇させ、さらに２時間撹拌を続け
た。反応混合物を水（５０ｍ１２）中に注ぎ、得られた
混合物をジエチルエーテル５０＋ｌｌｆｆずつで３回抽
出した。合一した有機抽出物をプライン（５０ＷＩＱ）
で洗浄し次いで真空中で濃縮して１への容量（３０ｔＱ
）にした。
得られた混合物を水（５０ｍ１１）中において塩酸（１
，８９，５０ミリモル）で処理し、２５°Ｃで２時間撹
拌した。得られた混合物を水（２５ｍ１２）中において
水酸化ナトリウム（２９，５０ミリモル）で中和しそし
て酢酸エチル５０ｍ１２ずつで３回抽出した。
合一した有機抽出物をプライン（５０ｍｆｆ）で洗浄し
次に硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗
油状物を得、それをクロロホルム／メタノール（９４：
６）で溶離させる低圧液体クロマトグラフィーにより精
製した。酢酸エチルから再結晶して（±）−トランス−
２−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（ピリド−３−イル）
−シクロヘキサンカルボチオアミド（０，４ｇ、　１．
５１ミリモル）を得た。融点１６８〜１７０℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ２ｓ）　：　０．９６−１−１
８（ｃ、ＬＨ）、　１．３８１．７９（ｃ、４Ｈ）、　
２−１０−２．２２（ｃ、１８）、　２．３６−２．６
４（ｃ、２Ｈ）、　３．０９（ｄ、３Ｈ）、　３．４１
（ｓ、３Ｈ）、　３．９８−４．０７（ｍ、ＩＨ）、　
７．２５−７．３３（ｍ、ｌＨ）、、　７．７０（ｓ、
ＩＨ）、　８．０６（ｍ、ｌＨ）、　８．５４（ｍ、Ｉ
Ｈ）、　８．９６（ｃ、ＩＨ）。
元素分析値（ＣＩ４Ｈ！。Ｎ、Ｏ５として）０％　　８
％　　Ｎ％ 実測値：　　６３．４　　７．６　　１０．５計算値：
　　６３．６　　７．６３　　１０．６参考例　ｌ ジメチルホルムアミド（６０ａＱ）およびテトラヒドロ
フラン（６０ａＱ）の混合物中に溶解した（±）−トラ
ンス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１（ピリド−３−
イル）シクロヘキサンカルボチオアミド（１１，７９，
４６，８ミリモル）の溶液を２０℃において５０％水素
化ナトリウム（２，７９，５６，２ミリモル）で１時間
かけて処理した。添加完了後、混合物を２０°Ｃでさら
に０１５時間撹拌し次いで５℃に冷却した。次に２−メ
トキシエトキシメチルクロライド（７，０９，５６，２
ミリモル）を１０分かけて流加した。５°Ｃで１時間経
過後、反応混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｆｆ）
と炭酸ナトリウム水溶液（・２　Ｍ　、　５００＋ｍ１
２）との間に分配した。
水性層をジエチルエーテル２５０ＩＩ１１２ずつで２回
抽出しそして合一した有機抽出物を水（１００ｍ＜１）
およびプライン（ｌｏＯ＋Ｑ）で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物（１４９
）を得、これをヘキサン中で煮沸しそして脱色用木炭（
０，５９）で処理した。濾過後その溶液を濃縮して（±
）−トランス−２−（（２−メトキシエトキシメチルチ
オ）（Ｎ−メチルイミノ）メチル）−２−（ピリド−３
−イル）シクロヘキサノール（１１，６９，２４，３ミ
リモル）を淡黄色油状物として得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３）　：　ｌ−３０−１−９０
（Ｃ，７Ｈ）、　２，６８２．８２（ｃ、ＩＨ）、　３
．１０−３．２１（ｃ、１）ｌ）、　３．３０−３．５
４（ｃ、９Ｈ）、　４．３５−４．４８（ｃ、２Ｈ）、
　４．５６（ｓ、２Ｈ）、　７．１８−７．２８（ｍ、
ＩＨ）、　８．１２−８．１９（ｍ、ｌＨ）、　８．４
４−８．４８（ｍ。
１８）、　８．８７−８．９１（ｃ、ｌＨ）・。
元素分析値（Ｃ＋　ｙ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　！　Ｏｓ　Ｓと
して）０％　　８％　　Ｎ％ 実測値：　　６０．７　　８．０　　８．２計算値：　
　６０．３　　７．７　　８．３参考例　２ メタノール（４ｗｒＱ”）中に溶解した（±）−Ｎ−メ
チル−２−オキソ−１−（ピリド−３−イル）シクロヘ
キサンカルボチオアミド（１，７９，６，９ミリモル）
の撹拌溶液を０℃において水素化ホウ素ナトリウム（２
６２＋１１９．６．９ミリモル）で処理した。０℃で１
０分経過後、混合物を２０℃に加温して溶液を得た。次
にそれを０℃に冷却し、さらに４０分間撹拌した。反応
混合物をブライン（１０ｒＲＩ２）および水（３０ｍ（
２）で処理し次いで酢酸エチルｓＱｍＱずつで２回抽出
した。合一した有機抽出物をブライン（１０ｍ４）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空（３０°Ｃ
，１４ｍｍＨｇ）中で濃縮後、生成物をシクロヘキサン
／酢酸エチル（６：　ｌ）　　（ｌｏｗ＜１）から分別
再結晶して（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−ヒドロ
キシ−１−（ピリド−３−イル）シクロヘキサンカルボ
チオアミド（１，４９，５，６ミリモル）を得た。融点
１７１〜１７２°Ｃ，。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，ＣＣＤＣＱｓ）：　ｌｌ−２４−２０２（
，６）１）、　２．０８２．２８（ｄｔ、ＩＨ）、　２
．４６−２．６０（ｍ、１）ｌ）、　３．０６−３．１
２（ｄ：Ｅ）、　３．５４−３．７８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ
）、　４．７０−４．８６（ｍ、ＩＨ）。
７．２６−７．２８（ｍ、ＩＨ）、　７．４４−７．７
０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　８．２０８．２８（ｄｉ、Ｉ
Ｈ）、　８．４８−８．５８（ｄｄ、ＩＨ）、　８．９
２−８．９６（ｄ、ｌＨ）。
元素分析値（Ｃｚｌ（＋１ＮｚＯ３として）０％　　　
　Ｈ％　　　Ｎ％　　　　Ｓ　％実測値：　　６２．３
　　７．３　　１＋、４　　１２．７計算値：　　６２
．４　　７．３　　１１．２　　１２．８また対応する
シス化合物も反応混合物から単離されることができた。
参考例　３ アルゴン下、無水テトラ艷ドロフラン（５０ｍ１２）中
に溶解した（±）−２−（ピリド−３−イル）シクロヘ
キサノン（５，５９，３０ミリモル）の激しく撹拌した
溶液を一１５°ＣにおいてカリウムＬ−ブトキシド（３
，３６９，３０ミリモル）で処理した。
０°Ｃで６０分経過後に、無水テトラヒドロフラン（１
０ｍｆｆ）中に溶解したメチルインチオシアネ−ｔ−（
２，４９，３３ミリモル）の溶液を５分で加えた。０°
Ｃで２．５時間経過後に、溶液を２０°Ｃに加温し次い
で飽和ブライン水溶液（２５０＋＋＋Ｑ）中に注いだ。
この混合物を酢酸エチル（５０ｍＱ）次にクロロホルム
５０ｍ１２ずつで３回抽出した。合一した有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空（３０℃、　１４ｍｍＨ
ｇ）中で濃縮した。
粗生成物をメタノールから再結晶して（±）−Ｎ−メチ
ル−２−オキソ−１−（ピリド−３−イル）シクロヘキ
サンカルボチオアミド（４，８ｇ。
１９ミリモル）を得た。融点１８８〜１９０°ＣＯＮ、
Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＬ）　＋　１ｌ６２−２−０６（，４
）１）、　２．４２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、　２．６
０−２．８２（ｍ、ＩＨ）、　２．８４−３．０６（ｍ
。
ＩＨ）、　３．１６−３．２（ｄ、３Ｈ）、　７．２４
−７．３４（ｄｄｄ、ｌＨ）。
７．６−７．６８（ｄａｄ、ｌｕ）、　８．４３−８．
４７（ｄ、ｔＨ）、　８．４８８．５４（ｄｄ、ｌＨ）
、　８．Ｌ９．２　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。
元素分析値（Ｃ＋３ＬｓＬＯＳとして）０％　　Ｈ％　
　Ｎ％　　８％ 実測値：　　６２．９　　６．６　　１１．３　　１３
．１計算値：　　６２．９　　６．５　　１１．３　　
１２．９参考例　４ 無水テトラヒドロフラン（５００＋＋＋７２）中に溶解
した（±）−トランス−１−〔（ピリド−３−イル）ブ
ロモメチルコシクロペンタノール（１０，２４ｇ。
４０ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン（５０
＋＋１２）中における過塩素酸銀（９，９ｇ、　４８ミ
リモル）の溶液で０°Ｃにおいて３０分かけて滴下処理
した。０°Ｃで６０分経過後に、混合物を飽和ブライン
水溶液（５００＋＋＋ｆｆ）および１０％Ｗ／Ｖ炭酸水
素ナトリウム水溶液（５００ｍ（２）の混合物中に注い
だ。
得られた混合物を濾過し次いで酢酸エチル５００１１１
２ずつで２回抽出した。合一した有機抽出物をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
真空（３０°０　、１４ｍｍＨｇ）中で濃縮して粗油状
物を得、それをシクロヘキサン（１２０ｍＱ）から再結
晶して（±）−２−（ピリド−３−イル）−シクロヘキ
サノン（６，７ｙ、　３８ミリモル）を得た。融点７８
〜８０℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ（２３）　：　１．７２−２．１
２（ｍ、４）１）、　２−１２２．４０（ｍ、２Ｈ）、
　２．４０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、　３．５６−３．
７２（ｄｄＩＨ）、　７．２２ｉ、３２（ｍ、ＩＨ）、
　７．４４−７．５４（ｄｄｄ、ＩＨ）。
８．３４−８．４２（ｄｄ、ＩＨ）、８．４６−８．５
４（ｄｄ、ＩＨ）。
参考例　５ アセトン（６００ｍＱ）および水（１００Ｉ＋ＩＱ）中
に溶解した３−シクロペンチリデンメチルビリジン（６
２，２９，０，３９モル）の溶液を５°Ｃにおいて水（
１００＋＋＋２）中の濃硫酸（１８，９９，０，１９モ
ル）溶液で処理した。この水冷溶液を２０分かけて１．
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（５５９
゜０．１９モル）で処理した。Ｏ′Ｃで３．５時間経過
後、混合物を炭酸水素ナトリウム（３３，６９，０，４
モル）次に水（２ａ）で処理しそして酢酸エチル５００
ｍｆｆずつで２回抽出した。有機相を除去し、ｌＯ％ｗ
／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＱ）次に水（
２００＋ＩＩＱ）およびブライン（２００峠）で洗浄し
た。
粗抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでフラッシュ
シリカゲルのカラム（ｌｏｃｍＸ　２．４ｃ＋ｎ直径）
に通して濾過した。真空（２０℃、　１４ｍｍ）Ｉｇ）
中で濃縮後、黒ずんだ油状物を放置して結晶化させて（
±）−トランス−１−〔（ピリド−３−イル）ブロモメ
チル〕シクロペンタノール（５６ｇ、　０．２２モル）
を得た。融点９２〜９４℃。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１２３）　：　１．３６−２．０
６（ｃ、８）１）、　２．３２２．４６（ｂｒ　ｓ、Ｌ
Ｈ）、　５．０２（ｓ、ＩＨ）、　７．２４−７．３４
（ｄａａ。
１）１）、　８．０−８．１（ｄｄｄ、１）Ｉ）、　８
．５２−８．５６（ｄｄ、ｌＨ）。
８．６２−８．６６（ｄ、ＩＨ）。
元素分析値（Ｃ＋＋Ｈ＋ａＢｒＮＯとして）０％　　Ｈ
％　Ｂｒ％　　Ｎ％ 実測値：　　５１．９　　５．６　　３０．６　　５．
５計算値：　　５１．６　　５．５　　３１．２　　５
．５参考例　６ 無水テトラヒドロフラン（１ｏｏＯＩＩＩＱ）中にＭ濁
したシクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（２２６９，０，５５モル）の懸濁液をアルゴン雰囲
気下で激しく撹拌しなから２°Ｃにおいてカリウム（−
ブトキシド（６１，７ｇ、　０．５５モル）で処理した
。この濃赤色混合物を５°Ｃで８０分間撹拌し次いで２
０分かけてピリジン−３−カルボアルデヒド（５８，９
９，０，５５モル）で処理した。反応混合物を０℃で２
時間次に２０℃で１８時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを真空（３０°Ｃ！、　１４ｍｌＩＩＨｇ）中で除去
し、残留物をペンタン５００Ｍ１２ずつで２回抽出した
。脱色用木炭（５９）で処理後、混合物をフラッシュシ
リカゲルのプラグ（Ｍｅｒｃｋ７０−２３０メツシュ；
　１３ｃｍｘ　２　ｃｍ直径）に通して濾過した。炉液
を真空（３０℃、　１４ｍｍ１ｇ　ｉ次に２０℃。
０、ＯｌｍｍＨｇ）中で濃縮して３−シクロペンチリデ
ンメチルピリジン（５４９，０，３４モル）を橙色油状
物として得た。これはそれ以上精製しないで使用された
。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１２３）　：　１．６−１．９５
（ｍ、４Ｈ）、　２．４−２．６５（ｍ、４Ｈ）、　　
６．２６−６．３４（ｍ、ｌＨ）、　　７．１６−７．
２５（ｄｄｄ、ＩＨ）。
７．５６−７．６５（ｄｄｄ、ｌＨ）、　８．５２−８
．５２（ｄ、１Ｂ）。
参考例　７Ａ （±）−シス／トランス−２−メトキシ−１−（ピリド
−３−イル）シクロヘキサノールの４：１ｆＭ合物（２
９，１０ミリモル）、トルエンおよび五酸化りん（３，
４ｇ、　２４　ミリモル）を還流下で５時間加熱した。
この混合物を濾過し、沈澱を水酸化ナトリウム溶液（２
Ｍ　、　８０ｍｆｆ）とジエチルエーテル（２５ｍｆｆ
）との間に分配した。水性層をエーテル２５１１１１２
ずつで３回抽出し、合一した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。真空中で濃縮して粗油状物を得、それを
フラツンユクロマトグラフイーにより精製して２−（ピ
リド−３−イル）シクロヘキサノン（０，７９，４ミリ
モル）を得た。
参考例　７Ｂ （±）−シス／トランス−２−メトキシ−１（ピリド−
３−イル）シクロヘキサノール（２７０，６９）を濃硫
酸（１，６ｆｆ）　ニ流加した。温度が４０℃に上昇し
ｔ；が、冷水冷却を用いてこれ以上にならないようにし
た。この濃赤／茶色溶液を６．５時間撹拌したところ温
度は２８℃に下がった。
この溶液を激しく撹拌した氷／水（１５Ｑ）に加え、そ
の茶色混合物を温度が一５℃に下がるまで１０分間撹拌
した。水酸化ナトリウム水溶液（１，２Ｍ、　４．８２
１２）を３０分かけて加え、そのｐｌを５にした。この
添加中湿度が３０°Ｃ以上にならないように氷をさらに
１０α加えた。次に炭酸ナトリウム（８８ｇ）を滴加し
てｐＨ８にし、さらに、塩化ナトリウム（５，３＆９）
を加えた。
ジエチルエーテル（５Ｑ）を加え、その混合物を激しく
撹拌した。エーテルを分離し、水性層をさらに別の量Ｃ
５１２＋４０＋　３７２＋　２０＞　ノジエチルエーテ
ルで抽出した。合一した抽出物を乾燥しくＭｇＣ０＋）
そして蒸発させて黄色固形物を得た。これをジエチルエ
ーテル（５００＋１（２）で摩砕して２−（ピリド−３
−イル）シクロヘキサノン（２００９）をクリーム色の
固形物として得た。
参考例　８ ヘキサン中に溶解した２、５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム
溶液（１３，２ｍｆｆ、　３３ミリモル）にジエチルエ
ーテル（１５ｍｆｆ）次いでエーテル（９０ｍ６）中に
おける３−ブロモピリジン（４，７９，３０ミリモル）
の溶液を一７８°Ｃで１０分かけて加えた。−７８°Ｃ
で１時間経過後に、エーテル（２０ｍｆｆ）中に溶解し
に（±）−２−メトキシシクロヘキサノン（３，８４９
，３０ミリモル）の溶液を１０分で滴加した。−７８℃
で２時間そして０°Ｃで３０分経過後に、反応混合物を
２０°０に加温し次いで氷（１５０９）上に注いだ。混
合物をエーテル５０Ｉ＋Ｉａずつで２回抽出しそして合
一した有機抽出物をＩＮ塩酸（５０ｍｆｆ）で抽出した
。この水性抽出物をエーテル（２０ミリ）で洗浄し次に
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍ（２）で処理し、ニ
ーテルト００ｒｘＱずつで３回抽出した。
有機抽出物を合一し、ブラインで洗浄し次いで無水Ｔｉ
ＩＬｒｊ１ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して（
±）−２−メトキシ−１−（ピリド−３−イル）シクロ
ヘキサノール（５，０９，２４ミリモル）をシスおよび
トランス異性体の４＝１混合物として得た。
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＬ）　：　１２−２．１４（ｃ）
、　２．２４２４−２−４４（。
２．９０−３．２８（ｃ）、　３．４８−３．６０（ｍ
）、　７．’１８−７．３０（ｍ）。
７．７８−７．９６（ｍ）、　８．４０−８．４８（ｍ
）、　８．６２−８．７２（ｍ）。
８．７８−８．８２（ｍ）。
本発明はその範囲内に一般式（１）またはその薬学的に
許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体またはコーティ
ング剤とともに含有する医薬組成物を包含する。臨床用
として本発明化合物は直腸に投与されうるが、しかし適
切ならば吸入によって非経口的に投与されるのが好まし
いし、さらに好ましくは経口投与がよい。
経口用の固形組成物としては圧縮錠剤、丸剤、粉剤およ
び顆粒がある。このような固形組成物中では１種または
それ以上の活性化合物が少なくとも１種の不活性希釈剤
例えばデンプン、スクロースもしくはラクトースととも
に混合されている。
組成物はまた通常の実施であるように不活性希釈剤以外
のさらに別の物質例えば潤滑剤（例えばステアリン酸マ
グネシウム）をも含有することができる。
経口用の液体組成物は薬学的に許容しうる乳液、本技術
分野で通常使用する不活性希釈剤例えば水および液体パ
ラフィンを包含する。不活性希釈剤の外に、該組成物は
補助剤例えば湿潤剤および懸濁剤並びに甘味剤、香味剤
、香料および保存剤を含有しうる。経口用の本発明組成
物はまた、希釈剤もしくは賦形剤と一緒にまたはこれら
なしで１種またはそれ以上の活性物質を含有する吸収性
物質例えばゼラチン製のカフセル剤をあげることができ
る。
非経口用の本発明組成物としては滅菌性の水性、水性−
有機および有機の溶液、懸濁液および乳液がある。有機
溶媒または懸濁媒体の例はプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物性油例えばオリーブおよび注
射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルである。
これらの組成物はまた補助剤例えば安定剤、保存剤、湿
潤剤、乳化剤および分散剤をも含有することができる。
それらは例えば細菌保持フィルターによるが過により、
組成物中への滅菌剤の混入により、照射によりまたは加
熱により滅菌されうる。それらはまた滅菌性固形組成物
の形態で製造されることができ、そして使用直前に滅菌
水またはいくつかのその他の滅菌注射媒体中に溶解され
うる。
吸入用組成物は噴霧される滅菌性水溶液であるかまたは
知られた手法で処方される乾燥粉剤であることができる
。
直腸投与用の固形組成物は知られた手法で処方されそし
て１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容しうる塩を含有する全開である。
本発明の組成物中における活性成分の百分率は変えるこ
とができるが、適当な投与量が得られるような割合を構
成することが必要である。
いくつかの単位剤形をほぼ同時に投与できることは明ら
かである。用いる投与量は内科医によって決定されるで
あろうが、所望の治療効果、投与経路、治療期間および
患者の状態による。
成人の場合、経口用量は一般に１日当たり体重１ｋｇに
つき０．００１〜５０ｍｇである。噴霧溶液としてまた
は処方された乾燥粉剤としてのいずれかの吸入では、１
日当たりの好ましい用量は体重１に９につき０．００１
〜５＋ｌＩｇである。
組成物はまた男性型禿頭に関連する頭髪の脱毛阻止のた
めに局所投与されうる。この場合、１日当たりの好まし
い用量は体重１々９につき０．１−１０１９であり、例
えば１日に２回または３回に分けて５ｍｆｆ１ずつ使用
される。
以下に、例により本発明の医薬組成物を説明する。
組成物例 それぞれが下記の成分： ルポチオアミド　　　　　　　　　　　２０ｍ９ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　１００Ｘ１９デンプン
　　　　　　　　　　　　　　　６０１１１９デキスト
リン　　　　　　　　　　　　４０ｍ＋９ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１１１Ｉ９を含有するＮＯ，
２サイズのゼラチンカプセル剤が通常の手法で製造され
た。
特許出願人　　ローヌープ−ラン・サンテ外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 ＲおよびＲ＾１はそれぞれ独立してアルキル基を示し、 Ａは下記のいずれか、すなわち （１）場合により置換されているフェニル 基；または （２）場合によりアルキルもしくはアルコキシ基または
    ハロゲン原子によって置換されていて、ピリド−３−イ
    ル、キノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、ピ
    リダジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン
    −３−イル、インドール−３−イルおよびチアゾール−
    ５−イルから選択される１個または２個の窒素原子を有
    するヘテロ芳香族基；を示し、そして Ｙはエチレン基またはメチレン基または直 接結合を示すが、ただし前記において 全てのアルキル基並びにアルコキシ、アルコキシカルボ
    ニルおよびアルカノイル基中のアルキル部分を含めた全
    てのアルキル部分は直鎖または分枝鎖状であることがで
    きかつ特記しない限り１〜４個の炭素原子を有する）で
    表されるチオホルムアミド誘導体並びにその立体異性体
    および塩。 ２）Ａが３位および（または）５位において１個のハロ
    ゲン原子または１個のシアノ、ニトロ、トリフルオロメ
    チル、カルバモイル、カルボキシル、アルコキシカルボ
    ニルもしくはアルキルスルホニル基によって場合により
    置換されかつ場合によってはさらにハロゲン原子、アル
    キル基、６〜１２個の炭素原子を有するアリール含有基
    またはその上に縮合環を形成する置換基によって置換さ
    れることもあるフェニル基を示す請求項１記載の化合物
    。 ３）一つまたはそれ以上の下記の特徴： （ｉ）ＲおよびＲ＾１がそれぞれメチル基を示す； （ｉｉ）Ａがピリド−３−イルである；および （ｉｉｉ）Ｙがメチレン基である； を示す請求項１または２記載の化合物。 ４）−ＯＲ＾１および−ＣＳＮＨＲ基がトランス配置に
    ある前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。 ５）（±）−トランス−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１
    −（ピリド−３−イル）シクロヘキサンカルボチオアミ
    ドである請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容
    しうる塩。 ６）式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、ＹおよびＲは請求項１に記載の定義を有しそ
    してＰ＾１は塩基安定性で酸不安定性の保護基である）
    の化合物を式Ｒ＾１−Ｚ（ここでＲ＾１は請求項１に記
    載の定義を有しそしてＺはハロゲンである）の化合物と
    反応させ、次いで得られた式 I の化合物を場合により
    式 I の別の化合物に変換しそして（または）その塩に
    変換することからなる前記式 I で表されるチオホルム
    アミド誘導体の製造方法。 ７）式 I のチオホルムアミド誘導体またはその薬学的
    に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体またはコーテ
    ィング剤とともに含有する医薬組成物。 ８）ヒトを含む哺乳動物の治療法において使用するため
    の請求項７記載の組成物。
JP2081463A 1989-03-31 1990-03-30 チオホルムアミド誘導体 Pending JPH02289543A (ja)

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GB8907306.8 1989-03-31
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