JPH01211566A - チオホルムアミドの誘導体 - Google Patents

チオホルムアミドの誘導体

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JPH01211566A
JPH01211566A JP63318315A JP31831588A JPH01211566A JP H01211566 A JPH01211566 A JP H01211566A JP 63318315 A JP63318315 A JP 63318315A JP 31831588 A JP31831588 A JP 31831588A JP H01211566 A JPH01211566 A JP H01211566A
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methyl
pyridyl
formula
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JP63318315A
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English (en)
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David C Cook
デビツド・チヤールズ・クツク
Terance W Hart
テランス・ウイリアム・ハート
Iain M Mclay
イアン・マクフアーラン・マクレイ
Malcolm N Palfreyman
マルコム・ノーマン・パルフライマン
Roger J A Walsh
ロジヤー・ジヨン・エイチソン・ウオルシユ
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May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な治療学的に有用なチオホルムアミド誘
導体、その製造法、及びそれを含有する製薬学的組成物
に関する。 本発明の新規なチオホルムアミド誘導体は前述した一般
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩であ
る。ここにＲは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
基を表わし、Ｈｅｔはｌ又は２つの窒素原子を含有する
（随時炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル又はアル
コキシ基により或いはハロゲン原子により置換された）
ピリド−３−イル、イソキノリン−４−イル、テトラヒ
ドロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリダ
ジン−４−イル、ピリミド−５−イル、チアゾルー５−
イル、チェノ　［２，３−ｂｌ　　ピリジン−５−イル
、ピラジン−２−イル、インドール−３−イル及びチェ
ノ　［３，２−ｂｌ　ピリジン−６−イルから選択され
る芳香族複素環族基を表わし、Ｙはエチレン又は好まし
くはメチレン基或いは好ましくは１つの原子価結合を表
わし、そしてＸはカルボニル又はヒドロキシメチレン基
或いは式＞Ｃ−ＮＯＲ’、）Ｃ−Ｎ　Ｎ（Ｒ’）！又は
＞Ｃ−ＮＮ（ＲつＣＯＮ　（Ｒ”）！の基を表わし、但
しＲ１は同一でも異なってもよく且つそれぞれ水素原子
或いは未置換であり又は１つもしくはそれ以上のＣ！〜
、アルケニル、カルボキシ、Ｃ＊−Ｓアルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシ、Ｃｌ−４アルコキシ、カルバモイル
（未置換或いはｌ又は２つのＣ２〜、アルキルで置換）
、アミノ、Ｃ８〜、アルキルアミノ又はジーＣ１〜、ア
ルキルアミノ（例えばＲ′はｔ−ブチル又は２．３−ジ
ヒドロキシプロピル基を表わしてもよい）から選択され
る置換基で置換されている炭素数１〜４の直鎖又は分岐
鎖アルキル基を表わし、或いはＲ，はベンジル、フェネ
チル、ｌ−す７チルメチル、２−ナフチルメチル又はピ
リド−３−イルメチル基を表わし、但しこれらの基の各
はその環が１つ又はそれ以上のハロゲン原子又はヒドロ
キシ、Ｃ１〜、アルキル、ＣＩ〜、アルコキシ（このア
ルコキシは未置換であり又はＲ１で表わされるアルキル
基に対して定義した如く置換されている）、シアノ、ニ
トロ、トリフルオルメチル、カルボキシ、Ｃ１〜、アル
キルアミノ、Ｃ８〜、アルカノイルアミノ、Ｃ！〜、ア
ルコキシカルボニル基で置換されていてよく、或いは同
−窒素原子上の２つのＲ１置換基は一緒になって未置換
であり又はＲ１で表わされるアルキル基に対して定義し
た如く置換されている鎖中の炭素数が４〜６の直鎖又は
分岐鎖アルキレン基（例えばｌ−メトキシメチルテトラ
メチレン）を形成していてよい、 一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩
である。 好ましくはＸはカルボニル基又は前述した如き式）Ｃ−
ＮＯＲ”の基を表わす。 好ましくはＨｅｔは３−ピリジル、６−クロルピ！ＪＦ
−３−イル、５−ブロムピリド−３−イル、３−キノリ
ニル、４−インキノリニル又は５−ピリミジルを表わす
。 ヒドロキシル基の環における存在は分子に不斉をもたら
し、これは隣る不斉炭素原子と一緒になって随時２つの
ラセミ体対に分離されていてよい４つの立体異性体に至
る。Ｒ，Ｎｅｔ及びＹが前述の通りである一般式（Ｉ）
のラセミ体対及びその対掌体、即ちヒドロキシ基−Ｃ３
ＮＨＲに対してトランス位にある化合物は好適である。 更にある場金には、置換基Ｒ及びＲ１は立体異性体に関
与する。すべてのそのような形態は本発明に包含される
。 本発明の特別な化合物は以下の通りである：Ａ　（±）
−Ｎ−メチル−１−（３−ピリジル）−シクロヘキサン
カルボチオアミド Ｂ　（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−キノ
リニル）−シクロヘキサンカルボ チオアミド Ｃ（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジ
ル）−シフ９ヘキサ ンカルボチオアミド Ｄ　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−
１−（３−ピリジル）−シクロヘ キサンカルボチオアミド Ｅ（±）　シス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−（
３−ピリジル）−シクロヘキサ ンカルボチオアミド Ｆ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシイミ
ノ−１−（３−ピリジル）−シク ロヘキサンカルボチオアミド Ｇ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシイミノ
−１−（３−ピリジル）−シクロ ヘキサンカルボチオアミド Ｈ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミ
ノ−１−（３−ピリジル）−シ クロヘキサンカルボチオアミド １（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシイミノ
−１−（３−キノリニル）−シ クロヘキサンカルボチオアミド Ｊ　　（２Ｓ）−アンチ−２−（メトキシメチル）−１
−［２’−（３−キノリニル）−２′−メチルチオカル
バモイルシクロへキシリ デンアミノ１　ピロリジン Ｋ　　（２Ｓ）−アンチ−２−（メトキシメチル）−Ｉ
−１２’−（３−ピリジル）−２′−メチルチオカルバ
モイルシクロへキシリデ ンアミノ］　ピロリジン Ｌ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−２−（２−ジメ
チルアミノエトキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカル ボチオアミド Ｍ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−アミノエ
トキシイミノ）−１−（３−ピリ ジル）シクロヘキサンカルボチオアミ ド Ｎ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシカルボ
ニルメトキシイミノ−１−（３− ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ アミド ０　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−カルバモイルメ
トキシイミノ−１−（３−ピリジ ル）シクロヘキサンカルボチオアミド Ｐ　　（ｆ）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３−ジ
ヒドロキシプロポキシイミノ）−１−（３−ピリジル）
シクロヘキサンカル ボチオアミド Ｑ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキ
シエトキシイミノ）−１−（３− ピリジル）シクロヘキサンカルボチオ アミド Ｒ（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（６−クロル
ピリド＞−３−イル−シクロヘ キサンカルボチオアミド Ｓ　（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（５−ブロ
ムピリド−３−イル）−シクロヘ キサンカルボチオアミド Ｔ　（±）−Ｎ−エチル−２−オキソ−１−（３−ピリ
ジル）−シクロヘキサンカルボチ オアミド Ｕ　（±）−Ｎ−エチル−２−オキソ−１−（３−キノ
リニル）−シクロヘキサンカルボ チオアミド Ｖ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ジメチルヒドラゾ
ノー１−（３−キノリニル）シ クロヘキサンカルボチオアミド Ｗ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ジメチルヒドラ
ゾノー１−（３−キノリニル）シ クロヘキサンカルボチオアミド Ｘ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミ
ノ−１−（３−キノリニル）シ クロヘキサンカルボチオアミド Ｙ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシイミノ−
１−（３−キノリニル）シクロ ヘキサンカルボチオアミド Ｚ　（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−エトキシイミノ
−１−（３−キノリニル）シクロ ヘキサンカルボチオアミド ＡＡ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ブトキシイミノ
−１−（３−キノリニル）シクロ ヘキサンカルボチオアミド ＡＢ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−イソプロ
ピルアミノ−２−ヒドロキシプロ ポキシイミノ）−１−（３−キノリニ ル）−シクロヘキサンカルボチオアミ ド ＡＣ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシイ
ミノ−１−（３−モノリニル）シ クロヘキサンカルボチオアミド ＡＤ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−プロプ−２−エ
トキシイミノ−１−（３−キノリニ ル）シクロヘキサンカルボチオアミド ＡＥ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ナフト−２−イ
ルメトキシイミノ−１−（３−キノ リニル）シクロヘキサンカルボチオア ミド ＡＦ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−７エネチロキシ
イミノー１−（３−キノリニル） シクロヘキサンカルボチオアミド ＡＧ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ナフト−ｌ−イ
ルメトキシイミノ−１−（３−キノ リニル）シクロヘキサンカルボチオア ミド ＡＨ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−ｔ−ブチ
ルアミノ−２−ヒドロキシグロポ キシイミノ）＝１−（３−キノリニル）シクロヘキサン
カルボチオアミド ＡＩ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−イルメトキシイ
ミノー１−（３−キノリニル） シクロヘキサンカルボチオアミド ＡＪ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキ
シベンジロキシイミノ）−１−（３−キノリニル）シク
ロヘキサンカルボ チオアミド ＡＫ（±）−アンチ−Ｎ−’メチルー２−（４−フルオ
ルベンジロキシイミノ）−１−（３−キノリニル）シク
ロヘキサンカルボチ オアミド ＡＬ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオル
ベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘ
キサンカルボチオ アミド ＡＭ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４゜
５．６−ペンタフルオルベンジロキシ イミノ）−１−（ピリジル）シクロへ・キサンカルボチ
オアミド ＡＮ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−インプロポキシ
イミノ−１−（３−ピリジル）−′シクロヘキサンカル
ボチオアミド ＡＯ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシイ
ミノ−１−（３−ピリジル）−シ クロヘキサンカルボチオアミド ＡＰ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−［４−（３−ｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ− プロポキシ）ベンジロキシイミノ］− １−（３−ピリジル）−シクロヘキサ ンカルボチオアミド ＡＱ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキ
シベンジロキシイミノ）−１−（３−ビリジル）シクロ
ヘキサンカルボチ オアミド ＡＲ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−フル・オ
ルベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオ アミド ＡＳ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−フルオル
ベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘ
キサンカルボチオ アミド ＡＴ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジル
メトキシイミノ）−１−（３−ピ リジル）シクロヘキサンカルボチオア ミド ＡＵ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ニトロベ
ンジロキシイミノ）−１−（３− ピリジル）−シクロヘキサンカルボチ オアミド ＡＶ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−シアノベ
ンジロキシイミノ）−１−（３− ピリジル）−シクロヘキサンカルボチ オアミド ＡＷ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジフ
ルオルベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカル ボチオアミド ＡＸ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−メトキシ
ベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘ
キサンカルボチオ アミド ＡＹ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−トリフル
オルメチルベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサン カルボチオアミド Ａ　Ｚ（ｆ）−Ｎ　−）チル−２−オキソ−１−（４−
インキノリニル）−シクロヘキサンカ ルボチオアミド ＢＡ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイ
ミノ−１−（４−インキノリニル）シクロヘキサンカル
ボチオアミド ＢＢ（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリ
ミジル）−シクロヘキサンカルボ チオアミド ＢＣ（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリ
ジル）−シクロペンタンカルボチ オアミド ＢＤ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオル
ベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロペ
ンタンカルボチオ アミド ＢＥ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−°メトキシイミ
ノー１−（３−ピリジル）−シクロ ペンタンカルボチオアミド ＢＦ（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイ
ミノ−１−（３−ピリジル）−シ クロペンタンカルボチオアミド 並びに存在する場合には、それらの対字体及びジアステ
レオマー及びｓｙｎ形。 文字Ａ−ＢＦは例えば表や実施例において特定する場合
に簡便な参照記号として化合物に符号される。 本化合物は有用な薬理学的性質、特に （Ｉ）高血圧及び他の心臓血管の変調例えばうっ血合不
全を含む血管平滑筋収縮、及び狭心症、抹消血管病及び
脳血管病と関連した状態；（２）可逆的気管障害及び痙
牽を含む呼吸系平滑筋収縮； （３）消化性潰瘍、刺激性嘔吐症候群及び憩室病、刺激
性膀胱症候群、及び早産を含む胃腸管、膀胱及び子宮の
平滑筋収縮、 と関連した変調の処置及び／又は予防に有用である性質
をもつ。　　。 更に本化合物は男性の局所的適用による見本的はげと関
連した頭髪の抜は毛の禁止にも有用である。 例えば一般式（Ｉ）の化合物を下記の試験に供した： 血管弛緩活性試験 用いた試験法は、血管弛緩活性を区別するために、ウィ
ンスロウ（Ｗｉｎｓｌｏｗ）ら［ニール・ジエイ・ファ
ーマコル（Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）
　１３１．２１９〜２２８　（Ｉ９８６）］及びカラキ
（Ｋ　ａｒａｋｉ）　　［ジエイ・７アーマコル・メソ
ッズ（Ｊ　　、　　　Ｐ　　ｈａｒｍａｃｏ監、　　Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ）　　　ｌ　　８−１　１　〜２１（Ｉ９
８７）］の記述するものの中から採用した。 試験Ａ２分離したラットの動脈において低に＋製陶部動
脈をラットから切除し、内皮から剥いだ横筋細片をタレ
ブス溶液を含む浴中に吊した。張力を記録し、２０ｍＭ
のＫ”（カリウムイオン）を浴溶液に添加して収縮を誘
導した。試験化合物は増大する累積濃度で溶液として浴
に添加した。 Ｋ３で誘導される収縮を９０％だけ減する試験化合物の
浴溶液中の濃度を決定し、有効濃度（ＥＣ，。）として
μＭ単位で表現した。結果を第１表に示す。 試験法は、６０ｍＭのに＋を浴溶液に添加することによ
って収縮を誘導する以外試験Ａと同様であった。試験化
合物の溶液の累積的添加を行なった。 Ｋ＋で誘導された収縮を９０％だけ減する浴中の濃度は
化合物Ａ、Ｂ及びＴに対して３０ｍＭ以上、また化合物
り、Ｅ及びＧに対して３０ｍＭよりかなり高かった。 第　　Ｉ　　表 化合物　　　　　　　　活性試験Ａ ＥＣ，。２Ｍ Ａ　　　　　　　　　　００８ Ｂ　　　　　　　　　　　Ｏ，０７ Ｄ　　　　　　　　　　７．５ Ｅ　　　　　　　　　　　２４ Ｇ　　　　　　　　　　００３ ＨＯ，０１ Ｊ　　　　　　　　　　００３ ＲＯ，２４ Ｓ　　　　　　　　　　０．４ Ｔ　　　　　　　　　　Ｏ０３ ジクソン（Ｄｉｘｏｎ）　Ｗ、Ｅ　、及びプロプイー（
Ｂｒｏｄｉｅ）　Ｔ、Ｇ、、ジエイ拳フィシオル（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ）　２９．９７〜１７３　（Ｉ９０３）
の方法に従って行なった麻酔をかけたギルモットに対す
る生体内試験において、化合物ＢＤはヒスタミンで誘導
された気管支痙牽及び血圧に次の如く影響した： 最大気管支痙撃％　血圧（ｍｍＨｇ） 与えられた濃度の水溶液から製造した薬剤噴霧エーロゾ
ルを、麻酔をかけたモルモットに１分間投与した。 一般式（Ｉ）の化合物は、例えば後述する如き公知の方
法を適用することにより製造することができる。本明細
書に用いる如き「公知の方法」とは、従来から使用され
ている或いは文献に記述されている方法を意味する。 本発明の特徴によれば、Ｘがカルボニル基又は式′；Ｃ
−ＮＯＲ′又はンＣ−ＮＮ（Ｒつ、の基を表、わし、但
しＲ１が前述の通りである一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ
′がカルボニル基又は式’＞ｃ−ＮＯＲ’又は；　Ｃ−
Ｎ　Ｎ　（Ｒ’）ｚの基を表わし且つＨｅｔ及びＹが前
述の通りである一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式 ％式％（）
【式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を表わすＪ のイソチオシアネートと反応させることによって製造す
ることができる。 この反応は一般に無水の不活性な有機溶媒例えばテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はヘキサメチル
ホスホ、ルアミド或いはこれらの混合物中において有機
塩基例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は有機リチ
ウム誘導体例えばブチルリチウム、或いは水素化ナトリ
ウムの存在下に一８０℃〜＋５０℃の温度で行なわれる
。 本発明の特徴によれば、Ｘがヒドロキシメチレン基を表
わす一般式（Ｉ）の化合物はＸがカルボニル基を表わす
一般式（Ｉ）の化合物を還元することによって製造する
ことができる。 この反応は一般に不活性な有機溶媒例えばメタノール又
はジメチルスルホキシド、或いはこれらの溶媒の混合物
中において水素化ホウ素アルカリ金属例えば水素化ホウ
素ナトリウムを用いて一２θ℃〜＋５０℃の温度で行な
われる。 本発明の特徴によれば、Ｘが式〉ｃ−ＮＯＲ１１、：Ｃ
−Ｎ　Ｎ　（Ｒｔ）＊又はＣ−ＮＮ（ＲすＣＯＮ　（Ｒ
’）１の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘがカル
ボニル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を一般弐ＮＨ！
ＯＲ’　　　　　　　　　（Ｖａ）ＮＨ！ＮＣＲ’）！
　　　　　　　　（Ｗｂ）又はＮＨ，Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ
（Ｒつ、（ｖｃ）【式中、Ｒ１は前述の通りである］ の化合物又はその酸付加塩（好ましくは塩酸塩）と反応
させることによって製造することができる。 この反応は一般に不活性な有機溶媒例えばエタノール中
無機塩基例えば炭酸ナトリウム又は酢階ナトリウムの存
在下或いは不活性な有機溶媒中有機塩基例えば溶媒とし
ても役立ちうるピリジンの存在下にθ℃〜１２０℃の温
度で行なわれる。 立体選択的な合成は例えば参照例で後述するように行な
うことができる。即ち、ｘ′がカルボニル基を表わす一
般式（Ｉｎ）の対掌体の混合物をキラルな補助試剤例え
ば（５）−１−アミノ−２−メトキシメチルピロリジン
と反応させ、続いて前述した如き一般式（ＩＶ）の化合
物と反応させ、最後にキラルな補助試剤を除去する。 本発明の特徴によると、Ｒがメチル基を表わし且つＸが
カルボニル基又は式〉Ｃ−Ｎ０Ｒ１又は””：；　Ｃ−
Ｎ　Ｎ　（Ｒ’　）　２の基を表わす一般式（Ｉ）のチ
オホルムアミド誘導体は、Ｈｅｔ、　Ｘ　’及びＹが前
述の通りであり、そしてＲ１が炭素数１〜４の直鎖又は
分岐鎖アルキル基、或いはベンジル又はカルボキシメチ
ル基を表わす一般式（Ｖｌ）のジチオエステルにメチル
アミンを反応させることを含んでなる方法によって製造
することができる。 一般にこの反応は溶媒なしに或いは有機溶媒例えば芳香
族炭化水素、低分子量のエーテル又はアルコール、或い
はこれらの溶媒の混合物中において過剰のメチルアミン
を用いることにより、随時加圧下２０〜１３５°Ｃの温
−度で行なわれる。 反応中に生成するチオールを、チオール受容体例えば塩
化第二水銀により重金属塩の形で固定することは特に有
利である。 一般式（Ｖｌ）のジチオエステルは次の方法で得ること
ができる： （Ｉ）強塩基を一般式（■）（但しＨｅｔ、Ｘ’及びＹ
は前述の通り）の化合物と反応させ、続いて得られる生
成物を二硫化炭素と及び次いで一般式％式％（） ［式中、Ｒ′は前述の通りであり、そして２はハロゲン
原子、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素原子、或いは反
応性エステル基好ましくはメシロキシ又はトシロキシ基
を表わす］と反応させる。 この反応は一般にはへキサメチルホスホルアミドを添加
したエーテル例えばテトラヒドロフラン中において一２
０℃〜＋５０℃の温度で行なわれる。 、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを強塩基として用いる
ことは特に有利である。他に上述した有機リチウム誘導
体も使用しうる。 本発明の化合物の合成中の適当な段階において置換基の
１つ又はそれ以上を交換することは望ましい場合のある
ことが理解されよう。例えばＲ１がアルコキシカルボニ
ル基で置換されたフェニル基を含有する一般式（Ｉ）の
化合物は他にＲ′がカルボキシ基で置換されたフェニル
基を含む一般式（Ｉ）の対応する化合物から、意図する
転化反応に対して公知の方法を適用することによっても
製造することができる。 上述の方法で製造される一般式（Ｉ）のチオホルムアミ
ド誘導体は普通の物理的方法、特に結晶化及びクロマト
グラフィーにより、特に対掌体の混合物をキラルなカラ
ムで分割することにより精製できる。 一般式（ＩＩＩ）の化合物は例えば参照例で後述する如
き公知の方法を適用することによって製造することがで
きる・ Ｘが式〉Ｃ＝ＮＯＲＩ又はンｃ　＝　Ｎ　Ｎ　（Ｒ’）
ｘの基を表わす一般式（ｎ［）の化合物は、Ｘがカルボ
ニル基を表わす一般式（Ｉ［［）の化合物を、一般式（
Ｉ）の対応する化合物の製造に対して前述したものと同
様にして、一般式 ％式％） ［式中、Ｒ’は前述の通りである１ の化合物と或いはその酸付加塩と反応させることによっ
て製造することができる。 Ｘがカルボニル基を表わす一般式（ＩＩ［）の化合物は
、公知の方法により対応する２−メトキシ−！−（Ｈｅ
ｔ）−シクロアルカノールから製造しうる。 他にＸがカルボニル基を表わし且っＹがエチレン又はメ
チレン基を表わす一般式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の
方法によりそれぞれ対応するｌ−［（Ｈｅｔ）ブロムメ
チル］シクロヘキサノール又はｌ−［（Ｈｅｔ）ブロム
メチル］　シクロペンタノールから製造することができ
る。 Ｙ、　ＨｅＬ及びＸＩが前述の通りである、但しＨｅｔ
が随時置換されたピラジン−２−イルを表わす時にＹが
直接結合でなく、またＨｅｔが随時置換されたインドル
ー３−イルを表わす時にＹがメチレンを表わさない一般
式（ＩＩＩ）の化合物並びにそれらの製造法は本発明の
更なる特徴を構成する。 一般式（Ｖ）の化合物は公知の方法で製造することがで
きる。 本明細書で用いる如き「製薬学的に許容しうる塩」とは
、治療学的投薬量で使用した時に動物の有機体に対して
比較的無毒である、斯くして塩を形成しうる一般式（Ｉ
）の鋭化合物の有利に製薬学的性質がアニオンやカチオ
ンに帰せられる副作用によって低下しないアニオンやカ
チオンを含む塩を意味する。 そのような塩を形成しうる一般式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩は、それ自体活性化合物として有用であるばかりで
なく、例えば塩と親化合物間の溶解性の差を用いること
により、また同業者には公知の技術により一般式（Ｉ）
の鋭化合物の精製の目的にも有用である。一般式（Ｉ）
の鋭化合物は公知の方法により、例えばアルカリ例えば
水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性アンモニア溶液で
の処理によりその酸付加塩から再生することができる。 製薬学的に用いるのに適当な酸付加塩は、無機酸に由来
する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、硫酸塩
及び硝酸塩、並びに有機酸に由来する塩、例えばシュウ
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエ
ン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ
酸塩、ゲンチゼート（ｇｅｎｔｉｓａｔｅｓ）及びジ−
ｐ−トルオイル酒石酸塩から選択することができる。 そのような塩を形成しうる一般式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩は、それ自体活性化合物として有用であるばかりで
なく、例えば塩と親化合物間の溶解性の差を用いること
により、また同業者には公知の技術により一般式（Ｉ）
の鋭化合物の精製の目的にも有用である。 塩基との適当な塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム
及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム
及びマグネシウム）、アンモニウム及びアミン（例えば
ジェタノールアミン、トリエタノールアミン、オクチル
アミン、モルフォリン及びジオクチルメチルアミン）の
塩を含む。 次の実施例及び参照例は本発明の化合物の製造法を例示
する。 断らない限り、すべてのスペクトルは重クロロホルム中
２００ＭＨｚで記録し、化学シフトをテトラメチルシラ
ンに対するｐｐＩｌｌで表示した。以下に用いる略号は
次の意味を有する： ＳＳ−型線 ｄ−二重線 【＝三重線 ｍ−多重線 Ｃ−分裂しないバンド ｄｄ−二重線の二重線 ｄｔ”三重線の二重線 ｄｄｄ−二重線の二重線の二重線 ｄｄｄｄ−二重線の二重線の二重線の二重線ｑｑ＝四重
線の四重線 実施例　ｌ 化合物Ａ アルゴン下−１５℃の無水テトラヒドロフラン（５０−
）中（±）−２−（３−ピリジル）−シクロへキサノン
＜５．３１，３０ミリモル）の激しく撹拌している溶液
をカリウム（−ブトキシドＣ３，３６１，３０ミリモル
）で処理した。 ０℃で６０分後、無水テトラヒドロフラン（ｌＯ−２）
中メチルインチオシアネー）　（２，４，？、３３ミリ
モル）の溶液を５分間にわたって添加しな。０℃で２．
５時間後、溶液を２０℃まで暖め、次いで飽和水性食塩
溶液（２５０ｍｊ）中に注いだ。 この混合物を酢酸エチル（５０−）で、次いでクロロホ
ルム（３Ｘ５０−）で抽出した。−緒にした有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に濃縮した（
３０℃；　ｌ　４　＋＋ｖ＋Ｈｇ）。 粗生成物（７，９＆）をメタノールから再結晶して融点
１８８〜１９０℃の（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−
１−（３−ピリジル）−シクロヘキサンカルボチオアミ
ド（４，８ｊ？、１９ミリモル）を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ、（ＣＤＣ１３）１．６２−２．０６　（ｍ
、４Ｈ）；　２．４２−２．６０　（ｍ、２Ｈ）；　２
．６０−２．８２　（ｍ、ＩＨ）；２．８４−３．０６
　（ｍ、１Ｈ）　　；　　３．１　６−３．２　　（ｄ
、３）（）　　；　７．２４−７゜３４　　（ｄｄｄ、
ＩＨ）ｉ７．６−７．６８　　（ｄｄｄ、ＩＨ）。 ８．４３−８．４７　　（ｄ、ＩＨ）　　；　　８．４
８−８．５４　（ｄｄ、ｌＨ）；　８．９０−９．２　
（巾広の一重線。 ＩＨ）。 ＣｒｓＨ＋ａＮ　ｔｏ　Ｓに対する計算値Ｃ，６２，９
％；Ｈ，６，５％、Ｎ、１１．３％；ｓ、１２．９％。 実験値Ｃ，６２，９％；Ｈ，６，６％、Ｎ、１１．３％
、Ｓ、１　３．１％。 参照例　ｌ ０℃の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＡ）中（±）
−トランス−１−［（３−ピリジル）ブロムメチル１シ
クロペンタノール（Ｉ０，２１１，４０ミリモル）の溶
液を、３０分間にわたり、無水テトラヒドロ７ラン（５
０ｍｊ２）中退塩素酸銀（９゜９２１４８ミリモル）の
溶液で滴々に処理した。 ０°Ｃで６０分後に混合物を飽和水性食塩溶液（５００
−）及びｌｏｗ／ｖ％水性炭酸水素ナトリウム溶液（５
００ｄ）の混合物中に注いだ。得られた混合物を濾過し
、次いで酢酸エチル（２Ｘ５００−）で抽出した。−緒
にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。真空下での濃縮（３０℃；　ｌ　４　
ｍｍＨｇ）により粗油を得た。これをシクロヘキサン（
Ｉ２０ｍｊ）から再結晶して（±）−２−（３−ピリジ
ル）シクロヘキサノン（６，７ｊｌ、３８ミリモル）を
得た。融点７８〜８０℃。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）１．７２　２．１２（ｍ、
４Ｈ）；　２．１２−２−４０　（ｍ、２Ｈ）；２，４
０−２．６４　（ｍ、２Ｈ）；　３．５６−３．７２　
（ｄｄ、ＩＨ）；７．２２−７．３２　（ｍ、ＩＨ）；
７．４４−７．５４　（ｄｄｄ、ｌ　Ｈ）；　８．３４
−８．４２　（ｄｄ、ＩＨ）　　；　８．４６−８．５
４　（ｄｄ、ｌ　Ｈ）。 参照例　２ アセトン（６００＋Ａ）及び水（Ｉ００ｄ）中３−シク
ロペンチリデンメチルビリジン（６２，２７，０，３９
モルの溶液を、水（Ｉ００−）中濃硫ａ　（Ｉ８，１１
，０，１９モル）の溶液で５°Ｃ下に処理した。この氷
冷した溶液を２０分間にわたって１．３−ジブロム−５
，５−ジメチルヒダントイン（５５１，０，１９モル）
で処理した。０℃で３．５時間後、混合物を炭酸水素ナ
トリウム（３３，６１，０，４％ル）％次イテ水（Ｉ）
で処理し、酢酸エチル（２Ｘ５００ｍｊｌ）を用いて抽
出した。有機相を除去し、１０＋ｙ／ｖ％水性炭酸水素
ナトリウム溶液（５００ｄ）、次いで水（２００−）及
び食塩水（２００ｍＡ）で洗浄した。 粗抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでフラッシュ
・シリカゲルのカラム（ｌｏｃｍｘ直径２゜４　ｃｍ）
を通して濾過した。真空下（２０’Ｏ；１４ｍｍ１ｇ）
での濃縮後、放置して暗色の油を結晶させ、融点９２〜
９４℃の（±）−トランス−１−［（３−ピリジル）ブ
ロムメチル］−シクロペンタノール（５６，？、０．２
２モル）得た。Ｃ＋ｔＨ＋ｔＢｒＮＯに対する計算値Ｃ
，５１，６；　Ｈ，５，５；　Ｂｒ、３１．２；Ｎ、５
．５゜ 実験値Ｃ，５１，９；　Ｈ，５，６；　Ｂｒ、３０．６
　；　Ｎ。 ５゜５゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，ＣＣＤＣ１５）１．３６　２．０６ＣＣ，
８Ｈ）；２．３２−２．４６　（巾広の一重線、ｌＨ）
；５．０２　　（ｓ、Ｉ　Ｈ）　　：　７．２４−７．
３４　　（ｄｄｄ、ＩＨ）；　８．０−８．１　　（ｄ
ｄｄ、ｌＨ）；　８．５２−８゜５６　　（ｄｄ、ＩＨ
）；８．ｆｉ２−８．６６　　（ｄ、１）Ｉ）。 参照例　３ ０°Ｃの無水テトラヒドロフラン（Ｉ００ｍｊ）中シク
ロペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２２
６＆、０．５５モル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下に
激しく撹拌しながらカリウムｔ−ブトキサイド（６１，
７１，０，５５モル）で処理した。暗赤色の混合物を５
℃で８０分間撹拌し、次いで２０分間にわたりピリジン
−３−カルバルデヒド（５８，９ｊ？、０．５５モル）
で処理した。 この反応混合物を０°Ｃで２時間、次いで２０℃で１８
時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下に除去しく
３０℃、ｌ　４　ｍｍＨｇ）　、残渣をペンタン、（２
Ｘ　５００ｍＮ）で抽出した。脱色炭（５：ｊ）で魁理
後、混合物を７ラツシユ・シリカゲル（メルク社、７０
−２３０メツシユ）のカラム（Ｉ３ｃｍ×直径２　ｃｍ
）を通して濾過した。濾液を真空（３０℃；　ｌ　４　
ｌｌｌｍＨｇ、次いで２０℃、０　、０１　ｍｍＨｇ）
、下に濃縮して（３−シクロペンチリデンメチルビリジ
ン＜５４９．０．３４モル）を油として得た。 これを更に精製しないで使用した。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）ｌ　、６−１−９５　（ｍ
、４　）（）；　２．４−２．６５　（ｍ、４Ｈ）；　
６．２６−６．３４　（ｍ、Ｉ　Ｈ）　；　７．１６−
７．２５　（ｄｄｄ、ｌ　Ｈ）；７．５６−７．６５　
（ｄｄｄ、Ｉ　Ｈ）；　８．５２−８．５２　（ｄ、ｌ
Ｈ）。 参照例　４ （±）−シス及びトランス−２−メトキシ−１−（３−
ピリジル）シクロヘキサノールの４：ｌ混合物（２９、
ｌＯミリモル）、トルエン及び五酸化燐（３，４，？、
２４ミリモル）を還流下に５時間加熱した。次いで混合
物を濾過し、沈殿を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８０−
）及びジエチルエーテル（２５ｍｊｌ）間に分配した。 水性層をエーテル（３Ｘ２５ｍｇ）で抽出し、−緒にし
た有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での
濃縮により粗油を得た。これをフラッシュ・クロマトグ
ラフィーにより精製して２−（３−ピリジル）シクロヘ
キサノン（０，７２１４ミリモル）を４だ。 参照例　４ 一７８℃のヘキサン（Ｉ３，２−１３３ミリモル）中２
．５Ｍｎ−ブチルリチウムの溶液にジエチルエーテル（
Ｉ５−）を添加し、次いでエーテル（９０−）中３−ブ
ロムピリジン（，４，７２，３０ミリモル）の溶液を１
０分間にわたって添加した。−７８℃で１時間後、エー
テル（２０−）中（±）−２−メトキシシクロヘキサノ
ン（３゜８４２．３０ミリモル）の溶液を１０分間で滴
下した。−７８℃で２時間及び０℃で３０分後、反応混
合物を２０℃まで暖め、次いで氷（Ｉ５１）上に注いだ
。混合物をエーテル（２ｘ５０ｄ）で抽出し、次いで一
緒にした有機抽出物をＩＮ塩酸（５０−）で抽出した。 この水性抽出物をエーテル（２０ｄ）で洗浄し、次いで
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で抽出し、エー
テル（３Ｘ１００ｍｌで抽出した。有機抽出物を一緒に
し、食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。真空下での濃縮により（±）−２−メトキシ−１
−（３−ピリジル）−シクロヘキサノール（５，０ｇ１
２４ミリモル）をシス及びトランス異性体の４：ｌ混合
物として得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）ｌ　−２２，１４（ｃ）、
２．２４−２．４４（ｍ）；　２．９０−３．２８（ｃ
）；３．４８−３．６０　（ｍ）　、７．１８−７．３
０（ｍ）；７．７８−７．９６　（ｍ）；８．４０＝８
゜４８　（ｍ）；８．６２−８．７２　（ｍ）；　８．
７８−８．８２（ｍ）。 実施例２ 化合物Ｂ −５°Ｃのテトラヒドロフラン（Ｉ０ｍ１２）中（±）
−２−（３−キノリニル）シクロヘキサノン（０，７８
ｇ。 ３．５ミリモル）の溶液を、カリウム（−ブトキシド（
０，４３ｇ、３．９ミリモル）で一部ずつ処理した。−
５℃で２５分間後、深赤色の混合物を１分間にわたり、
テトラヒドロフラン（２ｍＱ）中メチルイソチオンアネ
ート（０，２８ｇ、３．９ミリモル）の溶液で嫡々に処
理した。０℃で４時間後、反応混合物を飽和水性塩化ア
ンモニウム溶液（５０ｉ１２）及びクロロホルム（５０
１１（り間に分配させた。この水性層をクロロホルム（
５０＋＋Ｑ）で再び抽出した。 −緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
（２０℃、１４＋ａｆｆｉＨｇ）下に濃縮して粗油を得
た。これを、酢酸エチルを流出剤とするシリカゲルでの
７ラツシユ中クロマトグラフイーによって精製し、融点
２３５〜２３６℃の（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−
１−（３−キノリニル）−シクロヘキサンカルボチオア
ミド（０，１ｇ、０．３３ミリモル）を得Ｉこ。　Ｎ、
Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪ）：　　１．７−２．１　８（ｃ。 ４Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−
２．９０（ｍ、ｌ　Ｈ）、２．９６−３．１６（ｍ％　
ＩＨ）、３．１６−３．２２（ｄ、３Ｈ）、７．５０−
７．６２（ｄ　ｄ　ｄ％　ＩＨ）、７．６６−７．７６
（ｄｄａＳ　ＩＨ）、７．７６−８．０２（ａａ、ＩＭ
）、８．０（ｄ。 ＩＭ）、８．０４−８．１２（ｄｄ、ＩＨ）、８．７８
−８．８０（ｄ、ＩＨ）、８．９２−９．１８（巾広の
一重線、ＩＨ）。Ｃ＋ｔＨＩａＮ　ｚＯＳに対する計算
値Ｃ，６８，４；Ｈ，６゜０８；Ｎ、９．４；Ｓ、１０
．７％：実験値Ｃ，６８，０、Ｈ，５，８、Ｎ。 ９．０；Ｓ、　　１０．４％。 参照例６ ０℃のテトラヒドロ７ラン（２０ｍｆｆ）中（±）−ト
ラ／ス−１−ＥＣ３−キノリニル）ブロムメチル］　シ
クロヘキサノール（Ｉ゜Ｉｇ、３．６ミリモル）の溶液
を、２分間にわたり、テトラヒドロフラン（５ミリ）中
退塩素酸銀（８９３ｍｇ、　４．３ミリモル）の溶液で
処理した。０°Ｃで１時間後、飽和食塩溶液（２０ｍ１
２）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍ（Ｉ
）の混合物を反応混合物に添加した。次いで酢酸エチル
（４０ｍ１２）を添加し、得られた混合物を珪藻土を通
して濾過した。水性層を除去し、酢酸エチル（５０ｍ（
ｉ）で抽出した。−緒にした有機抽出物を食塩水（３０
ｎ＋１２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
真空下に濃縮して（±）−２−（３−キノリニル）シク
ロヘキサノン（０，８ｇ、３．５ミリモル）を油として
得た。これは放置時に固化した。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＪ）：　ｌ　、７２−２．６８（
ｃ、８Ｈ）、３．７４−３．８８（ａｄ、ＩＨ）、７．
４６−７．５６（ｄａ　６％　ＩＨ）、７．６２−７．
７０（ｄａｄ、ＩＨ）、　７．７２−７．８２（ｄｄ％
　ＩＨ）、　７゜８８−７．９６（ｄｌ　ｌ　Ｈ）、　
８．０４−８．１２（ｄ、ＩＨ）、８．６８（ｄ、　　
ＩＨ）。 参照例７ ３−ンクロベンチリデンメチルキノリン（３ｇ、１４ミ
リモル）、水（’１００　ｍ１２）、ジメチルスルホキ
サイド（５０ｍ＜１）、アセトン（Ｉ００ｍ１２）及び
濃硫酸（３，４ｍＬ３５ミリモル）の５℃の混合物を１
゜３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン（４，
０ｇ、１４ミリモル）で処理した。５℃で５分後、混合
物を２０°Ｃで２時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸
エチル（２Ｘ　５０ミリ）で洗浄した。次いで水性相を
飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍ（２）で処理
し、酢酸エチル（Ｉ００ｍ＋２）で抽出した。この有機
相を水（５０ｍ（２）と食塩水（５０ｍ１２）で洗浄し
、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮に
より相油を得た。これを、ジエチルエーテル及びヘキサ
ン（５０：５０）の混合物、次いでエーテルで留出させ
るフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。こ
のようにして得た精製物をシクロヘキサンから再結晶し
て（±）−トランス−１−［（３−キノリニル）−ブロ
ムメチル］　シクロペンタノール（Ｉ，１ｇ、３．６ミ
リモル）を得た。Ｎ、Ｍ。 Ｒ，１，４４−１，８５（ｃ、４ｌ−１）、１．８−２
．０６（ｃ、４Ｈ）、５．０６（ｓ、　　Ｉ　Ｉ（）、
７．４４−７゜５６（ｄｄｄ、ＩＨ）、７．６０−７．
７２（ｄ　ｄｄ。 ＩＨ）、７．７４−８．０２（ｄｄ、ＩＨ）、８．０４
−８．１２（ｄｄ、ＩＨ）、８．３８−８．４０（ｄ。 ＩＨ）、９．０（ｄ、ＩＨ）。 参照例８ ６０°Ｃの氷酢酸（８０ｍ１２）中２−クロル−３−シ
クロペンチリデンメチルキノリン（７，６ｇ、　　３１
．３ミリモル）の溶液を、亜鉛粉末（４，０ｇ、６２．
６ミリモル）で処理した。６０℃で３時間撹拌した後、
反応混合物を冷却し、次いで２Ｍ水性水酸化ナトリウム
溶液（３３０ｍ１２）で滴々に処理した。この間温度を
２０°Ｃ以下に維持した。次いで得られた混合物を酢酸
エチル（２Ｘ　２．５０　ｍ１２）で抽出した。 −緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で真空（３０℃、１４ｍｍＨｇ）下に濃縮して赤色の粗
油（８ｇ）を得た。これを熟ペンタン（２×２００ｍ１
２）で抽出した。−緒にした抽出物の真空（２０°Ｃ！
−１４ｍｍＨｇ）下での濃縮により３−シクロペンチリ
デンメチルキノリン（４ｇ、３１ミリモル）を得た。こ
れを更に精製しないで次に使用した。 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ（！ｓ）ｌ　、６　１．９６（ｍ
、４Ｈ）；２．５−２．７２（ｍ、４Ｈ）；６．５０（
ｍ％　ＩＨ）、７．４６−７．５８（ｄｄｄ、ＩＨ）　
　７．６０−７゜６８（ｄｄｄ、ＩＨ）、７．７６−７
．８０（ｄｄ、ＩＩＩ）；　８．０−８．０８（ｃ、２
Ｈ）。 参照例９ ０°Ｃのテトラヒドロ７ラン（５０ミリ）中シクロペン
チルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４゜１ｇ、
１０４９モル）の懸濁液を、５分間にわたりカリウムｔ
−ブトキサイド（Ｉ，１ｇ、１０ミリモル）で一部ずつ
処理した。０°Ｃで１時間後、深赤色の混合物を２−ク
ロルキノリン−３−カルバルデヒド（Ｉ，９ｇ１１０ミ
リモル）で処理した。 Ｑ　’Ｃで４時間後、ヘキサ７（２５０ミリ）、続いて
食塩水（５０ｍ１２）を反応混合物に添加した。有機層
を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空（３０℃、
１４ｍｍＨｇ）下に濃縮後、粗油をヘキサンから再結晶
して融点８４〜８６℃の２−クロル−３−シクロペンチ
リデンメチルキノリン（Ｉ，７ｇ、７ミリモル）を得た
。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＬ）；　１．６４−１．９０（
ｍ、４Ｈ）；　２．４４−２．６６（ｍ。 ４Ｈ）；　６．５２（ｍ、ｌ　Ｈ）；　７．４４−７．
５６（ｄｄｄＳＩＨ）、７．５８−７．６８（ｄｄｄ％
　ＩＨ）；７．７０−７．７８（ｄｄ、ＩＨ）；７．９
２−８．００（ｄ　ｄ、Ｉ　Ｈ）；　８．０４（ｓ、Ｉ
　Ｈ）。Ｃ、、Ｈ，４ＣＱＮに対する計算値Ｃ，７１９
：１４．ｌ　ｌ　；ＣＱ１４．５％；実験値Ｃ，７４，
３；Ｈ，５，８；（Ｉ，１４，６、Ｎ、５．７％。 参照例１０ ３：１のシス：トランス−（±）−２−メトキシ−！−
（３−キノリニル）シクロヘキサン−１−オール（Ｉ゜
３５ｇ、５．３ミリモル）及び４０　ｗ　／　ｖ％の硫
酸（２５ｎＱ）の混合物を１時間還流させた。冷却した
混合物を１．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＱ）で
塩基性にし、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　ｌ　２５ｍＱ
）で抽出した。−緒にした有機抽出物を食塩水（３０ｍ
＋２）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真
空下での濃縮により粗油（Ｉ，４ｇ）を得た。 これをヘキサン及び酢酸エチルの４＝１混合物（２０＋
ｎｆｆ）から再結晶して融点１１４〜１１５°Ｃの（±
）２−（３−キノリニル）シクロヘキサノン（０−５３
ｇ１２．３ミリモル）を得た。 参照例１１ 一７８℃のエーテル（３０ｎＱ）中２．５Ｍｎ−ブチル
リチウムのヘキサン（Ｉ８ｎＱ）溶液を、エーテル（３
０ｎＱ）中３−ブロムキノリン（４，７ｇ、２２．５ミ
リモル）の溶液で嫡々に処理した。−７８℃で１時間後
、エーテル（３０ｎＱ）中（±）−２−メトキシシクロ
ヘキサノン（５，８ｇ、４５ミリモル）の溶液を、３５
分間にわたって反応混合物に滴下し、これを−７８℃に
２時間、次いで０℃に１時間維持し、そして１時間かけ
て２０℃まで暖めた。反応混合物を氷（５０ｇ）及び水
（５０ｎＱ）上に注ぎ、得られる水性層をエーテル（３
Ｘ　５０ｍＱ）で抽出した。 −緒にした有機抽出物を２Ｎ　　ＨＣＱ（７５ｍｇ）で
処理し、有機相を捨てた。水性層をエーテル（２×３０
ｍｆｆ）で洗浄し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム（７５
ｍＱ）で塩基性にした。次いで水性層をエーテル（４Ｘ
　５０　ｍ１２）で抽出した。−緒にした有機抽出物を
食塩水（３０ｍｆｆ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで真空下に濃縮して粗油を得、これをヘキサン
と酢酸エチルの４＝１混合物（６０ｍ１２）から再結晶
して融点１１４〜１１５℃の（±）−シス及びトランス
−２−メトキシ−１−（３−キノリニルシクロヘキサン
−１−オール）の３：ｌ混合物（３，２ｇｂ１２ミリモ
ル）を得た。Ｈｎｍｒ（ＣＤ　ＣＱ３）　：本質的に特
性のシグナル、３．０６（−重線、トランス−〇　Ｍ　
ｅ　）、３．１２（−重線、シス−ＯＭ　ｅ　）。 実施例３ 化合物Ｃ −５°Ｃ１アルゴン下の無水テトラヒドロフラン（Ｉ０
ｍ１２）中（ｆ）−２−（３−ピリジル）シクロヘキサ
ノンの撹拌溶液をカリウムｔ−ブトキシド（０，６５ｇ
、５．８ミリモル）で処理した。 −５℃で２５分後、テトラヒドロフラン（ｌ　ｄ）中メ
チルイソチオシアネー）（０，４２ｇ、５．８ミリモル
）の溶液を２分間にわたって添加した。 −５℃で３時間後、溶液を３時間かけて２０’０まで暖
め、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液（５（ｊａｇ
）中に注いだ。この混合物をクロロホルム（２Ｘ５０ｍ
＜１）で抽出した。−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で濃縮して粗油（Ｉ，７ｇ）を得た。 これを、酢酸エチル及びヘキサンの混合物（９：１）で
流出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、融点１４４〜１４６℃の（±）−Ｎ−メチル−２−オ
キソ−１−（３−ピリジル）−シクロへブタン−カルボ
チオアミド（５３０ｍｇｓ２、θミリモル）を得た。 Ｎ、Ｍ、Ｒ８（ＣＤＣ１３）；　１．２５−２−０５　
（Ｃ。 ６）１）；２．２４−２．４２　（ｍ、ＩＨ）；２．５
Ｂ−２−７４（ｍ、ＩＨ）；２．．７６−２．９４（ｍ
、Ｉ　Ｈ）；　３．１４　（ｄ、３Ｈ）；　３．３６−
３．５４　（ｍ、ＩＨ）；　７．２２−７．３２　（ｍ
。 ＩＨ）；　７．５８−７．６４　（ｍ、ＩＨ）　、８−
４２−８．５４　　（ｍ、２Ｈ）　　、８．５４−８．
６２（巾広の一重線、ＩＨ）。実験値、Ｃ，６３，９、
Ｈ，，６，９、Ｎ、Ｉ　Ｏ，６；　Ｓ、１２．４％；Ｃ
３４Ｈ、、Ｎ　、ＯＳの計算値、Ｃ，６４，１；Ｈ，６
，９、Ｎ、１０．７；Ｓ、１２．２％。 参照例　１２ ０°Ｃのテトラヒドロフラン（５０ｍＱ）中（±）−ト
ランス−１−［（３−ピリジル）ブロムメチルコシクロ
ヘキサノールＣ４，２ｇ、１５．５ミリモル）の撹拌溶
液を、２０分間にわたり、テトラヒドロフラン（２０ｍ
＋２）中退塩素酸銀（３，９ｇ、１８．８ミリモル）の
溶液で滴々に処理した。 ０℃で３時間後、混合物を飽和水性食塩溶液（５０ｍｆ
ｆ）、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍ
ｆｆ）で処理した。次いで酢酸エチル（５０ｍ（＋）を
添加し、混合物を珪藻土を通して濾過した。有機相を除
去し、水性相を酢酸エチル（５０ｒｒｌ）で抽出した。 −緒にした有機抽出物を食塩水（２０ｍ１２）で洗浄し
、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮、
続く酢酸エチルで流出させるシリカゲルでのフラッシュ
・クロマトグラフィーにより（±）−２−（３−ピリジ
ル）シクロヘプタノン（０，４ｇ、２．１ミリモル）を
油として得た。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）；　１．３
２−２．２０　（ｍ、８Ｈ）；　２．５６−２゜７０　
（ｍ、２Ｈ）　、３．３４−３．８６　（ｄｄ％　ＩＨ
）、７．２２−７．３２　（ｍ、ＩＨ）、７．５４−７
．６２　（ｍ、ＩＨ）、８．４−８．５４　（ｍ、２Ｈ
）。実験値Ｃ，７６，４ｉＨｔ　１３　、Ｎ。 ７．３％’　ＣＩ！ＨｌｓＮ　Ｏの計算値、Ｃ，７６，
２；Ｈ，８，０、Ｎ、７．４％。 参照例１３ ３−シクロへキシリデンメチルピリジン（Ｉ゜６ｇ、９
．３ミリモル）及び１Ｍ硫酸（２５ｔ１２）の−１Ｏ℃
の混合物を、１５分間にわたってｌ。 ３−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン（３，２
ｇ％　１１ミリモル）に添加した。０℃で１時間撹拌し
た後、反応混合物を濾過し、次いで酢酸エチル（２０ｍ
Ｑ）で洗浄した。水生相を炭酸水素ナトリウム（５ｇ）
で処理し、次いでヘキサンと酢酸エチルの２：１ｆｆｉ
合物（２０ｍ（２）、続いて酢酸エチル（２０ｍ＋２）
で抽出した。−緒にした有機抽出物を水（３％５ｍＱ）
で、次いで食塩水（５ｍ１２）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。真空（３０℃、１４ｍｍ）（ｇ）下での
濃縮により粗油（Ｉ，５ｇ）を得た。これを酢酸エチル
で流出させるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグア
フィーにより精製して（±）−トランス−１−［（３−
ピリジル）−ブロムメチル）シクロヘキサノール（０，
５ｇ％　１．８ミリモル）を得た。融点１２０〜１２２
℃。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）；　１．０２−２．１
２　（ｃ、ｌ　ＩＨ）；４．９６　（ｓ、ＩＨ）　、７
．２２−７．３４　（ｍ。 ｌＨ）　、７．９０−８．０２　（ｍ、ＩＨ）　、８．
４６−８．５６　（ｄｄ、ＩＨ）、８．５６−８．６２
（ｄ、２Ｈ）実験値、Ｃ，５３，４；Ｈ，６，０；Ｂｒ
、２９．５；Ｎ、５．１％：　Ｃ１２Ｈ＋ｓＢ　ｒ　Ｎ
　Ｏの計算値、Ｃ，５３，４；Ｈ，６，０；Ｂｒ、２９
゜６；Ｎ、５．２％。 実施例４ 化合物り及びＥ ０℃のメタノール（４ｍ１２）中（±）−Ｎ−メチル−
２−（３−ピリジル）−シクロヘキサンカルボチオアミ
ド（Ｉ，７ｇ、６．９ミリモル）の撹拌溶液を水素化ホ
ウ素ナトリウム（２６２ｍｇ。 ６．９ミリモル）で処理した。０℃で１０分後、混合物
を２０℃まで暖め、溶液とした。次いでこれを０℃まで
冷却し、更に４０分間撹拌した。この反応混合物を食塩
水（Ｉ０ｍｆｆ）及び水（Ｉ０ｒｒｌ）で処理し、酢酸
エチル（２±５０ｍＱ）で抽出した。−緒にした有機抽
出物を食塩水（Ｉ０ｍｆｆ）で洗浄し、次いで、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。真空（３０℃、１４ｍｍＨｇ
）下に濃縮した後、生成物をシクロヘキサン：酢酸エチ
ル（６：　ｌ）から分別結晶化させ、（±）−トランス
−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジル）
シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｉ，４ｇ、５．６ミ
リモル）［融点１７１−１７２°Ｏ，Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ
ＤＣｌ２）；　１．２４−２．０２　（ｍ、６Ｈ）；　
２．０８−２．２８　（ｄ　ｔ。 ＩＨ）、２．４６−２．６０　　（ｍ、　ＩＨ）、３．
０６−３．１２　　（ｄ、３Ｈ）、３．５４−３．７８
（巾広のｓ、ＩＨ）、４．７０−４．８６　（ｍ、ＩＨ
）；７．２６−７．２８　　（ｍ％　ＩＨ）；７．４４
−７．７０　　（ｂｒ、ＳＸ　ＩＨ）；８．２０−８．
２８（ｄｔ、ＩＨ）；８．４ｇ−８，５８（ｄｄ、　　
ＬＨ）；　８．９２−８．９６　　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）
。Ｃ、、Ｉ（、。 ＮＩＯ３に対する計算値、Ｃ，６２，４；Ｈ，７゜３　
ｉＮ、ｌ　１．２　ｉｓ、１２．８、実験値Ｃ，６２゜
３　；Ｈ，７，３；Ｎ、１１．４　；　ｌ　２．７］並
びに（±）−シス−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−
（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（０
，２ｇ１０．８ミリモル）［融点１６９−１７２℃、Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）　　；　ｌ　、３２−２．０６（複
雑、７Ｈ）；２．８８−３．０４　（ｍ、ＩＨ）；　３
．２２−３．３０　（ｄ、３Ｈ）　、４．３６−４．４
８　（ａｄ、ＩＨ）、５．４６−６．０６　（巾広の一
重線、ｌ　４）；　７．１４−７−２６　（ｍ、ＩＨ）
；７．８１−７．９２　（ｍ、ＬＨ）：８．１６−８．
２４　（ｄｄ、ＩＨ）；８．５２−８．６０　（ｍ、ｌ
　Ｈ）　−ＣＩ３ＨｒａＮ　ｓｏ　Ｓ　ニ対する計算値
、Ｃ２６２，４：Ｈ，７−３；Ｎ、　　ｌ　　１．２；
Ｓ、　　１２．８゜実験値ｃ、６２．０；Ｈ，７，３；
Ｎ、１１．１　；Ｓ、１２．７］を得た。 実施例５ 化合物Ｆ ２０℃のピリジン（３ｍａ）中（±）−Ｎ−メチル−２
−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ
チオアミド（３７０ｍｇ、１．５ミリモル）の懸濁液を
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０ミリモ
ル）で処理した。 ２０℃で４日後、混合物を水（５０ｍ＜１）中に注ぎ、
次いでこれを酢酸エチル（２Ｘ２０ｍ＜１）で抽出した
。−緒にした有機抽出物を水（Ｉ０ｍ１２）及び食塩水
（ｌｏｍＱ）で連続的に洗浄し、次いで無水職階ナトリ
ウムで乾燥した。真空（３０℃、１４ｍｍＨｇ）下に濃
縮した後、粗生成物をプロパン−２−オールから再結晶
して融点１８１〜１８３℃の（±）−アンチ−Ｎ−メチ
ル−２−ヒドロキシイミノ−１−（３−ピリジル）シク
ロヘキサンカルボチオアミド（２２ｍｇ、０．８４ミリ
モル）を得た。Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｄ５−ジメチルスルホキ
シド）１．２６−１．８２　（ｍ、４Ｈ）；２．０８−
２．３８　（ｍ、２Ｈ）；　２．８６−３．２０　（ｍ
、５Ｈ）；　７．２４−７．３４　（ｍ、ＩＨ）、７．
５８−７．６８　（ｍ、ＩＨ）；８．３２−８．４０　
（ｍ、ＩＨ）；８．４２−８．５０　（ｍ、ＩＨ）、９
．４４−９．６０　（巾広の多重線、１８）；１０．９
０（−重線、ｌ　Ｈ）　Ｓ　ＯＣＩｓＨ＋ｙＮ　、ｏ　
Ｓに対するの計算値、Ｃ，５９，３；Ｈ，６，５；Ｎ。 １５．９６％；Ｓ、１２．１７；実験値Ｃ２５９゜７；
Ｈ，６，６３；Ｎ、ｌδ、０．Ｓ、１２．３％。 実施例６ 化合物Ｇ ２０℃のピリジン（５ｍＱ）中（±）−Ｎ−メチル−２
−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボ
チオアミド（０，５ｇ、２ミリモル）の懸濁液をＯ−メ
チルヒドロキシアミン塩酸塩（０，３４ｇ、４ミリモル
）で処理した。２０°Ｃで４８時間撹拌した後、混合物
を更なる０−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（０，６８
ｇ１８ミリモル）で処理し、次いで４０℃に暖めた。２
時間後、溶液を水（５０ｍＱ）中に注ぎ、得られた混合
物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ＋２）で抽出した。 −緒にした有機抽出物を水（２０ｍｌり洗し、次いで硫
酸ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮により粗油（
０，６ｇ）を得、これをインプロパツールから再結晶し
て融点１５０〜１５１’ｏの（±）−アンチ−Ｎ−メチ
ル−２−メトキシイミノ−１−（３−ピリジル）−シク
ロヘキサンカルボチオアミド（０，３’ｇ、１．１ミリ
モル）を得た。 Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩｓ）１．５０−２．０６　（
ｃ。 ４Ｈ）　、２．１４−２．２６　（ｃ、２Ｈ）　、２．
７４−３．０２（Ｃ１２Ｈ）、３．１８−３．２４（ｄ
、３）（）、３．８４　（ｓ、３Ｈ）　、７．１６−７
．２８　（ｍ、ＩＨ）、７．５６−７−６４　（ｍ。 ＩＨ）、８．４２−８．４８　（ｍ、１８）、８．４８
−８．７０　（Ｃ，２Ｈ）；実験値：Ｃ，６０，１、Ｈ
，６，８；　Ｎ、ｌ　４．９　ｉ　Ｓ、１１．．６％Ｃ
ｌ４Ｈ、、Ｎ　３０　Ｓ　（７）計算値：Ｃ，６０，６
；Ｈ，６，９、Ｎ、　　１５．２　　；ｓ、　　１１．
６％。 実施例７ 化合物Ｈ ６０°Ｃのピリジン（５ｍ＋２）中（±）−Ｎ−メチル
−２−オキソ−（３−ピリジル）−シクロヘキサンカル
ボチオアミド（０，５ｇ、２ミリモル）の溶液をＯ−ベ
ンジルヒドロキシアミン塩酸塩（０，６５ｇ、４ミリモ
ル）で処理し、次いで得られた混合物を６０℃で２４時
間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｇ）及び酢酸
エチル（２５ｍＩ２）間に分配させ、次いで水性層を酢
酸エチル（２×２５ｍＱ）で抽出した。−緒にした有機
抽出物を食塩水（５０ｍ（２）で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥した。真空下に濃縮することにより粗
油を得、これを酢酸エチルから再結晶して（±）−アン
チ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミノ−１−（３−
ピリジル）シクロヘキサノン（０，５６ｇ、１．．６ミ
リモル）を得た。 融点１２８−１３０℃。Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１ｘ）
１．４８−２．１５　（ｃ、４Ｈ）　、２．１６−２．
４０　　（ｍ、　　２Ｈ）　　、　２．８−２．９６　
　（ｍ、　　２Ｈ）　　、２．９６−３．０４　　（ｄ
、　　３Ｈ）、　５．０２−５．０８（ｓ、２Ｈ）　、
７．１　２−７．２２　　（ｃ、３Ｈ）　、７．３２−
７．４４　　（ｃ、３Ｈ）　　、７．４４−７．５６　
（ｍ、２Ｈ）　、８．１６−８．３８　（巾広の一重線
、ＩＨ）、８．３８−８．５２　（ｃ、２Ｈ）、実験値
：　Ｃ，６７，７、Ｈ，６，５；Ｎ＋　　１１．９　；
Ｓ、９．０％Ｃ２゜Ｈｘ　ｓ　Ｎ　ｓ　ＯＳの計算値：
Ｃ，６８゜０　　；　Ｈ，６，６；　Ｎ、　　１　１．
９　　；　　Ｓ、９．１　％。 実施例８ 化合物Ｉ ２０°Ｃのピリジン（５ｍ＋２）中（±）−Ｎ−メチル
−２−オキソ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサン
カルボチオアミド（０，４ｇ％　１．３ミリモル）の溶
液をヒドロキシルアミン塩酸塩（０，１９ｇ、２．３ミ
リモル）で処理した。２０℃で２４時間後、溶液を酢酸
エチル（７５ｍ１２）及び水（７５ｍｇ）間に分配させ
た。水性層を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍ１２）で抽出し、
−緒にした有機抽出物を水（Ｉ５ｍ１２）で洗浄し、次
いで硫酸ナトリウムで洗浄した。真空下での濃縮によっ
て粗油（０，５５ｇ）を得、これをイソプロパツールか
ら再結晶して融点１８５〜１８６°Ｃの（±）−アンチ
−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシイミノ−（３−キノリニ
ル）−シクロヘキサンカルボチオアミド（０，２５ｇ、
０．８ミリモル）を得た。Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２
）１．４８−２．４６　（ｃ。 ６Ｈ）、２．９６−３．０８　（ｍ％　ＩＨ）、３．０
８−３．１８　（ｄ、３Ｈ）　、３．１８−３．３８（
ｍ、ＩＨ）　、７．４４−７．５６　（ｄ　ｔ、ＩＨ）
、７．６０−７．７０　（ｄ　ｔ、ＩＨ）、７．７０−
７゜８０　（ｄｄ、ＬＨ）　、７．９６−８．０６　（
ｍ、２Ｈ）、８．５２−８．６８　（巾広の多重線）１
０゜９０　（ｓ％　ＩＨ）。実験値：Ｃ，６４，８，Ｈ
。 ６．１　；Ｎ、１３．３　；Ｓ、９．９％；　Ｃ１７Ｈ
１ｇＮ　３ＯＳの計算値Ｃ，６５，２；Ｈ，６，１；Ｎ
、＋３゜４；Ｓ、１０．２％。 実施例９ アセトン（Ｉｍ＋２）、水（０，８ｒｒｌ）及び氷酢酸
（０，５ｍ１２）中（２５，２′Ｓ）−アンチ−２−（
メトキシメチル）−１−［２’−（３−キノリル）−２
’−メチルチオカルバモイル−シクロへキシリデンアミ
ノ〕　ピロリジン（ｌ１７ｍｇ。 ０．２８ミリモル；実施例１Ｏにおいて製造）の溶液を
６０℃に１３時間加熱した。この反応混合物を２０°Ｃ
まで冷却し、沈殿した固体を炉別し、アセトン（２Ｘｌ
ｒｒｌ）で洗浄した。メタノールから再結晶することに
より、融点２５６〜２５７０ＣのＮ−メチル−２−オキ
ソ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチオ
アミドの（Ｓ）−異性体（４１ｍｇ、０．１４ミリモル
）を得た。 Ｈｎ、ｍ、ｒ−（ＣＤＣＩｓ）ｔ、’ｉ’　ｌ−２，０
８（ｃ。 ４Ｈ）；　２．５７　（ｍｌ　２Ｈ）；　２．８　（ｍ
、ｌ　Ｈ）；　３．０８　（ｍ、ＩＨ）；　３．Ｉ　７
　（ｄ、３Ｈ）；７．５５（ｄｔ、ＩＨ）；７．６６−
７．８２　（ｃ。 ２Ｈ）；７．９９　（ｄ％　ＩＨ）；８．０８　（ｄ、
１１（）；８．７９　（ｄ、ＩＨ）；８．９４−９．１
４（巾広の一重線、ＩＨ）。実験値：Ｃ，６８−９；Ｈ
，６，３；Ｎ、９．３％Ｃ＋ｙＨ＋ｓＮ　ｎｏ　Ｓの計
算値：Ｃ，６８，４；Ｈ，５，１；Ｎ、９．４％）。 実施例１Ｏ 化合物Ｊ −７８°Ｃのテトラヒドロフラン（３０ｍＱ）中２Ｓ−
（±）−２−（メトキシメチル）−１−［２−（３−キ
ノリニル）−シクロへキシリデンアミノ］ピロリジン及
び２５−（−）−１−メトキシメチル）−１−［２−（
３−キノリニル）−シクロへキシリデンアミノ］　ピロ
リジンの５０：５０混合物（２，６ｇ、７．８ミリモル
）の激しく撹拌した溶液を、ロープチルアミンの１．６
Ｍヘキサン溶液（５，９ｍ１２．９．４　ミリモル）で
処理した。−７８°Ｃで３０分後反応混合物を０℃まで
暖め、ジエチルエーテル（３０ｍ＋２）を添加した。 ０°Ｃで１５分後、反応混合物を一７８℃まで冷却し、
次いでメチルインチオシアネート（７３０ｍｇ、１０ミ
リモル）で処理した。反応混合物を一７８℃で１時間撹
拌し、次いで３時間かけて２０℃までゆっくり暖めた。 この溶液に飽和水性塩化アンモニウム溶液（２０ｍ１２
）を添加し、次いで酢酸エチル（５０ｍ（２）を添加し
た。水性層を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍ１２）で抽出し、
−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。真
空下での濃縮によって粗油を得、これをシクロヘキサン
（４０ｍ＜２）で処理することにより粗面体を沈殿させ
た。シクロヘキサン及び酢酸エチルの５：ｌ混合物から
の再結晶により融点１６６〜１６８°Ｃの（２Ｓ、２’
Ｓ）−アンチ−２−（メトキシメチル’）−１−［２’
−（３−キノリニル）−２′−メチルチオカルバモイル
シクロへキシリデンアミノ】　ピロリジン（Ｉ，１ｇ、
２．７ミリモル）を得を二。Ｈｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１
ｓ）１．４８−２、ｌ　Ｏ（ｃ、８Ｈ）；　２．１６−
２．７６　（ｃ、４Ｈ）　、３．１４　（ｄ、３Ｈ）ｉ
３．１７−３．．８（ｃ、３Ｈ）；　３．４１　（ｓ、
３Ｈ）　、３．４９（ｄ、２）１）　、７．５０　（ｄ
　ｔＳ　ＩＨ）、７．６６（ｄｔ、ＩＨ）、７．７８　
（ｄｄｌ　１Ｈ）；ａ、。 Ｏ−８，１０（ｃ、２Ｈ）；８．８６　（ｄ、ＩＨ）；
１０．７（巾広の一重線、ＩＨ）。実験値：Ｃ２６７，
６％、Ｈ，７，５％、Ｎ、１３．６％：Ｓ。 ７．８％Ｇ　！３１”Ｉ　３゜Ｎ、Ｏ３の計算値：Ｃ，
６７，３、Ｈ，７，４；Ｎ、　　１３．７　　、Ｓ、７
．８％。 絶対配置はＸ線結晶学によって確認した・参照例１４ （±）−２−（３−キノリニル）シクロヘキサノン（０
，５ｇ、２．２ミリモル）、（ｓ）−（）−１−アミノ
−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（ＳＡＭＰ）（
０，２８ｇ、２．２ミリモル）及びｐ−）ルエンスルホ
ン酸（ｌｏｎｇ）の混合物をトルエン（Ｉ５ｍＱ）中で
２．５時間還流させた。トルエンを真空（４０℃／　１
４　ｍ　ｍ　Ｈｇ　）下に除去し、粗油を得た。これを
水（２０ｍｆｆ）及び酢酸エチル（２５ｍ＜２）間に分
配させた。水性層を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍ１２）で抽
出し、−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空下に濃縮して、（２Ｓ）−（＋）−２−（メトキ
シメチル）−１−［２−（３−キノリニル）シクロへキ
シリデンアミノコ　ピロリジン及び（２Ｓ）　−（−）
−２−（メトキシメチル）−１−［２−（３−キノリニ
ル′）−シクロへキシリデンアミノ１　ピロリジンをジ
アステレオマーの５０：５０混金物（０，６９ｇ、２ミ
リモル）として得に　。 実施例１１ アセトン（ｌ　ｍＱ　）　、水（０，８ｍ１２）及び氷
酢酸（０，５ｍα）中（２Ｒ）−アンチ−２−（メトキ
シメチル）−１−［２’−（３−キノリニル）　゛−２
′−メチルチオカルバモイル−シクロへキシリデンアミ
ノ】　ピロリジン（Ｉ２２ｍｇ、０．３ミリモル；実施
例１２において製造）の溶液を６０℃に１３時間加熱し
た。反応混合物を２０°Ｃまで冷却し、沈殿した固体を
チ別し、アセトン（２±１ｍｌ２）で洗浄した。メタノ
ールからの再結晶により、融点２５５〜２５６℃のＮ−
メチル−２−オン−１−（３−キノリニル）シクロヘキ
サンカルボチオアミドの（Ｒ）−異性体（３９ｍｇｓ０
．１３ミリモル）を得た。Ｈｎ、ｍ、ｒ。 （ＣＤＣＩｓ）１．７１−２．０８　（ｃ、４Ｈ，）、
２．５７　（ｍ、２Ｈ）　、２．８　（ｍ％　Ｉ　Ｈ）
、３．０８　（ｍｘ　　ｌ　Ｈ）　、３．１７　（ｄ、
　３Ｈ）、７．５５　（ｄ　ｔＳ　Ｉｔ−ｔ）、７．６
６−７．８２　（ｃ１２Ｈ）　、７．９９　　（ｄ、Ｉ
Ｈ）、８．０８　　（ｄ、　　ＩＨ）；８．７９　　（
ｄ、　　ＩＨ）ｉ８．９４−９．１４（巾広の１重線、
ＩＨ）。実験値：Ｃ，６８，１。 Ｈ，６，０；　Ｎ、９．４％；Ｃ，アＨ、、Ｎ　、ＯＳ
の計算値：Ｃ，６８，４；Ｈ，６，１、Ｎ、９．４％。 実施例１２ テトラヒドロフラン（３０ｍ１２）中２−（Ｒ）−（＋
　）−２−（メトキシメチル）−１−［２−（３−キノ
リニル）シクロへキシリデンアミノ１　ピロリジン及び
２−（Ｒ）−（−）−２−（メトキシメチル）−１−［
２−（３−キノリニル）シクロへキシリデンアミノ］　
ピロリジンの５０　：　５０混合物（２，６ｇ、７．８
ミリモル）の溶液を、−７８°Ｃのテトラヒドロフラン
（２０ｍ１２）を含む１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（５，２ｍ（２）に滴下した。−７８°Ｃで
１．５時間後、反応混合物をメチルインチオシアネート
（０゜６８ｇ、９．３ミリモル）の溶液で地理した。−
７８°Ｃで１５分後、溶液を２時間にわたり０°Ｃまで
ゆっくり暖めた。０°Ｃで３０分後、水性飽和塩化アン
モニウム（３０ｍＱ）を反応混合物に添加し、これをク
ロロホルム（２Ｘ５０ｍ４）で抽出した。−緒にした有
機抽出物を食塩水（２０ｍｆｆ）で洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。真空下での濃縮により粗油（３
，２ｇ）を得、これをシクロヘキサン及び酢酸エチルの
５：ｌ混合物から再結晶することにより、融点１６３〜
１６５℃の（２Ｒ）−アンチ−２−（メトキシメチル）
−１−［２’−（３−キノリニル）−２’−メチルチオ
カルバモイルシクロへキシリデンアミノ］　ピロリジン
（０，６７ｇ、１．６ミリモル）を得た。Ｈｎ、ｍ、ｒ
、（ＣＤＣ１２ｓ）ｌ　−４８−２，１０（ｃ、８　Ｈ
）：　２．１６−２．７６（ｃ、　　４　Ｈ）；　３　
。 １４（ｄ、３Ｈ）；　３．１７−３．８（ｃ、３Ｈ）；
　３゜４１（ｓ、３Ｈ）：　３．４９（ｄ、２Ｈ）；　
７．５０（ａｔ、ｌ　Ｈ）；　７．６６（ｄ　ｔ、ｌ　
Ｈ）；　７．７８（ｄｄ。 ＩＨ）；　８．００−８．１０（ｃ、２Ｈ）；　８．８
６（ｄ、Ｉ　Ｈ）；　１０．７（巾広の一重線、ＩＨ）
。実験値Ｃ１６７，４；Ｈ，７，５，Ｎ、１３．６．ｓ
。 ７．７％Ｃ！ＩＨ３゜Ｎ、Ｏ３の計算値Ｃ，６７，３゜
Ｈ１７，４、Ｎ、ｌ　３．７　、Ｓ、７．８％。 推定では、これは（２’Ｒ）−異性体であった。 参照例１５ （＋）−，２−（３−キノリニル）シクロヘキサノン（
Ｉ゜７５ｇ、７．８ミリモル）、（Ｒ）−（＋　）−１
−アミノ−２−（メトキシメチル）−ピロリジン（ＲＡ
ＭＰＸＩ。 ０ｇ５７−８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（
２０ｍｇ）の混合物を、ディーンースターク装置を用い
ることにより！・ルエン（４０ｍＱ）中テ１．５　ｔＰ
４間還流させた。トルエンを真空下に４０℃／１４ｍｍ
Ｈｇで、次いで２０℃／　０　、１　ｍｍＨｇで除去し
て、（２Ｒ）−（＋　）−２−（メトキシメチル）月−
［２−（３−キノリニル）シクロへキシリデンアミノ〕
　ピロリジン及び（２Ｒ）−（−）−２−（メトキシメ
チル）−１＝［２−（３−キノリニル）シクロへキシリ
デンアミノ］ピロリジンをジアステレオマーの５０：５
０混合物として含有する粗油（２，６ｇ）を得た。この
混合物を更に精製しないでそのまま使用した。 実施例１３ 化合物に アルゴン下−７５°Ｃの乾燥テトラヒドロフラン（４１
０ｍ４）中（２Ｓ）−２−メトキンメチル利−［２−（
３−ピリジル）−シクロへキシリデンアミノ］　ピロリ
ジン（ジアステレオマーの５０　：　５０混合物）の撹
拌溶液に、ヘキサン（４７ｎｏ２）中ｎ−ブチルリチウ
ムの２．５Ｍ溶液を１５分間かけて添加して暗赤色の溶
液を得た。３０分後、テトラヒドロフラン（６５ｍ（Ｉ
）中メチルインチオシアネート（８，６３巳）の溶液を
１０分間にわたって添加した。この溶液を４５分間Ｏ′
Ｃに暖め、この温度に１時間、次いで２０℃に１時間維
持し、黄色の溶液を得た。 この溶液を飽和水性塩化アンモニウム溶液（２７０ｍＱ
）で反応停止させｔ−０有機層を分離し、水性層をエー
テル（３Ｘ５０＋＋Ｑ）で抽出した。−緒にした抽出物
を食塩水（２Ｘ　２５ｍ４）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発（４０°０１０．２ｍｍＨｇ）
させ、粗（２Ｓ）−アンチ−２−（メトキンメチル）川
−［２’−（３−ピリジル）−２′−メチルチオカルバ
モイルシクロへキシリデンアミノ］　ピロリジンの半結
晶注油（３９，８１ｇ）を得た。 推定によると、これは（２’Ｓ）−異性体であった。 実施例１４ ２Ｍ水性塩酸（４００ｍ１２）中（２Ｓ）−アンチ−２
−メトキシメチル−１−［２’−（３−ピリジル）−２
′−メチルチオカルバモイル−シクロへキシリデンアミ
ノ］ピロリジン（実施例１３において製造）の溶液を６
０℃で１２時間撹拌した。この溶液を塩化メチレン（３
Ｘ　ｌ　５０ｎＱ）で洗浄した。この水性相を２Ｍ水性
水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８にした。 沈殿物を塩化メチレン（５００ｍ＆＋　３　Ｘ　ｌ　５
０ｍａ＞中に抽出した。−緒にした抽出物を水（３Ｘ　
５０ｍＱ）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。残存した固体を酢酸エチル（５０ｍＱ）で洗浄し、
メタノールから再結晶して、推定によるとＮ−メチル−
２−オキソ−１−（３−ピリジル）−シクロヘキサンカ
ルボチオアミドの（Ｓ）−異性体を融点１９３〜１９４
°Ｃ！、　　［ｆｆｌ　　”−−８３°（ＣＨＣＱ３）
の無色の結晶（Ｉ２，０４ｇ）として得た。 参照例１６ 参照例１５に記述したものと同様の方法に従うことによ
り、（２Ｓ）−２−メトキシメチル−１−［２−（３−
ピリジル）−シクロへキシリデンアミノ］　ピロリドン
（ジアステレオマー５０　：　５０混合物）を黄色の油
として得た。 実施例１５ 実施例７に記述したものと同様の方法に従い、Ｎ−メチ
ル−２−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
カルボチオアミド（実施例１４において製造）から融点
１２９〜１３０℃及び［ａ　］　＊　ｍ−一５９．４°
（ＣＨＣ１２ｓ）（７）７７ｆ−Ｎ−メチル−２’−ベ
ンジロキシアミノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサ
ンカルボチオアミドを無色の結晶として得た。 実施例１６ 化合物Ｌ エタノール（５ｍＱ）及びピリジン（ｌ　ｍＱ）中（±
）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド（０，５ｇ）及び２−ジ
メチルアミノエトキシアミン塩酸塩（０，３７ｇ）の撹
拌懸濁液を２４時間還流させた。この反応混合物を蒸発
させ、残存ゴム状物を水（Ｉ５ｍ（２）に溶解し、クロ
ロホルム（４Ｘ　７．５　ｍ１２）で洗浄した。水性層
を２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４にもってい
き、次いでクロロホルム（４Ｘ　ｌ　０１１１２）で抽
出した。−緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。残存した油を水でそしゃくし、（±）−
アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−ジメチルアミノエトキ
シイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカル
ボチオアミド、即ち融点９３〜９５°０の無色の固体（
０，５５ｇ）を得た。 実施例１７ 化合物Ｍ エタノール（Ｉ２，５ｍｆｆ）及びピリジン（２−５ｍ
Ｑ）中（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピ
リジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｉ，２４ｇ
）及び２−アミノエトキシアミン２塩酸塩（０，７８ｇ
）の撹拌懸濁液を１１時間撹拌させた。反応混合物を蒸
発させ、残存ゴム状物を水（Ｉ５ｍｊ２）に溶解し、そ
してクロロホルム（４Ｘ　Ｉ　Ｏｍ＜２）で洗浄した。 この水性層を２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４
にし、次いでクロロホルム（４Ｘ　Ｉ　０ｍ１２）で抽
出した。−緒にした抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。残存油をクロロホルム／メタノール／ト
リエチルアミン−９５１５／２で流出させるシリカゲル
でのフラッシュクロマトクラフィーで精製して無色の油
（０，９３ｇ）を得た。この油（０，７２ｇ）のエタノ
ール（Ｉ０ｍ１２）中溶液を、クエ７＃（Ｉ，１ｇ）の
エタノールＣｌ　Ｏｍｆｆ）溶液テｆｉ理した。エーテ
ルの添加により固体を沈殿させ、この固体を更なるエー
テルで洗浄して、（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（
２−アミノエトキシイミノ）＝１−（３−ピリジル）シ
クロヘキサンカルボチオアミド・クエン酸塩（Ｉ，１５
ｇ）を、融点６８〜７０００の無色の固体として得た。 実施例１８ 化合物Ｎ、Ｏ１Ｐ及びＱ エタノール（２５ｎ＋６）及びピリジン（５ｍ１２）中
（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド（２，４８ｇ）及び
アミノオキシ酢酸メチル（Ｉ、１ｇ）の懸濁液を２４時
間還流させた。溶液を蒸発させ、残渣をクロロホルム（
Ｉ００ｍ１２）に溶解し、そして水（３Ｘ７５ｍ＜２）
洗した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。残渣油を、酢酸エチルで流出させるフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、（±）−アンチ−Ｎ
−メチル−２−メトキシカルボニルメトキンイミノ−１
−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミド（
２，３５ｇ）を、融点１２９〜１３１０Ｃの無色の固体
として得た。 同様の方法を用いることにより、酢酸エチルで流山させ
るシリカゲルでの７ラツシユクロマ；・グラフィーによ
る精製、続くエーテルでのそしゃく後に（±）−アンチ
−Ｎ−メチル−２−カルバモイルメトキシイミノ−■−
（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミドを融
点１６８〜１６９℃の無色の固体として得た。また酢酸
エチル／メタノール＝９／１を用いるシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製後（±）−アン
チ−Ｎ−メチル−２−（２，３−ジヒドロキシグロポキ
シイミノ）−１＝（３−ピリジル）シクロヘキサンカル
ボチオアミドを黄色のゴム状物として得た。そして酢酸
エチルで流出させるシリカゲルでの７ラツシユクロマト
グラフイーによる精製後、（±）−アンチ−Ｎ−メチル
−２−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−１−（３−
ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミドを黄色の油
とし７て得た。 実施例１９ 化合物Ｒ −１５℃、アルゴン下の無水テトラヒドロフラン（Ｉ０
ｍ１２）中２−（６−クロルピリド−３−イル）シクロ
ヘキサノン（０，３６ｇ、１．７ミリモル）の激しく撹
拌している溶液を、カリウム１−ブトキシド（０，１９
ｇ、１．７ミリモル）で処理した。得られた混合物を室
温で２時間撹拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍＱ）中メチルインチオシアネー）　（０，１２ｇＳ　
１．７ミリモル）の溶液を添加した。混合物を更に４８
時間室温で撹拌し、真空下に濃縮し、残渣を水（３０ｍ
Ｉ２）で処理し、そして酢酸エチル（５０ｍＱ）で抽出
した。 この有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空（３
０℃、１４ｍｍＨｇ）下に濃縮して黄色の油を得、これ
を、酢酸エチル：ヘキサン−４＝６で流出させるシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトクラフィーによって精製し
、融点１７２〜３℃の（±）−Ｎ−メチル−２−オキソ
−１−（６−クロルピリド−３−イル）−シクロヘキサ
ンカルボチオアミド（０，２５ｇ）を得た。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ２３　）　１　、６４−２．１４（ｍ、４Ｈ）；
　２．４−２．６５（ｍ、　２Ｈ）；　２．７−２．８
（ｍ、　２Ｈ）；　３．１４−３．１６（ｄ、　３Ｈ）
；　７．２６−７．３４（ｄｄｄ、　ＩＨ）；　７゜６
−７．６６（ｄｄ、　ＩＨ）；　８．２（ｄ、　ＩＨ）
；　８．８４−９．０６（巾広の一重線、ＩＨ）。Ｃ＋
　ｓＨｒ　５ｃｌＮｚＯ５ｉ：対する計算値ｃ１５５．
２％、　Ｈ，５，３５％、　Ｎ、　９．９１％、ＣＩ２
．１２．５％；実験値Ｃ１５５，３％、　Ｈ，５，３％
；Ｎ１９゜８％；　ＣＱＳ１２．６％。 実施例２０ 化合物Ｓ ０〜５℃のエタノール（２５ｍ１２）及びジクロルメタ
ン（２５ｍ（２）中２−（５−ブロムピリド−３−イル
）−２−メチルチオチオカルボニルシクロヘキサノン（
Ｉ，３３ｇ、３．８６ミリモル）の撹拌溶液に、エタノ
ール（５−７ｍＱ）中メチルアミンの゛３３ｗ／ｖ％溶
液を滴下した。溶液を室温で５時間撹拌し、真空下に３
０〜３５℃で濃縮した。この残渣を酢酸エチル：ヘキサ
ン＝４＝６で流出させるシリカゲルでの７ラツシユクロ
マトグラフイーにより精製して融点２０１〜３℃の（±
）−Ｎ−メチル−２−オキシ−１−（５−ブロムピリド
−３−イル）−シクロヘキサンカルボチオアミド（０，
５７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）１．６８−２．１６（Ｉ０，４
Ｈ）；　２．４６−２．６（ｍ、　２Ｈ）；　２．６６
−２．８（ｍ、　２Ｈ）；　３．１７−３．１７−３．
１９（ｄ、　３Ｈ）；７．７４−７．７８（ｄｄ、　Ｉ
Ｈ）；　８．３８−８．３９（ｄＳＩＨ）、８．５８−
８．５９（ｄ、ＩＨ）；　８．８−９．０（巾広な一重
線）。 Ｃ，３Ｈ，５ＢｒＮ２０ｓに対する計算値Ｃ１４７，７
％；　Ｈ，４，６％、　Ｎ、　８．６％。実験値Ｃ，４
８，２％、　Ｈ，４，７％；Ｎ１８．５％。 参照例１７ 一４０℃の乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍ＋２）中２
−（５−ブロムピリド−３−イル）−シクロヘキサノン
（Ｉ，２８ｇ、５．０５ミリモル）の溶液に、カリウＬ
−ブトキサイド（０，６１ｇ、　　５．４ミリモル）を
撹拌しながら一部ずつ添加した。反応混合物を一４０°
Ｃで１時間撹拌し、無水テトラヒドロフラン（５ｎａｇ
）中二硫化炭素（０，５ａ＋Ｑ）の溶液を添加し、反応
混合物を２０分間かけて＝２０℃まで暖めた。乾燥テト
ラヒドロフラン（５ｍ１２）中ヨウ化メチル（Ｉ，０３
ｇ）の溶液を滴下し、この溶液を室温で６時間撹拌した
。反応混合物を真空下に濃縮し、水（２５ｍＭ）で処理
し、ジクロルメタン（２×２５ｍＱ）で抽出した。抽出
物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し且つ濃縮して２
−（５−ブロムピリド−３−イル）−２−メチルチオチ
オカルボニルシクロヘキサノン を橙色の油として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣαｓ）１．６−２．１（ｍ，　４Ｈ）：
　２．２６−２．３５（ｍ，　２Ｈ）；　２．６（Ｓ，
　３８）；　２．６５−２．９（ｍ，　ＩＨ）；　３．
４−３．５（ｍ。 ＩＨ）、７．８４−７．８６（ｄｄ，　ＩＨ）；　８．
５４−８．６（ｄｄ，　２Ｈ）。 参照例１８ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，８８。 ３　ｍＱ）及び無水エーテル（　４　０　ｍＱ＞の撹拌
溶液に、無水エーテル（４００ｍｆｆ）中３，５−ジブ
ロムピリジン（３　０．４　５ｇ，　０．１　３モル）
の溶液を一７０℃で０．５時間にわたって滴下した。こ
の淡黄色の懸濁液を一７０℃で１時間撹拌し、そして無
水エーテル（　６　０　＋ｎ４）中２−メトキシシクロ
ヘキサノン（Ｉ　６．５ｇ，０．１　３モル）の溶液を
滴下した。反応混合物を一７０℃で２時間撹拌し、そし
て室温まで暖めた。反応混合物を氷／水（ＩＱ）上に注
ぎ、塩化ナトリウム（５０ｇ）を添加し、エーテル層を
分離した。水性層をエーテル（２×２　０　０　ｍ１２
）で抽出した。−緒にしたエーテル層を２Ｎ塩酸（２　
Ｘ　２　５　０ｍ１２）で抽出した。この酸抽出物をエ
ーテル（２００ｍ（Ｉ）で洗浄し、４Ｎ水性水酸化ナト
リウム溶液で室温下に塩基性（ｐＨ　１１）にし、塩化
ナトリウム（５０ｇ）を添加し、そして沈澱した油をエ
ーテル（２×４００ｍｆｆ）で抽出した。−緒にした抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に濃縮して２
−メトキシ−ｌ−（５−ブロムピリド−３−イル）シク
ロヘキサノール（３０．６ｇ）を得た。このシクロヘキ
サノールを撹拌している硫酸（Ｉ１４ｍ（Ｉ）中に少し
ずつ添加した。この反応は５０℃まで発熱したが、外部
から冷却しなかった。添加が２０分後に完結した時、赤
／褐色の溶液を室温で４時間撹拌した。 反応混合物を氷／水（　Ｉ　Ｑ’）上に注ぎ、炭酸ナト
リウムでｐＨ８まで塩基性にした。生成物をエーテル（
２×３００ｍ１２）で抽出した。このエーテル抽出物を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて淡橙
色の油を得た。この油を、ヘキサン／酢酸エチル−６／
４で流出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し、融点６７〜９°Ｃの２−（５−ブ
ロムピリド−３−イル）シクロヘキサノン（Ｉ５．１ｇ
）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ）１．６−２．１（ｍ，　４Ｈ）；　
２．ｌ−２−４（ｍ１２Ｈ）；２、４２．６（ｍ，　２
Ｈ）；　３．６−３．６６（ｄａ，　ＩＨ）；　７．６
（ｓ。 ＩＨ）；　８．１８（ｓ，　ＩＨ）；　８．３８（ｓ，
　ＩＨ）。 メチルイソチオシアネートの代りにエチルイソチオシア
ネートを用いる以外実施例１に記述したものと同様の方
法を行ない、ジエチルエーテルでのそしゃくによる精製
後に（±）−Ｎ−エチル−２−オキソ−１−（３−ピリ
ジル）シクロヘキサンカルボチオアミドを融点１２６〜
１３０℃の無色の固体として製造した。 メチルインチオシアネートの代りにエチルイソチオシア
ネートを用いる以外実施例２に記述したものと同様の方
法を行ない、融点１５６〜１５８℃の（±）−Ｎ−エチ
ル−２−オキソ−１−（３−キノリニル）−シクロヘキ
サンカルボチオアミドを得た。 実施例２２ 化」】１Ｗ （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−ｌ−（３−キノリニ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド（２。 ９８ｇ％　ｌＯミリモル）、１．１−ジエチルヒドラジ
ンモノ塩酸塩（２．４９ｇ，２０ミリモル）の混合物を
撹拌し、６５〜７０℃に３１時間加熱し、そしてこの期
間中２０時間及び３１時間後に更なる量の１．１−ジエ
チルヒドラジンモノ塩酸塩（２、４９ｇ，２０ミリモル
）を添加した。次いで反応混合物をジイソプロピルエー
テル（　２　０　ｍｆｆ）　及ヒビリジン（５１１１１
２）で希釈し、１００〜１５０°Ｃで還流下に５２時間
撹拌し、氷（Ｉ００ｇ）に添加し、そして混合物のｐＨ
を炭酸水素ナトリウムの添加によって８に調節した。粗
生成物をジクロルメタン（８０ｍ１２．３　Ｘ　２０　
ｍＱ）で抽出し、この−緒にした抽出物を飽和食塩溶液
（２ｘ２０ｍＱ）で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭
の混合物で乾燥した。溶媒を真空下に除去して褐色のゴ
ム状物を得、次いでトルエン：アセトン（９：ｌ）の混
合物を流出溶媒として用いるシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製し、続いて石油エーテル
（沸点６０〜８０℃）ニジエチルエーテル（２；ｌ）の
混合物から２回再結晶した。この結果（±）−Ｎ−アン
チ−メチル−２−ジエチルヒドラゾノー１−（３−キノ
リニル）−シクロヘキサンカルボチオアミド（Ｉ，００
ｇ、２．７ミリモル）を融点１１７〜１１８°Ｃの桃色
の固体として得た。 ＮＭＲ−（ＣＤＣΩ、）；　１．０４−１．１５（ｔ、
　６Ｈ）、１．６０−１．９０（ｃ、　４Ｈ）、１．９
２−２．０６（ｃ、　ＩＨ）、２．３０−２．６２（ｑ
ｑ。 ２Ｂ）、２．６６２．８２（ｍ、　３Ｈ）、２．８２−
２．９８（ｍ％ＩＨ）、３゜０６−３．２１（ｄｉ、４
Ｈ）、７．４４−７．５６（ｍ、ＩＨ）、７．６０−７
゜７９（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０８（ｍ、２Ｈ）
、８．８４−８．８８（ａ。 Ｉｎ）、１０．９４−１１．０８（巾広の一重線、ＩＨ
）。 ミクロ分析：実験値；　Ｃ，６８，３；　Ｈ，７，６；
　Ｎ、　１５゜２；　Ｓ、　９．０％。Ｃｚ＋ＨｚａＮ
、５の計算値、　Ｃ，６８，４；　Ｈ。 ７．７；　　Ｎ　　１５．２；　　ｓ、８．７％。 実施例２３ 化合物Ｘ−ＡＫ 実施例７に記述したものと同様の方法に従って次の化合
物を製造した： （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミノ
−１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチオア
ミド、融点１５８〜 １６０℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシイミノ−１
−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチオアミド
、融点１７９〜１８１℃；（±）−アンチ−Ｎ−メチル
−２−エトキシイミノ−１−（３−キノリニル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド、融点１９０〜１９２°Ｃ；
（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ブトキシイミノ−１
−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチオアミド
、融点１６５〜１６７℃：（±）−アンチ−Ｎ−メチル
−２−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシイミノ）−１−（３−キノリニル）−シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点５０°Ｃ：（±）−アンチ
−Ｎ−メチル−２−ｔ−ブトキシイミノ−１−（３−キ
ノリニル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１５
８〜 １６０℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−プロブ−２−エトキ
シイミノ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカル
ボチオアミド、融点 １６２〜１６５℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ナフト−２−イルメ
トキシイミノ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点１８０〜１８３°Ｃ； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−フエ不チロキシイミ
ノー１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチオ
アミド、融点１４５〜１４７℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ナフト−１−イルメ
トキシイミノ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点１８４〜１８７°０； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−ｔ−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシイミノ）−１−（３−
キノリニル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点６
５°Ｃ；（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−インプロポ
キシイミノ−１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカ
ルボチオアミド、融点２０８〜２１０℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシベ
ンジロキシイミノ）−１−（３−キノリニル）シクロヘ
キサンカルボチオアミド、融点１９０〜１９１℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオルベン
ジロキシイミノ）−１−（３−キノリニル）シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点１４３〜１４４℃。 実施例　２４ 化合物ＡＬ−ＡＹ 実施例７に記述したものと同様の方法に従って次の化合
物を製造した： （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−７ルオルベン
ジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘキサ
ンカルボチオアミド、白色粉末、融点１１０〜１１０℃
； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２，３，４゜６−
ペンタフルオルベンジロキシイミノ）−１−（ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１１３〜１１
５℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−イソプロポキシイミ
ノ−１−（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオア
ミド、融点１６８〜１７０℃：（±）−アンチ−Ｎ−メ
チル−２−ｔ−ブトキシイミノ−１−（３−ピリジル）
−シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１２８〜１３
０℃；（±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−［４−（３−
ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベン
ジロキシイミノ］　−１−（３−ピリジル）−シクロヘ
キサンカルボチオアミド、融点３９〜４３℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシベ
ンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘ
キサンカルボチオアミド、融点１６９〜１７１’Ｏｉ （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−フルオルベン
ジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点１１７〜１２０℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−フルオルベン
ジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点１１８〜１２１’０； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジルメト
キシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキサン
カルボチオアミド、融点１５０〜１５２℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−ニトロベンジ
ロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキサ
ンカルボチオアミド、融点１２１〜１２５℃： （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−シアノベンジ
ロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキサ
ンカルボチオアミド、融点１２５〜１２６℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジフルオ
ルベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シク
ロヘキサンカルボチオアミド、融点１２３〜１２５℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−メトキシベン
ジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−シクロヘキ
サンカルボチオアミド、融点１０１〜１０３℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（２−トリフルオル
メチルベンジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）−
シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１３３〜１３６
℃。 実施例　２５ 実施例１５と同様の方法に従い次の化合物を製造した： Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド、（実施例２９において製造
）から融点１１５℃のアンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジ
ロキシイミノ−１−（３−Ｌ’リジル）シクロヘキサン
カルボチオアミドの、推定によると、（Ｒ）−異性体； Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド（実施例２９において製造）
から融点８９℃のアンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フル
オルベンジロキシイミノ−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミドの、推定によると、（Ｒ）−
異性体；Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）シクロヘキサンカルボチオアミド、（実施例１４にお
いて製造）から融点１０４〜１０６°Ｃのアンチ−Ｎ−
メチル−２−（４−フルオルベンジロキシイミノ−１−
（３−ピリジル）シクロヘキサンカルボチオアミドの、
推定によると、（Ｓ）−異性体。 実施例　２６ 化合物ＡＺ （±）−２−（３−ピリジル）シクロヘキサノンの代わ
りに（±）−１−（４−インキノリニル）シクロヘキサ
ノンを用いる以外実施例１と同様の方法に従って、 （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（４−インキノ
リニル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点２１６
〜２１８°Ｃ１ を製造した。 （±）−２−（４−インキノリニル）シクロヘキサノン
は参照例４に記述したものと同様の方法に従って製造し
た。 実施例　２７ 化合物ＢＡ 実施例７と同様の方法に従い、 （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−ベンジロキシイミノ
−１−（４−インキノリニル）−シクロヘキサンカルボ
チオアミド・０．７５水和物、融点１６６〜１６８℃、 を製造した。 実施例　２８ 化合物ＢＢ （±）−２−（３−ピリジル）シクロヘキサノンの代わ
りに（±）−２−（５−ピリミジル）シクロヘキサノン
を用いる以外実施例１と同様の方法に従い、 （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジ
ル）シクロヘキサンカルボチオアミド、融点１４５〜１
４８℃、 を製造した。 （±）−２−（５−ピリミジル）シクロヘキサノンは参
照例４に記述したものと同様の方法で製造することがで
きた。 実施例　２９ 実施例１４と同様の方法に従い、 Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル）シクロ
ヘキサンカルボチオアミド、融点８５”Ｏの、推定によ
ると、（Ｒ）−異性体、 を製造した。 実施例　３０ 化合物ＢＣ （±’）−２−（３−ピリジル）シクロヘキサノンの代
わりに（±）−２−（３−ピリジル）シクロペンタノン
を用いる以外実施例１と同様の方法に従い、 （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）シクロペンタンカルボチオアミド、融点１３１−１３
２℃、 を製造した。 （±）−２−（３−ピリジル）シクロペンタノンは参照
例４に記述したものと同様の方法に従って製造しｔ；。 実施例　３１ 実施例７と同様の方法に従い、次の化合物を製造した： （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオルベン
ジロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロペンタ
ンカルボチオアミド、融点１０５〜１０６℃； （±）−アンチ−Ｎ−メチル−２−メトキシイミノ−１
−（３−ピリジル）−シクロペンタンカルボチオアミド
、融点１２３〜１２４°Ｃ；（±）−アンチ−Ｎ−メチ
ル−２−ベンジロキシイミノ−１−（３−ピリジル）−
シクロペンタンカルボチオアミド、融点１２１−１２２
°Ｃ０実施例　３２ 化合物Ｖ −７８°Ｃ１アルゴン雰囲気下の乾燥テ］・ラヒドロフ
ラン（ｌｏｍβ）中の（±）−アンチ−２−ジメチルヒ
ドラジノ＝１−（３−キノリニル）シクロヘキサン（Ｉ
，３４ｊＪ、５ミリモル）の溶液に、２．５Ｍｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（４゜０ｍｇ、ＩＯミリモル
）を添加した。同一の温度で３０分間撹拌した後、混合
物を乾燥テトラヒドロ７ラン（５−）中メチルインチオ
シアネート（０゜７：ｌ、１０ミリモル）の溶液で処理
し、更に３０分間−７８℃で撹拌した。最後に混合物を
、温度を２５℃まで上昇させつつ２時間、次いで１８時
間撹拌した。得られた淡褐色の溶液を酢酸のｌｖ／ｖ％
水性溶液で処理し、粗生成物をジクロルメタン（３Ｘ５
０−）で抽出し、−緒にした抽出物を飽和食塩水溶液（
４０ｏ＋１）で洗浄した。これらの抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して赤色の油を得
、これを、酢酸エチルを流出溶媒として用いるシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて石
油エーテル（沸点６０〜６８℃）から再結晶により精製
し、（±）−Ｎ−アンチ−メチル−２−ジメチルヒドラ
ゾノー１−（３−キノリニル）シクロヘキサンカルボチ
オアミド（０，５５９１１，６ミリモル）を融点１４０
〜１４２℃の白色の固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）；１．６２　１．８８（ｃ、４Ｈ
）、１．８８−２．０８（ｃ、ＩＨ）；　２．４０−２
゜６０（ｓ　、ｓ　、６　Ｈ）、２．６２−２．８０（
ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．１０　　（ｃ、ＩＨ）；３
．１０−３．２２　　（ｄ、３．Ｈ）　　；　７．４８
−７．５８　　（ｍ、Ｌ　Ｈ）、７．６２−７．８０　
　（ｍ、２Ｈ）　、７．９８−８．０８（ｍ、２Ｈ）、
８，８２　８．９０（ｄ、ｌＨ）、１０．４４−１０．
６０　（巾広の一重線、ＩＨ）。 ミクロ分析；実験値：Ｃ，６６，９；Ｈ，７，２；Ｎ、
ｌ　６．３　；　Ｓ、９．５％。 Ｃ，ｓＨｚ＊Ｎ＊ｓの計算値Ｃ，６７，０；Ｈ１７，１
；Ｎ、ｌ　６．５　；　Ｓ、９．４％。 （±）−アンチ−２−ジメチルヒドラゾノー１−（３−
キノリニル）シクロヘキサンは次の如く製造した： エタノール（３０ｍｊり中（±）−２−（３−キノリル
）シクロヘキサノン（９，００７，４０ミリモル）の暖
溶液に１．１−ジメチルヒドラジン（３，６１１，６０
ミリモル）、次いで濃塩酸（４滴）を添加した。この溶
液を２５℃で３日間放置し、氷（Ｉ５１）に添加し、そ
して混合物のｐＨを、１Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液の添
加によって９に調節した。粗生成物をジエチルエーテル
（３Ｘ７５ｍｊｌ）で抽出し、−緒にした抽出物を飽和
食塩溶液（５０ａ＋ｊ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空下での除去により黄色の油（Ｉ１
，００１）を得た。これをｎ−ペンタンの熱部分（４０
ｍｊりで数回抽出し、抽出物を傾斜によって不溶性物質
から分離した。−緒にした製油出物を０℃に数時間保っ
て固体（Ｉ０，２４２’）を得、これを更にｎ−ヘプタ
ンから再結晶して精製し、（±）−アンチ−２−ジメチ
ルヒドラゾノー１−（３−キノリル）−シクロヘキサン
（７゜９０１．２９．５ミリモル）を融点６４〜６６℃
の淡クリーム色の固体として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）；　ｌ　、６６−１．９６　（ｃ
　、４Ｈ）　、２．０８−２．２６（ｃ、ＩＨ）；　２
．２６−２゜４０（ｃ、ＩＨ）、２．４４−２．５０（
ｓ、８Ｈ）、２゜５９−２．７１　（ｃ、２Ｈ）；　３
．７８−３．８８　（ｔ、ＩＨ）；７．５０−７．６２
　（ｍ、ｌＨ）　、７．６４−７．７７　（ｍ、ｌＨ）
、７．７８−７．８６　（ｍ。 ＩＨ）　、７．９５−８．０４　　（ｓ、ＩＨ）　、８
．０８−８．１５　　（ｍ、ＩＨ）　、８．８８−８．
９４　　（ｄ。 ＩＨ）　　。 ミクロ分析：実験値：Ｃ，７６，３；Ｈ２Ｓ、ｏ；Ｎ％
　１５．６％。 Ｃ、、Ｈ□Ｎ、の計算値Ｃ１７６，４；　）（，７，９
；　Ｎ、１５．７％。 参照例１９ 一７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＱ）中２−（４−
フルオルベンジロキシイミノ）−１−ピリド−３−イル
シクロヘキサン（Ｉ５０ｍｇ、　０．５ミリモル）の撹
拌溶液を、５分間にわたり、ヘキサン中１．５Ｍブ５−
ル’Ｊｆ’）ムＣ０，４４ｍＱ１０．６５　ミリモル）
で処理した。−７８℃で３０分後、溶液をテトラヒトｏ
７う７（０，５ｍ１２）ウニ硫化炭素（５７ｍｇ、０．
７５ミリモル）で処理した。次いで反応混合物の温度を
３０分間かけて０℃まで上昇させ、テトラヒドロ７ラン
（０−５ｍ１２）中ヨウ化メチル（Ｉ０７ｍｇｓ　Ｏ−
７５ミリモル）の溶液で１０分間旭地理た。 この反応混合物を３０分間かけて２０’Ｏまで暖め、次
いで真空下に濃縮した。粗油をジクロルメタン（Ｉ０ｍ
１２）に溶解し、水（２Ｘ２ｍＱ）及び飽和食塩水（２
ｍ１２）で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで
乾燥した。この溶液を真空下に濃縮してコハク色の油を
得、これを酢酸エチルで流出させるシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（
４−フルオルベンジロキシイミノ）−１−ピリド−３−
イル−シクロヘキサンカルボジチオエート（Ｉ０２ｍｇ
）を得た。 実施例３３ 似宜濃ＡＬ ２０℃のエタノール（ｌ　ｍＱ）中メチル２−（４−フ
ルオルベンジロキシイミノ）−１−ピリド−３−イルシ
クロヘキサンカルボジチオエート（２０ｍｇ、０゜０５
ミリモル）の撹拌溶液を、エタノール（Ｉ００μ４，０
．８ミリモル）中３３　ｗ　／　ｖ％メチルアミン溶液
で処理した。２０°Ｃで７０時間後、混合物を真空下に
濃縮し、得られる油をシクロヘキサンから再結晶して（
ｆ）−アンチ−Ｎ−メチル−２−（４−フルオルベンジ
ロキシイミノ）−１−（３−ピリジル）シクロヘキサン
カルボチオアミド（Ｉ８ｍｇ）を得た。 このＮＭＲの特性値は実施例２４に記述した生成物のそ
れと同一であった。 参照例２０ 無水ピリジン中（±）−２−（３−ピリジル）シクロペ
ンタノン（２，０ｇ）及びベンジロキシアミン塩酸塩（
Ｉ，９８ｇ）の混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。 ピリジンを真空（４０℃、０．２ｍｍＨｇ）下に除去し
、残渣をクロロホルム（７５ｍ１２）に溶解し、水（４
Ｘ　７５ｍ（Ｉ）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣油をクロロホルム／メタノール（Ｉ００
／ｌ）で流出させるシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、（±）−２−ベンジロキシ
イミノ−１−（３−ピリジル）シクロペンクン（ｓｙｎ
　、！ｌ：ａｎｔ　ｉの１：３異性体混合物）を淡黄色
の油（２，９１ｇ）として得た。 実施例３４ 也論」口しＬ −７８°Ｃ１アルゴン下のテトラヒドロ７ラン（３５ｍ
（り中（±）−２−ベンジロキシイミノ−１−（３−ピ
リジル）シクロペンタン（ｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の
混合物Ｘ２．６６ｇ）の撹拌溶液を、−７０℃で３５分
間にわたりヘキサ＞′（４，６ｍｆｆ）中２．５Ｍブチ
ルリチウムで処理した。−７０℃で３５分間撹拌した後
、暗赤色の溶液をテトラヒドロ７ラン（６ｍ１２）中メ
チルインチオシアネート（０，８４ｇ）で処理した。こ
の溶液を４５分間かけて０℃まで暖め、０°Ｃに１時間
保った。次いでこの溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（
４０ｍＱ）及び酢酸エチル（４０ｍＱ）間に分配させた
。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（４０ｍ１２）
で抽出した。−緒にした有機層を水（３Ｘ　４０ｎ＋２
）洗し、硫酸マグネシウムで乾燥（７、そして蒸発させ
た。残存固体を、酢酸エチル／トルエン（Ｉ：　２）で
流出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して（±）−アンチーＮ−メチル−２−ベ
ンジロキシイミノ−１−（３−ピリジル）シクロペンタ
ンカルボチオアミド（Ｉ゜７２ｇ）を融点１１７〜１１
８．５°Ｃの無色の固体として得た。 このＮＭＲ特性値は実施例３１に記述した生成物のそれ
と同一であった。 本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許
容しうる塩を、製薬学的に許容しうる担体又はコーティ
ングと組合せて含んでなる製薬学的組成物をその範囲内
に包含する。臨床的実施において、本発明の化合物は直
腸的に投与しうるが、好ましくは非経口的に、適当なら
ば吸入により、或いは更に好ましくは経口的に投与され
る。 経口投与のための固体組成物は錠剤、丸薬、粉剤及び顆
粒剤を含む。そのような固体組成物においては、活性化
合物の１つ又はそれ以上を、少くとも１つの不活性な希
釈剤例えば殿粉、スクロース又はラクトースと混合する
。組成物は通常の場合のように不活性な希釈剤以外の更
なる物質、例えば潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ムを含んでいてもよい。 経口投与のための液体組成物は、技術的に通常使用され
る不活性な希釈剤例えば水及び液体パラフィンを含有す
る製薬学的に許容しうる乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロ
ップ剤及びエリキサ−剤を含む。そのような組成物は不
活性な希釈剤のほかに、助剤例えば潤滑剤、懸濁剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤及び保存剤を含んでいてよい。経
口投与のための本発明の組成物は、希釈剤又は賦形剤を
添加して又はしないで活性物質の１つ又はそれ以上を含
む吸収しうる物質例えばゼラチンのカプセル剤を包含す
る。 非経口的投与のための本発明による調製剤は無菌の水性
、水性−有機性、及び有機性の溶液剤、懸濁液剤及び乳
剤を含む。有機溶媒又は懸濁媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油例えばオリ
ーブ油及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エ
チルである。 この組成物は助剤例えば可溶化剤、保存剤、湿潤剤、乳
化剤及び分散剤を含有していてもよい。これは例えばバ
クテリヤ保留フィルターでの濾過により、組成物中への
殺菌剤の混入により、照射により又は加熱により無菌に
することができる。またそれは無菌の固体の組成物の形
で製造し、これを使用前に無菌水に又はいくつかの他の
無菌の注射しうる媒体に溶解してもよい。 吸入のための組成物は公知の方法に従って処方された噴
霧状にしうる無菌の水性溶液又は乾燥粉末であってよい
。 直腸的投与のための固体組成物は、公知の方法に従って
処方されｔ；及び式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に
許容しうる塩の１つ又はそれ以上を含有する生薬を含む
。 本発明の組成物における活性成分の割合は変化させるこ
とができるが、それが適当な投薬量が達成されるような
割合をなすことが必要である。明らかに、いくつかの単
位投薬形を凡そ同時に投与してもよい。使用される投薬
量は、医者の決定するところであり、所望の治療効果、
投与経路及び処置期間、並びに患者の状態に依存する。 成人において、投薬量は一般に経口投与の場合１日当り
０．００１〜５０ｍｇ／体重ｋｇである。吸入の場合、
噴霧液又は処方された乾燥粉剤として、好適な１日の投
薬量は０．００１〜５　ｍｇ／体重ｋｇである。 本化合物は、男の模様ハゲと関連した頭部の抜は毛を禁
止するために局所的に適用してもよい。この場合の好適
な１日の投薬量は０−１”１０ｍｇ／体重ｋｇであり、
例えば１日当り５＋ｍｉ２ずつ２〜３回適用される。 次の実施例は本発明による製薬学的組成物を例示する。 組成物例 普通の方法に従い、それぞれ （±）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジル
）−シクロヘキサン カルボチオアミド　　　　　　　　２０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　１００ｍｇ殿粉　　　　　　　
　　　　　　　６０ｍｇデキストリン　　　　　　　　
　　　４０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　１
ｍｇを含有する２号寸法のゼラチンカプセル剤を製造し
た。 本発明の特徴及び態様は以下の通りである：１、一般式 ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を表わし、Ｈｅｔはｌ又は２つの窒素原子を含有する（
随時炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコ
キシ基により或いはハロゲン原子により置換された）ピ
リド−３−イル、インキノリン−４−イル、テトラヒド
ロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリダジ
ン−４−イル、ピリミド−５−イル、チアゾルー５−イ
ル、チェノ　［２゜３−ｂｌ　ピリジン−５−イル、ピ
ラジン−２−イル、インドール−３−イル及びチェノ　
［３゜２−ｂｌ　ピリジン−６−イルから選択される芳
香族複素環族基を表わし、Ｙはエチレン又はメチレン基
或いは１つの原子価結合を表わし、そしてＸはカルボニ
ル又はヒドロキシメチレン基或いは式）Ｃ＝ＮＯＲ’、
）Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）２又は＞Ｃ−Ｎ　Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ
（Ｒｌ）２の基を表わし、但しＲ１は同一でも異なって
もよく且つそれぞれ水素原子或いは未置換であり又は１
つもしくはそれ以上の０２〜．アルケニル、カルボキシ
、Ｃ２〜、アルコキシカルボニル ルバモイル（未置換或いはｌ又は２つのＣ，〜．アルキ
ルで置換）、アミノ、０１〜，アルキルアミノ又はジー
Ｃ１−４アルキルアミノから選択される置換基で置換さ
れている炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表
わし、或いハＲ　、はベンジル、フェネチル、１−１−
メチルメチル、２−ナフチルメチル又はピリド−３−イ
ルメチル基を表わし、但しこれらの基の各はその環が１
つ又はそれ以上のハロゲン原子又はとドロキシ、Ｃ１□
アルキル、Ｃ１□アルコキシ（このアルコキシは未置換
であり又はＲ′で表わされるアルキル基に対して定義し
た如く置換されている）、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル、カルボキシ、０１〜４アルキルアミノ、ＣＪ
２〜．アルカノイルアミノ、Ｃ，〜．アルコキシカルボ
ニル基で置換されていてよく、或いは同−窒素原子上の
２つのＲ１置換基は一緒になって未置換であり又はＲ１
で表わされるアルキル基に対して定義した如く置換され
ている鎖中の炭素数が４〜６の直鎖又は分岐鎖アルキレ
ン基を形成していてよい］ のチオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しう
る塩。 ２、Ｙがメチレン基又は原子価結合を表わす上記ｌの化
合物。 ３、Ｘがカルボニル基又は式＞Ｃ＝ＮＯＲ１の基を表わ
し、但しＲ１が上記ｌに定義した通りである上記ｌ又は
２の化合物。 ４、Ｒ１が未置換であり又は上記ｌに定義したように置
換されている炭素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
を表わし、或いはそれぞれ上記ｌに定義したように置換
されていてもよいベンジル、フェネチル、ｌ−ナフチル
メチル、２−ナフチルメチル、又はピリド−３−イルメ
チル基を表わす上記１，２又は３の化合物。 ５、Ｈｅｔが３−ピリジル、６−クロルピリド−３−イ
ル、５−ブロムピリド−３−イル、３−キノリニル、４
−インキノリニル、又は、５−ピリミジルを表わす上記
１〜４のいずれか１つの化合物。 ６、一般式 ［式中、Ｒ，　Ｈａｔ及びＹは上記１〜５のいずれか１
つに定義した通りであり、但しヒドロキシ基は基−ＣＳ
ＮＨＨに対してトランス位に存在する］ の上記１　、２　、４及び５のいずれか１つの化合物。 ７、化合物Ａ−ＢＦ又はその製薬学的に許容しうる塩の
いずれが１つとして同定される上記ｌの化合物。 ８、一般式 ［式中、Ｘ′はカルボニル基又は上記ｌの如き式＞Ｃ−
ＮＯＲ’又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ１）、（７）基を表わし、
そしてＹ及びＨｅｔは上記ｌに定義した通りである１ の化合物を、一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ−３（ＩＶ） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
である］ のイソチオシアネートと反応させることを含んでなるＸ
％Ｙ１Ｈｅｍ、及びＲ１が上記ｌの通りである上記ｌの
一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。 ９、Ｙ及びＨａｔが上記ｌの通りであり且つＸ′がカル
ボニル基を表わす上記８の一般式（ＩＩＩ）の対掌体混
合物をキラルな補助試剤と反応させ、そして得られた生
成物を一般式 ％式％（） １式中、Ｒは上記ｌの通りである］ の化合物と反応させ、次いでキラルな補助試剤を除去す
ることを含んでなるＸがカルボニルを表わす一般式（Ｉ
）のチオホルムアミド誘導体の立体選択的製造法。 １０、キラルな補助剤が（ｓ）−１−アミノ−２−メト
キシメチル−ピロリジンである上記９の方法。 １１、Ｘがカルボニル基を表わし及びＹ、Ｒ及びＨｅｔ
が上記ｌの通りである一般式（Ｉ）の化合物の還元を含
んでなるＸ、Ｙ、Ｒ及びＨｅｔが上述の通りである上記
ｌの一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。 １２、Ｘがカルボニル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物
を一般式 ＮＨ＊ＯＲ’　　　　　　　　　（Ｖａ）Ｎ　Ｈ＊Ｎ　
（Ｒ’）！　　　　　　　　（Ｖ　ｂ）　　又はＮ　Ｈ
２Ｎ　（Ｒ’）ＣＯＮ　（Ｒ’）！　　（Ｖ　ｃ）［式
中、Ｒ１は上記ｌの通りである］ の化合物と又はその酸付加塩と反応させることを含んで
なるＸが上記ｌの如き式）Ｃ−ＮＯＲ’、）　Ｃ＝　Ｎ
　Ｎ　（Ｒ’）ｘ又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒつ
、の基を表わす上記ｌの一般式（Ｉ）のチオホルムアミ
ド誘導体の製造法。 １３、メチルアミンの、一般式 １式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わし　Ｘ
　Ｉは上記８の通りであり、そしてＹ及びＨａｔは上記
ｌの通りである］のジチオエステルとの反応を含んでな
るＲがメチル基を表わし、Ｘがカルボニル基又は上記ｌ
の如き式＞Ｃ−ＮＯＲ’又は＞Ｃ−ＮＮ（Ｒ’）、の基
を表わし、そしてＹ及びＨｅｔが上記ｌの通りである一
般式（Ｉ）のチオホルムアミドの製造法。 １４、このようにして得たチオホルムアミド誘導体をそ
の製薬学的に許容しうる塩に転化する工程が後続する上
記８〜１３のいずれか１つの方法。 １５、上記ｌの如き一般式（Ｉ）のチオホルムアミド誘
導体及びその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許
容しうる担体又はコーティングと組合せて含んでなる製
薬学的組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
    を表わし、Ｈｅｔは１又は２つの窒素原子を含有する（
    随時炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルコ
    キシ基により或いはハロゲン原子により置換された）ピ
    リド−３−イル、イソキノリン−４−イル、テトラヒド
    ロキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、ピリダジ
    ン−４−イル、ピリミド−５−イル、チアゾル−５−イ
    ル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、ピラジ
    ン−２−イル、インドール−３−イル及びチエノ［３，
    ２−ｂ］ピリジン−６−イルから選択される芳香族複素
    環族基を表わし、Ｙはエチレン又はメチレン基或いは１
    つの原子価結合を表わし、そしてＸはカルボニル又はヒ
    ドロキシメチレン基或いは式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１、＞Ｃ＝
    ＮＮ（Ｒ＾１）＿２又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）ＣＯＮ（
    Ｒ＾１）＿２の基を表わし、但しＲ＾１は同一でも異な
    ってもよく且つそれぞれ水素原子或いは未置換であり又
    は１つもしくはそれ以上のＣ＿２＿〜＿４アルケニル、
    カルボキシ、Ｃ＿２＿〜＿５アルコキシカルボニル、ヒ
    ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、カルバモイル（
    未置換或いは１又は２つの Ｃ＿１＿〜＿４アルキルで置換）、アミノ、Ｃ＿１＿〜
    ＿４アルキルアミノ又はジ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルア
    ミノから選択される置換基で置換されている炭素数１〜
    ４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表わし、或いはＲ＿１
    はベンジル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
    フチルメチル又はピリド−３−イルメチル基を表わし、
    但しこれらの基の各はその環が１つ又はそれ以上のハロ
    ゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿４アルコキシ（このアルコキシは未置換であ
    り又はＲ＾１で表わされるアルキル基に対して定義した
    如く置換されている）、シアノ、ニトロ、トリフルオル
    メチル、カルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノ、
    Ｃ＿２＿〜＿５アルカノイルアミノ、Ｃ＿２＿〜＿５ア
    ルコキシカルボニル基で置換されていてよく、或いは同
    一窒素原子上の２つのＲ＾１置換基は一緒になって未置
    換であり又はＲ＾１で表わされるアルキル基に対して定
    義した如く置換されている鎖中の炭素数が４〜６の直鎖
    又は分岐鎖アルキレン基を形成していてよい］ のチオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しう
    る塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｘ′はカルボニル基又は特許請求の範囲第１項
    記載の如き式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１
    ）＿２の基を表わし、そしてＹ及びＨｅｔは特許請求の
    範囲第１項に定義した通りである］ の化合物を、一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（IV） ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基
    である］ のイソチオシアネートと反応させることを含んでなるＸ
    、Ｙ、Ｈｅｔ、及びＲ＿１が上述の通りである特許請求
    の範囲第１項記載の一般式（ I ）のチオホルムアミド
    誘導体の製造法。 ３、Ｙ及びＨｅｔが特許請求の範囲第１項記載の通りで
    あり且つＸ′がカルボニル基を表わす特許請求の範囲第
    ２項記載の一般式（III）の対掌体混合物をキラルな補
    助試剤と反応させ、そして得られた生成物を一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（IV） ［式中、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の通りである］ の化合物と反応させ、次いでキラルな補助試剤を除去す
    ることを含んでなるＸがカルボニルを表わす一般式（
    I ）のチオホルムアミド誘導体の立体選択的製造法。 ４、Ｘがカルボニル基を表わし及びＹ、Ｒ及びＨｅｔが
    特許請求の範囲第１項記載の通りである一般式（ I ）
    の化合物の還元を含んでなるＸ、Ｙ、Ｒ及びＨｅｔが上
    述の通りである特許請求の範囲第１項記載の一般式（
    I ）のチオホルムアミド誘導体の製造法。 ５、Ｘがカルボニル基を表わす一般式（ I ）の化合物
    を一般式 ＮＨ＿２ＯＲ＾１（Ｖａ） ＮＨ＿２Ｎ（Ｒ＾１）＿２（Ｖｂ）又は ＮＨ＿２Ｎ（Ｒ＾１）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２（Ｖｃ）［
    式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項記載の通りである
    ］ の化合物と又はその酸付加塩と反応させることを含んで
    なるＸが特許請求の範囲第１項記載の如き式＞Ｃ＿＝Ｎ
    ＯＲ＾１、＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）＿２、又は＞Ｃ＝ＮＮ
    （Ｒ＾１）ＣＯＮ（Ｒ＾１）＿２の基を表わす特許請求
    の範囲第１項記載の一般式（ I ）のチオホルムアミド
    誘導体の製造法。 ６、メチルアミンの、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
    基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わし、Ｘ
    ′は特許請求の範囲第２項記載の通りであり、そしてＹ
    及びＨｅｔは特許請求の範囲第１項記載の通りである］ のジチオエステルとの反応を含んでなるＲがメチル基を
    表わし、Ｘがカルボニル基又は特許請求の範囲第１項記
    載の如き式＞Ｃ＝ＮＯＲ＾１又は＞Ｃ＝ＮＮ（Ｒ＾１）
    ＿２の基を表わし、そしてＹ及びＨｅｔが特許請求の範
    囲第１項記載の通りである一般式（ I ）のチオホルム
    アミドの製造法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の如き一般式（ I ）の
    チオホルムアミド誘導体及びその製薬学的に許容しうる
    塩を、製薬学的に許容しうる担体又はコーティングと組
    合せて含んでなる製薬学的組成物。
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